FtsZ抑制剂作为新型抗菌分子的研究进展_郭琦.pdf

基金项目:国家自然科学基金(81703333)通信作者:郭琦,E-mail:348363178 ;孙宁,E-mail:ning.sun connect.polyu.hkFtsZ 抑制剂作为新型抗菌分子的研究进展郭 琦1 郭泽莉1 吴文玉1 孙 宁21 中山大学中山眼科中心,眼科学国家重点实验室,广东省眼科视觉科学重点实验室(广州510060)2 广州市第一人民医院/华南理工大学附属第二医院(广州 510180)郭琦,现就职于中山大学中山眼科中心药学部,从事药事管理、临床药学及眼科临床药物试验管理工作。2011 年毕业于中山大学药学院。参与发表学术论文 6篇,参与完成国家自然科学基金、广东省自然 科 学 基 金 各 一项。参与编撰人民卫生出版社出版 五官科疾病 一书。现任广东省药学会眼科药学专家委员会委员。孙宁,广州市第一人民医院临床医学研究所副教授/副研究员。曾任香港理工大学化学生物学与药物研发国家重点实验室 Research Fellow、美国亚利桑那大学药理毒理系访问学者、广州医科大学“南山学者”特聘副教授。现任 广 州 医 药、Frontiers in Microbiology 等期刊的编委或 客 座 编 委;Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Me-dicinal Chemistry、Antibiotics 等期刊的特邀审稿人。主要研究方向为抗菌新靶点的发现及抗菌分子的机制研究。【摘 要】近年来,由于抗生素的不合理使用,导致新型耐药性细菌不断出现,严重危害人类健康,迫使我们急需发现新型抗菌药物来对抗耐药性细菌引起的感染。FtsZ 蛋白是细菌分裂的必需蛋白,在细菌分裂增殖过程中起着关键作用。当 FtsZ 的功能受到抑制时,细菌的分裂增殖亦会被抑制,最终导致细菌死亡。FtsZ 蛋白是目前热门的抗菌新靶点之一。本文回顾了 FtsZ 蛋白的生物学功能,总结了以 FtsZ 为靶标的新型抗菌分子的研究进展。【关键词】耐药性细菌;细菌分裂蛋白 FtsZ;FtsZ 抑制剂 DOI:10.3969/j.issn.1000-8535.2023.02.002Recent advances of FtsZ inhibitors as new antibacterial agentsGUO Qi1,GUO Zeli1,WU Wenyu1,SUN Ning21 State Key Laboratory of Ophthalmology,Zhongshan Ophthalmic Center,Sun Yat-sen University,Guangdong Provincial KeyLaboratory of Ophthalmology and Visual Science,Guangzhou 510060,China2 Guangzhou First Peoples Hospital,Second Affiliated Hospital of South China University of Technology,Guangzhou510180,China【Abstract】Antibiotic-resistant bacterial infection has become epidemic all over the world.To overcome the drugresistance problem,antibacterial agents targeting at new binding sites become critical.FtsZ,a bacterial cell division protein,has become a new attractive target for antibacterial agents discovery because it is the most important and conserved protein inbacterial cell division.Cell division will be inhibited when the functions of FtsZ were disturbed.In this article,the biologicalfunctions of FtsZ have been reviewed,and recent advances in discovery of FtsZ inhibitors were summarized.【Key words】drug-resistant bacteria;cell division protein FtsZ;FtsZ inhibitors9http:/ 细菌的耐药性问题被认为是当今所面临的最大科学挑战之一。例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MR-SA)、多重耐药金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌和多粘菌素耐药大肠杆菌等新型耐药菌的出现,严重降低了临床上常用的抗菌药物的疗效,曾经被普遍用来治疗常见的肠道与尿道感染、肺炎、新生儿感染以及淋病的抗菌药物,因为细菌对抗生素产生的超强抵抗力,已经逐步失去抑制耐药菌生长繁殖的能力,进而导致耐药菌感染患者的死亡率逐年增加,威胁人类的健康。另一个令人担忧的问题是新型抗生素的研发相对滞后。美国食品药品监督管理局批准上市的新抗生素药物近年来一直在減少,从 1962 年起到现在,只有3 个新型抗生素药物(利奈唑胺、达托霉素和Retapamulin)获批1。预计到 2050 年,全球因抗生素耐药性感染而死亡的人数估计将从 2014 年的 70 万上升至 1 000 万,由此累计的医疗和生产力成本将达到 100 万亿美元2。鉴于耐药细菌对人类健康的威胁和临床用药选择范围的相对缩小,研发新作用机制和新化学结构的新一代抗菌药物,有效地杀死耐药细菌是解决这一全球性危机的重要举措。近几年来,细菌的细胞分裂发生机制成为科研单位和药物企业研发新型抗生素的新方向。在目前已明确有效的靶点中,细胞分裂温度敏感突变体 Z(filamenting temperature-sensitive mutant Z,FtsZ)是最具开发潜力和研究最为深入详细的作用靶点之一3。有关 FtsZ 蛋白的结构与功能研究揭示,它存在于绝大多数细菌中,具有高度的保守性,是介导细菌细胞分裂的关键蛋白。当其生物活性受到抑制时,细菌的细胞分裂将受到影响,进而导致细菌的生长繁殖被抑制。2008 年,英国Prolysis 制药公司在 Science 上发表了能有效抑制MRSA 生长繁殖的 FtsZ 蛋白抑制剂 PC1907234。2012 年,Merck 制药公司在 Science TranslationalMedicine 杂志上详细阐述了该化合物的作用机制,并揭示了其与甲氧苯青霉素联合对抗 MRSA 的协同作用。目前,基于这一化合物的衍生物仍在进行前期的临床研究,有望开发成为新的抗菌药物。随着 FtsZ 蛋白在细菌分裂中的功能和作用机制的深入研究,越来越多生物医药研究者和药物开发公司,开始针对 FtsZ 蛋白着力开发新一代的抗菌药物。1 FtsZ 蛋白的结构和功能FtsZ 蛋白是细菌分裂增殖过程所必需的功能性蛋白,它存在于绝大部分原核生物中5。FtsZ 蛋白的分子量约为40.3 kDa,许多 FtsZ 蛋白的高分辨的X 单晶衍射晶体结构揭示了其具有两个结构域组成的保守结构(图1)5。N 端为核苷结合区(GTP 结合位点),而 C 端包含一个柔性很强的环(T7loop),这两个结构域由结构中央的 H7 螺旋分隔开,由 H5 螺旋连接,形成小分子结合口袋(主要氨基酸有 G193、G196、N263)。研究表明,FtsZ 以头接尾的模式聚合,一个单体的 T7 环会插入另一个单体的 GTP 结合位点,此时催化残基得以靠近-磷酸,从而催化 GTP 的水解6。图 1 FtsZ 蛋白结构示意图FtsZ 蛋白的结构和功能角色与真核细胞的微管蛋白类似,具有一定的同源性,但是,微管蛋白的 C 端结构域更大。通过比较 FtsZ 蛋白与-和-微管蛋白的二维晶体结构,可以看出 FtsZ 蛋白和-微管蛋白的 GTP 结合位点和 C 端在结构上有很强的相似性,所以 FtsZ 蛋白也被认为是微管蛋白的类似物。但两者在蛋白质氨基酸序列上只有 7%的相似性,在核苷酸结合方式上也有很大不同。此外,微管蛋白是由 和 异二聚体组成,具有明显的极性,而 FtsZ 蛋白聚合物只由一个个 FtsZ单体构成3。这些结构上的差异,为开发靶向FtsZ 蛋白却又对微管蛋白无影响的药物提供了有效的条件。细菌细胞的分裂是一个由多蛋白参与调控的复杂生物学过程,FtsZ 蛋白在这一过程中起着至关重要的作用。在细菌启动细胞分裂时,FtsZ 蛋白是01广州医药 2023 年 2 月第 54 卷第 2 期第一个迁移到分裂位点的蛋白,通过 GTP 供能条件下首尾相接形成单条直链原丝蛋白,然后直链原丝蛋白平行相接形成 FtsZ 蛋白束,最后在细胞中部围绕细胞形成环状结构,相关领域的学者称这一过程为 FtsZ 蛋白的动态聚合,称这个环状结构为 Z 环。Z 环形成后,会进一步招募其他细胞分裂蛋白(FtsA、ZipA、ZapA 等),通过蛋白-蛋白直接或间接作用形成细胞间隔膜。在 FtsZ 蛋白水解 GTP 提供的能量驱动下,Z 环不断向内收缩,母体细胞进而一分为二成为 两 个 子 细 胞(图2)3,7。这些发现为进一步研究 FtsZ 蛋白动态聚合的详细机制和基于蛋白结构的药物设计提供了可能。FtsZ 蛋白的动态聚合对 Z 环的形成起着至关重要的调控作用。当 FtsZ 蛋白的动态聚合或 GTP水解活性受到抑制时,Z 环将无法形成或无法保留其完整功能,即使细菌的 DNA 复制和蛋白质合成等功能均运转正常,但细菌在此状态下只能形成狭长丝状(杆状细菌)或肥大球状(球状细菌)的形态,无法进行增殖分裂,从而导致细菌的死亡3。图 2 细菌分裂增殖示意图注:(A)在 GTP 存在下,FtsZ 单体聚合形成的原丝状聚合物;(B)原丝之间的横向相互作用形成 Z 环,Z 环通过与FtsZ 分子与 FtsA 和 ZipA 相互作用连接到细胞膜上;(C)Z 环收缩引起细胞膜内陷;(D)细菌一分为二,细胞分裂完成,进入下一次分裂增殖。2 FtsZ 蛋白抑制剂随着对 FtsZ 蛋白的研究不断深入,医药研究者对其生物学功能的认识不断加深,开发靶向 FtsZ蛋白的抗菌先导化合物也越来越受到研究者们的重视。目前,已有一些国内外研究团队在开展 FtsZ蛋白抑制剂的研究,从现有的研究报道可以看出,当前 FtsZ 蛋白抑制剂主要包括天然产物及其衍生物和合成类抑制剂。2.1 天然产物及其衍生物2.1.1 黄连素及其衍生物黄连素(图 3)是一种常见的天然生物碱,2008 年,Dasgupta 团队的研究发现黄连素可能是通过抑制 FtsZ 蛋白的 GTP 酶活性(IC50=16 mol)和动态聚合(IC50=10mol),起到抑制细菌生长的活性。分子模拟研究表明,黄连素的结合部位与大肠杆菌 FtsZ 蛋白中的 GTP 结合口袋相重叠8。Sun 等人9通过基于FtsZ 蛋白结构的设计方法,合成了一些 9-苯氧基烷基黄连素的衍生物,分子对接的结果显示,这些衍生物的结合位点位于金黄色葡萄球菌 FtsZ 蛋白的 C-末端结构域间隙。这类化合物具有较强的抗革兰氏阳性菌的活性,对 MRSA 和 VRE 的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)值分别为 2 8 g/mL 和 4 16 g/mL。此外,这些化合物对革兰氏阴性杆菌也表现出中等的抗菌活性,如大肠杆菌,其 MIC 值为 32 128 g/mL。在这些衍生物中,化合物 2(图 3)具有最强的抗菌活性,对 MRSA 和 VRE 的 MIC 值分别为 2 和 4g/mL。此外,它还能抑制 FtsZ 蛋白的聚合和GTP 酶的水解活性(IC50=38 g/mL)。透射电子显微镜图像显示,该化合物能显著减小 FtsZ 聚合物的尺寸和厚度。2.1.2 肉桂醛及其衍生物肉桂醛(图 3)是一种从肉桂树皮中提取的天然芳香化合物。它能够11http:/图 3 部分天然产物及其衍生物来源的 FtsZ 抑制剂化学结构抑制大肠杆菌 FtsZ 蛋白的 GTP 酶活性和动态聚合聚合,IC50值分别为5.81 mol 和6.86 mol。分子模拟结果和 STD-核磁共振的检测结果表明,肉桂醛结合在 FtsZ 蛋白的 C-末端区域 T7 环周围的结合口袋中10。基于这个结果,Ma 和他的同事合成了一系列肉桂醛衍生物,并测试了它们对革兰氏阳性和阴性细菌的抗菌活性。其中部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌 ATCC25923 的细胞分裂,作用浓度为 0.25 4 g/mL。其中含有 2-甲基苯并咪唑和 2,4-二氯苯基基团的化合物具有最强的活性(化合物 4)。生物活性测试的结果表明,这些化合物能够剂量依赖地抑制金黄色葡萄球菌 FtsZ 的聚合和 GTP 酶活性11。2.1.3 Chrysophaentins Chrysophaentins A-H 是Bewley 等人从海洋大黄藻中分离得到的新的抗菌天然产物。这类化合物对几种革兰氏阳性细菌株都有很强的抗菌作用。其中,Chrysophaentins A(图 3)对多种耐药菌均显示出很强的抗菌活性。例如,该化合物对 MRSA 和肺炎链球菌的 MIC 值分别为1.5 g/mL 和2.9 g/mL。此外,它对大肠杆菌 FtsZ 蛋白的 GTP 酶有抑制作用,其 IC50值为6.7 g/mL,并能抑制 FtsZ 的动态聚合。进一步的GTPS 竞争性 STD-核磁共振实验证明,该化合物能竞争性地结合在 FtsZ 蛋白的 GTP 结合位点12。基于这些结果,Bewley 等人13合成改造了这类化合物,在 GTP 酶活性测定中,新化合物 6 对金黄21广州医药 2023 年 2 月第 54 卷第 2 期色葡萄球菌 FtsZ 和大肠杆菌 FtsZ 的 GTP 酶活性均有抑制作用,IC50值分别为(38 9)mol 和(377)mol。荧光靶向性实验结果表明,化合物 6的结合位点也是 FtsZ 蛋白的核苷酸结合位点。2.1.4 Viriditoxin Viriditoxin(图 3)来源于绿垂曲霉。它能有效抑制大肠杆菌 FtsZ 蛋白的 GTP 酶活性和动态聚合,IC50值分别为 7.0 g/mL 和 8.2g/mL。对细菌形态的测定结果表明,该化合物能引起枯草杆菌的延长。此外,该化合物对许多耐药革兰氏阳性病原菌,如金黄色葡萄球菌(MIC值为4 8 g/mL)、粪肠球菌和屎肠球菌(MIC 值为 2 16 g/mL)均显示出较强的抗菌作用。此外,在细菌细胞中诱导 FtsZ 蛋白的高表达可以引起该化合物 MIC 值的升高,这表明在细菌菌株中,Viriditoxin 具有靶向 FtsZ 的体内靶向性14。除了以上所述的天然产物类抑制剂,还有姜黄素(图3)、秋水仙碱、白藜芦醇、紫杉烷及其衍生物等,这些天然产物都能够作用于 FtsZ 蛋白,对FtsZ 抑制剂的研究工作有一定的指导意义3。图 4 部分苯甲酰胺类 FtsZ 抑制剂化学结构2.2 合成类 FtsZ 蛋白抑制剂2.2.1 苯甲酰胺类衍生物3-甲氧基苯甲酰胺(3-mercaptobutanoic acid,3-MBA)(图 4)因为能显著抑制枯草芽孢杆菌的细菌分裂而被发现能在细菌体内靶向 FtsZ 蛋白15。鉴于 3-MBA 的低分子质量、良好的水溶性等优点,Czaplewski 等人在500 多个 3-MBA 衍生物的分子库中发现了化合物PC190723(10)。PC190723 对枯草芽孢杆菌、MR-SA、多药耐药金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌均有很 强 的 抗 菌 活 性。MIC 值 低 至 1 g/mL。PC190723 对金黄色葡萄球菌 FtsZ 蛋白的 GTP 酶活性具有剂量依赖性抑制作用,IC50值为 55 ng/mL。细胞形态研究发现,经 PC190723 处理的杆状枯草芽孢杆菌的长度显著变长,而球形金黄色葡萄球菌的体积显著增大。表明细菌的细胞分裂受到明显的抑制。此外,研究还发现 PC190723 能干扰枯草芽孢杆菌细胞内 Z 环的形成。分子对接研究表明,PC190723 结合在 C 末端和 H7 螺旋之间的结构域间隙上4。Andreu 等人16发现,PC190723 通过诱导和稳定 FtsZ 聚合物形成直束和条带,抑制了枯草芽孢杆菌 FtsZ 蛋白的 GTP 酶活性。Lumb 等人通过 FtsZ 蛋白与 PC190723 的共晶体分析发现,PC190723 结合在 FtsZ 蛋白的 C 末端结构域,并能稳定 FtsZ 的聚合形态,这一发现也验证 Andreu 等人的结论17。在后续的动物实验中,PC190723 的药代动力学特征不甚理想,限制了它的进一步应用。Kate 等人18在该化合物的基础上进一步改造出具有更好的代谢稳定性、药代动力学特性和抗菌功效的类似物 TXA436、TXA707 和 TXA709(图4)。目前 TXA709 正处于临床试验阶段,已经完成了首次人体期临床试验,并在 2016 年 9 月被美31http:/国食品和药物管理局指定为合格传染病产品;后续将加入额外的 I 期人类安全临床试验,与临床抗生素联用进行耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗。图 5 芳烃二醇-双没食子酸衍生物和嘧啶-奎宁类衍生物及其类似物的化学结构2.2.2芳烃二醇-双没食子酸衍生物Ruiz-Avila等人通过小分子与枯草芽孢杆菌 FtsZ 蛋白 GTP 结合位点的分子对接方法,从化合物库中筛选出一系列与 GTP 竞争的 FtsZ 蛋白小分子抑制剂,并通过与 MANT-GTP 的竞争性实验,进一步验证这些小分子的靶向性。实验结果表明,UCM05(14)、UCM44(15)和 UCM53(16)对细菌生长有明显的抑制作用,MIC 值分别为 100 mol、25 mol 和13 mol。此外,这三种化合物都能有效地诱导枯草芽孢杆菌细胞伸长并干扰 Z 环的形成19。根据这些化合物的结构,他们设计合成了一些小分子抑制剂,并评价了它们对细菌和 FtsZ 的抑制活性。最有效的化合物 17(图 5)显示出与 FtsZ 蛋白极强的结合亲和力(Kd=0.5 mol)和对 MRSA 的抗菌活性(MIC 值为 7 mol)。大多数芳烃二醇在100 mol 时对微管蛋白聚合几乎没有抑制作用,表明对该类化合物对 FtsZ 蛋白具有很高的选择性20。2.2.3 嘧啶-奎宁类衍生物及其类似物 为了识别针对 FtsZ 的 GTP 结合位点的命中化合物,Wong 等人21基于 FtsZ 蛋白的结构和功能特征,利用计算机药物辅助筛选软件,对 20 000 多种化合物进行了基于结构的虚拟筛选,并对筛选出的 10 个化合物进行了体外 GTP 酶抑制作用和对病原菌的抑菌41广州医药 2023 年 2 月第 54 卷第 2 期活性测试。其中,化合物 18(图 5)对 FtsZ 蛋白(IC50=317 mol)表现出中等的 GTP 酶抑制活性,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的 MIC 值分别为 449mol 和 897 mol,其余 9 个化合物均无活性。在该化合物的基础上,他们扩大对结构类似物的筛选,成功发现了化合物 19,其在生物学试验中显示出显著的活性改善。该化合物的 GTP 酶抑制活性(IC50=37.5 mol)和对金黄色葡萄球菌(MIC=24.6 mol)和大肠埃希菌(MIC=49.6 mol)的抗菌活性均比 27 提高 10 倍以上21。此外,该化合物能够选择性地抑制 FtsZ 蛋白的活性,而不影响微管蛋白。抗菌实验还发现,该化合物能够恢复 MRSA(ATCCBAA-41)对-内酰胺类抗生素的敏感性22。以该化合物为模版,Wong 等人成功地合成了 99 个胺基连接的 2,4,6-三取代嘧啶衍生物,并研究了它们的生物活性。对金黄色葡萄球菌的药敏试验结果表明,这些化合物具有较强的抗葡萄球菌活性(MIC 值为3 8 g/mL)。化合物 14av_amine16(20)的 STD-核磁共振、光散射和 GTP 酶活性实验表明,它通过抑制 FtsZ 的聚合和 GTP 酶活性起到抑制细菌分裂的作用。此外,枯草芽孢杆菌 Z 环和延长的细菌表型都揭示了该分子在细菌体内的 FtsZ 靶向特性。此外,14av_a-mine16 不易引起金黄色葡萄球菌耐药株的产生,且对大额螟虫幼虫几乎没有毒副作用23。图 6 部分合成类 FtsZ 抑制剂的化学结构2.2.4 喹啉衍生物之前的研究表明,在血根碱中加入疏水取代基能够显著提高抗菌活性。LaVoie等人24进一步简化了血根碱的化学骨架,设计合成出一系列 3-苯基异喹啉衍生物,用于抗菌活性评价。结果表明,3-位取代基的亲脂性与抗菌效果有关。化合物 21(图 6)对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的 MIC 值分别为 1 g/mL 和4 g/mL。荧光滴定法的结果表明,该类化合物能与 FtsZ 蛋白相互作用,它们的离解常数范围为 1 10 M。此外,这些化合物对哺乳动物微管蛋白几乎没有影响,对哺乳动物细胞的毒性也很小。在上述喹啉类化合物研究的基础上,Sun 等人对喹啉衍生物进行了研究。研究了 N-甲基苯并吲哚并3,2-b 喹啉和 N-甲基苯并呋喃并 3,2-b 喹啉衍生物以及噻唑橙-喹啉衍生物 22(图 6)25-26的抗菌活性。结果表明,这些化合物对 MRSA 和VRE 等细菌具有较强的抗菌活性。生物化学研究结果表明,这些化合物通过抑制 FtsZ 蛋白的 GTP酶活性,破坏了 FtsZ 蛋白的动态组装和 Z 环的形成,起到抑制细菌分裂的作用25-26。2.2.5 其他结构类型的 FtsZ 蛋白抑制剂除了上述的合成类 FtsZ 蛋白抑制剂,研究人员还发现 OT-BA、A189、zantrins(图 6)系列等合成类小分子能通过影响 FtsZ 蛋白起到抗菌效果3。OTBA 是在81 个化合物中筛选出来的结构,它可以促进 FtsZ原丝组装,同时抑制其 GTP 酶活性。氨基呋喃类的 A189 是通过无核细胞蓝色测定鉴定出来的,该实验能够有目的性地寻找抑制 FtsZ 的 GTP 酶活性的抑制剂,后续的研究表明 A189 能抑制 FtsZ 蛋白51http:/聚合,并且对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有较好的抑制作用。另外 zantrin Z3 通过抑制 FtsZ 蛋白的GTP 酶活性和稳定 FtsZ 原丝组装,进而使细菌细胞丝状化。2.3 多肽类 FtsZ 蛋白抑制剂在多细胞生物体中发现的一种由 37 个氨基酸残基组成的抗菌肽 CRAMP,具有一定的抗菌活性,且能够诱导细菌细胞伸长,表明它可以抑制细菌胞质分裂。Ray 等人27在此基础上,发现截短的CRAMP 多肽片段(GEKLKKIGQKIKNFFQKL,16-33)具有不错的抗菌活性和 FtsZ 抑制作用。该多肽在 20 mol 和 50 mol 浓度下均能完全抑制枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的生长。FtsZ 的光散射实验表明,该多肽对 FtsZ 的聚合有剂量依赖性的抑制作用,并且不影响微管蛋白聚合。此外,该肽还降低 FtsZ 蛋白的 GTP 水解活性,抑制枯草芽孢杆菌的细胞分裂和 Z-环的形成,导致细菌细胞伸长。Pieraccini 等 人28使 用 计 算 丙 氨 酸 扫 描 技 术(CAS),识别 FtsZ 亚基之间蛋白质-蛋白质相互作用界面上的热点,设计合成了与 FtsZ 亚序列相对应的八肽,该八肽能干扰 FtsZ 蛋白自组装。随后,他们通过两种不同的环化方案对该多肽进行修饰,以限制其螺旋几何形状。这些环肽在 FtsZ 动态聚合的初始阶段具有显著的抑制作用。3 结论与展望目前的研究结果表明,FtsZ 蛋白是一个极具发展潜力的抗菌药物新靶点。主要表现在:(1)FtsZ 蛋白是细菌生长繁殖的关键性蛋白。它在细菌细胞分裂和生长繁殖中必不可少,在调控细菌分裂增殖过程中起核心作用3。(2)FtsZ 蛋白具有高度的保守性和相似性。绝大部分细菌中都发现含有 FtsZ 蛋白,包括各种耐药菌和肺结核杆菌等临床致病菌。在所有细菌分裂蛋白中,FtsZ 蛋白的保守性和相似性最高,不易产生变异。因此,FtsZ蛋白抑制剂具有广谱抗菌活性,并且不易产生细菌耐药性3。(3)FtsZ 蛋白只在细菌中特异性存在,虽然 FtsZ 蛋白与人类的微管蛋白有类似的GTP 水解活性,但是两者的蛋白质氨基酸序列只有不到 20%的相似度,在生物学结构和功能活性等方面存在很大的区别3。从已报道抑制剂情况可知,我们可以根据 FtsZ 蛋白的结构和生物学特性,设计靶向 FtsZ 蛋白的抑制剂,通过干扰 FtsZ蛋白的动态聚合和 GTP 水解活性,高效专一地抑制细菌细胞的分裂,进而达到抑菌或灭菌的效果。目前,虽然在 FtsZ 蛋白抑制剂上取得了一定的研究进展,但尚未有靶向 FtsZ 蛋白的抗菌药物进入二期临床试验。其原因可能是这些抑制剂虽然具有较好的体外抗菌活性,但仍存在毒副作用或体内分布代谢效果不理想等问题。另一方面,对 FtsZ 蛋白抑制剂的作用机制研究不够深入,也阻碍了靶向 FtsZ 蛋白的抗菌分子的结构改造和进一步开发。目前,大部分已知的抑制剂都只针对FtsZ 蛋白进行了简单的机制探讨,鲜有在细菌体内深入探讨其作用机制,也没有深入研究化合物与FtsZ 蛋白的具体结合模式。因此,仍需在不断扩大FtsZ 蛋白抑制剂分子库的同时,深入探讨其作用机制,给临床上发现体内效果良好的靶向 FtsZ 蛋白的先导化合物提供坚实的理论基础。【参考文献】1 World Health Organization.2020 antibacterial agents inclinical and preclinical 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