基于国际药物警戒经验探讨收集患者报告的意义.pdf

中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9978DOI:10.19803/j.1672-8629.20230247 中图分类号：R917文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2023）09-0978-04基金项目：国家自然科学基金资助项目（72274065）。作者简介：逄瑜，女，硕士，主管药师，药物警戒。为并列第一作者。*通信作者：田月洁，男，硕士，主任药师，药物警戒。E-mail:为共同通信作者。患者不良反应报告（简称“患者报告”）是指由患者或患者亲近的人（如亲属）主动报告的可疑不良反应报告，其中不含经医生提供的解释性信息1。药物警戒质量管理规范（Good Pharmacovigilance Practice,GVP）中第三十五条规定“持有人应当通过药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系电话或邮箱等途径收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应信息，保证收集途径畅通”2。尽管 GVP 明确要求药品上市许可持有人（简称“持有人”）要主动收集患者报告，但是由于患者缺乏医学知识，患者报告的质量备受质疑，甚至有企业担忧将患者报告纳入信号检测范围会干扰信号的检出。这种对患者报告价值的质疑阻碍了企业收集患者报告的积极性。患基于国际药物警戒经验探讨收集患者报告的意义逄瑜1，刘博2，吕少俐1，王涛3，邢颖1，秦星宇1，田月洁4*，吴文宇5#（1荣昌生物制药（烟台）股份有限公司，山东 烟台 265503；2中国食品药品检定研究院化学药品检定所，北京 102629；3 国家药品监督管理局药品评价中心，国家药品监督管理局药物警戒研究与评价重点实验室，北京 100022；4山东省药品不良反应监测中心，山东 济南 250014；5深圳市药物警戒和风险管理研究院，广东 深圳 518024）摘要：目的探讨药物警戒质量管理规范（Good Pharmacovigilance Practice,GVP）中企业收集患者报告的重要性及必要性。方法结合其他国家对患者报告的研究结果，讨论患者报告的价值，从而揭示收集患者报告的重要性。结果和结论患者报告是医生报告的有利补充，有利于信号的发现，企业需要重视患者报告，建立患者报告收集途径并保证其顺畅。关键词：患者报告；药物警戒；药品不良反应；药物警戒质量管理规范；药品上市许可持有人Exploring the significance of collecting patient reports based on international pharmacovigilance experiencePANG Yu1,LIU Bo2,LYU Shaoli1,WANG Tao3,XING Ying1,QIN Xingyu1,TIAN Yuejie4*,WU Wenyu5#(1Remegen,Yantai Shandong 265503,China;2Institute for Chemical Drug Control,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing 102629,China;3Center for Drug Reevaluation,NMPA/NMPA key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmacovigilance,Beijing 100022,China;4Shandong Center for ADR Monitoring,Jinan Shandong 250014,China;5Shenzhen Institute of Pharmacovigilance and Risk Management,Shenzhen Guangdong 518024,China)Abstract:Objective To explore the significance of enterprises collecting patient reports as stated in Good Pharmacovigilance Practice(GVP).Methods Review the literature about the research findings from various nations and discuss the value of patient reports to reveal the importance of collecting patient reports.Results and Conclusion Patient reports are a beneficial supplement to doctor reports and are conducive to signal detection.Enterprises should take patient reports seriously,establish paths for collecting patient reports,and ensure the paths work efficiently.Keywords:patient reports;pharmacovigilance;adverse drug reaction;good pharmacovigilance practice;marketing authorization holder者报告的价值需要被认识和广泛讨论，使得企业正确认识患者报告，并鼓励企业积极收集、分析患者报告，从而充分发挥患者报告的作用。1 收集患者报告的背景 根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的定义，药品不良反应是“正常剂量的药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的与用药目的无关的有害反应”3。在世界各地进行的研究发现，5%7%的住院治疗是由 ADR 引起的4-6。在住院患者中，2.3%死于ADR4。ADR 不仅对患者造成身体伤害，而且由于其可能导致住院或住院时间延长，给患者和国家的医疗系统带来经济负担。在发达国家，高达 20%的医院预算用于治疗ADR7，但43.3%80%的 ADR 是可以预防的8。通过更广泛地收集不良反应信息，可以更早地发现风险信号，揭示药品风险因素，从而最大限度地减少ADR 的发生4。利用自发报告系统收集上市后个例不良反应报告是中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9979发现药品风险的最重要途径之一，同时也是经济高效的。然而，由于自发报告取决于报告人的报告意愿，因此漏报是自发报告系统最大的问题9。为收集更多的 ADR，持有人除向医务人员收集，也建立了面向患者的 ADR 收集渠道。患者有报告ADR 的意愿，这是持有人收集患者报告的前提。患者报告ADR主要出于 2 个方面的目的，部分患者报告ADR 是为了防止类似的情况发生在其他人身上10-11，患者希望通过将ADR 告知持有人、持有人在药品的说明书中添加相关的安全性信息，从而告知其他患者可能出现的 ADR11-12；患者还希望通过报告ADR，持有人能提高产品质量，从而提高产品安全性13-14。如果患者不了解报告ADR 对他人带来的好处时，患者也可能会出于自身利益而报告15。当患者经历ADR 时，特别是当那些 ADR 影响到他们的日常生活时，患者会担心自身情况，希望获得更多的 ADR 信息和建议11-12,16；患者报告ADR 意愿使得持有人向患者收集报告成为了可能。2 持有人收集患者报告的必要性欧盟和美国对于企业收集上市后患者报告都有明确的规定和要求。欧盟 药物警戒规范指南第六模块疑似 ADR 的收集、处理、提交中，明确指出持有人收集患者报告的职责“持有人应建立体系用于收集并记录所有的疑似药品不良反应，无论报告来自医务人员还是患者”17。同样，美国联邦法典 CFR21章 314.80 对持有人报告ADR 有具体要求18，人用药品和生物制品（含疫苗）企业上市后安全性报告指南也明确自发报告包括医生和患者的报告19。我国持有人收集患者ADR 报告的相关责任要求方面，虽然 2011年出台的 药品不良反应报告和监测管理办法要求生产企业“应当主动收集药品不良反应”20，但是并没有明确要求生产企业向患者收集 ADR。直到 2018 年底，国家药品监督管理局发布的 国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018 年第 66 号）明确要求持有人应当建立面向患者的有效信息收集途径21。2019 年，新修订 中华人民共和国药品管理法 出台，进一步从法律层面上强调了持有人收集不良反应责任22。2020 年，药物警戒质量管理规范对持有人如何收集患者报告提出了具体要求“持有人应当通过药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系电话或邮箱等途径收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应信息，保证收集途径畅通”2。从法规的要求可以看出，持有人收集患者和其他个人报告是其责任，收集患者报告对于持有人合规开展药物警戒工作是十分必要的。3 持有人收集患者报告的重要性持有人收集患者报告不仅是出于我国法律法规的要求，同时，持有人应该充分认识患者报告的价值，明确收集患者报告的重要性，从而更大程度地调动持有人收集患者报告的积极性，主动收集患者的报告。此外认识患者报告的价值能够帮助持有人正确看待患者报告，并充分分析与利用，从而最大程度地发挥患者报告的作用。结合国外对于患者报告的多项分析研究，本部分主要通过 3 个方面讨论患者报告的价值。3.1 患者报告可以提供 ADR 临床信息医学知识在 ADR 的识别和描述中至关重要，而患者缺乏医学知识，因此其识别 ADR 的能力受到质疑23-24。但同时也应该注意到，患者亲历ADR，比起医生，他们对自己的身体状况和疾病发展有更好的了解25。有研究证明，患者可以描述其感受和症状，从其对 ADR 的描述中可以获得重要的临床信息26。荷兰1项研究表明，患者报告中包含的临床信息质量与医生报告中的信息质量相当27-28。DEFER 等29的研究发现，患者报告的 ADR 大多具有中等临床质量。患者报告不仅被证明能够提供ADR 临床信息，并且患者作为 ADR 的经历者，比起医生，他们愿意描述更多的 ADR 症状，这使得每份患者报告中的 ADR 数量多于医务人员报告中的数量30-32。BLENKINSOPP 等32的研究结果显示，医务人员报告的 ADR 表现数量仅占患者描述的可疑ADR 表现的 54%，这与 AVERY 等33对英国黄卡的分析结果一致。AVERY 等33对英国黄卡分析结果发现，每份患者报告中涉及的 ADR 表现平均数量多于医务人员报告，且描述更加详细。3.2 患者可以提供与医生不同角度的信息医护人员倾向于报告严重 ADR，而很少关注影响患者生活质量的一般 ADR33-35。而这类对患者日常生活有影响的 ADR 较为影响患者生活，患者倾向于报告这类影响其生活质量的 ADR。一项对法国患者报告制度试点收到的 200 份报告的分析研究发现，患者报告的大多数 ADR 对生活产生了严重影响36。另外，FOSTER 等37的研究表明，在报告ADR 为勃起功能障碍（医生报告率为 52%，患者报告率为 97%）和失禁（医生报告率为 21%，患者报告率为 97%）方面，医生与患者相比，通常具有较低的ADR 报告率。中国药物警戒 第 20 卷第 9 期 2023 年 9 月 September,2023,Vol.20,No.9980造成这种差异的另一个原因是患者不愿意与医生讨论这些隐私相关的问题15，这也证明了患者报告是对医生报告的有利补充。3.3 患者报告有利于风险信号的发现及时发现风险信号是上市后 ADR 监测最主要的目的。信号被定义为“来自一个或多个来源的信息，包括观察和实验，表明一种新的潜在因果关系，或干预与一个事件或一组相关事件之间已知相关性的一个新方面，无论是不利的还是有利的，被判断有足够的可能性证明核查行动”38。从信号的定义可以看出，信号体现潜在的因果关系，不良反应的因果关系判定影响风险信号的发现及评估。与医生相比，患者缺乏医学知识使患者评估因果关系存在困难，因为患者可能将疾病症状误认为ADR；另一方面，当严重的 ADR 发生时，患者很难想到严重的症状是由他们使用的药物引起的。这种因果关系的误判会阻碍信号的发现。但也要注意到，医生依靠医学知识做因果关系评估也使得医生忽略了一些似乎没有医学解释的信号，而这些信号最终被证明是新的风险信号35。如荷兰药物警戒中心收到许多患者报告，患者声称他们使用多巴胺激动剂培高利特治疗帕金森病，导致了他们病理性赌博成瘾。然而，这些报告形成的信号最初被医护人员忽略了，因为医生从医学理论角度认为赌博成瘾不太可能与药物治疗有关39。相反，患者这种基于自身感受出发，不依赖医学判断的报告行为有利于发现这类缺乏医学理论支持、被医生忽视的风险信号35。这也从另一方面体现了患者报告可以弥补医生报告的不足。同时，将患者报告纳入信号检测，报告数量大大增加，也有利于信号检测。目前的研究结果表明，将患者报告纳入信号检测，增加的信号数量要多于丢失的信号数量33,40。患者报告不仅有利于风险信号的产生，患者比医务人员更快地报告ADR 行为也有利于风险信号更早被发现。EGBERTS 等41发现，患者比医护人员更早报告ADR，与患者报告相比，医生报告的所有ADR 的平均时滞为 229 d。这一方面是由于医生更注重因果关系26，因果关系的评估需要时间，导致了ADR 报告行为的延迟。另一方面，医生希望看到ADR 的结果，这可能会延迟报告行为。相反，患者报告ADR 部分原因是出于寻求帮助，一旦发生 ADR 就立即报告。这可以从患者比医务人员更经常报告未好转的 ADR 结局中反映出来42。患者的及时报告行为促进了早期信号的检测41,43。根据 HAMMOND 等43的研究，在信号检测包括患者报告后，23 个风险信号中的 12 个被更早地检测到，8 个风险信号被同时检测到，并且只有 3 个风险信号比仅使用医生报告开展信号检测更晚被检测到。总之，收集患者报告不仅因为报告ADR 是患者的权利44，而且患者报告有自身的价值，患者报告中包含临床信息，能够成为医生报告的有利补充，有利于风险信号的及时发现，最终更好地保护患者的用药安全。4 讨论综上所述，患者虽然缺乏医学知识，但其作为ADR 的亲历者，愿意并能够描述自身感受和症状，可提供更多临床信息。患者提供的临床信息能够补充医生提供信息的不足，有利于发现影响生活质量的 ADR及被医生忽视的风险信号。患者积极的报告行为也有利于更早识别风险信号。在充分认识患者报告价值的同时，也要注意持有人收集、处理患者报告可能存在的挑战，通过采取适当手段，使收集患者报告的益大于弊。如收集患者报告最理想的结果是患者报告与医生报告互为补充，降低漏报的同时使得ADR 报告信息更完整。但实际情况是，当患者和医护人员报告同一个ADR 病例时，数据库中会生成重复报告。在实践中，可以通过患者的出生日期等详细信息识别重复报告。另外，处理患者报告不可避免会需要人力成本，持有人应对患者报告与医生报告同等重视，任何有利于信号发现的报告都需要持有人进行分析，而不应过度区分报告来源。最后，患者不知道如何向持有人报告是持有人收集患者报告的最大阻碍，持有人应该按照GVP的相关要求，在说明书、门户网站公布报告ADR 的联系电话或邮箱，并且保证所建立的收集途径畅通。参考文献1 World Health Organization.Safety monitoring of medical products:reporting system for the general 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