组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药.ppt

组组胺胺Histamine组组胺的生理作用胺的生理作用组组胺的胺的结结构构组组胺胺的生物合成的生物合成组组胺的存在和胺的存在和释释放放组组胺受体胺受体1.Histamine的生理作用的生理作用重要的化学重要的化学递质递质在在细细胞之胞之间传递间传递信息信息参与一系列复参与一系列复杂杂的生理的生理过过程程2.组组胺的胺的结结构构Histamine4（5）-（2-氨乙基）咪唑3.Histamine的生物合成的生物合成组组胺酸脱胺酸脱羧羧酶酶HistamineHistidine组组氨酸氨酸4.组组胺的存在和胺的存在和释释放放存在于存在于肥大肥大细细胞中胞中组组胺胺释释放放进进入入细细胞胞间间液液当机体受到如毒素、水解当机体受到如毒素、水解酶酶、食物及化学物品的刺、食物及化学物品的刺激引激引发发抗原抗原-抗体反抗体反应时应时肥大肥大细细胞的胞的细细胞膜改胞膜改变变,释释放介放介质质，引起，引起过过敏反敏反应应5.组组胺受体胺受体受受体体组组织织作作用用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩6.抗抗组组胺胺药药物分物分类类组组胺酸脱胺酸脱羧羧酶酶抑制抑制剂剂 阻断阻断组组胺胺释释放的抗放的抗组组胺胺药药 色甘酸色甘酸钠钠 受体拮抗受体拮抗剂剂 组组胺胺H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂 抗抗过过敏敏药药 组组胺胺H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂 抗抗溃疡药溃疡药7.第一第一节节抗抗过过敏敏药药（AntiallergicDrugs）8.本本节节要点要点H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂的的类类型及特点型及特点重点重点药药物物马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏氯氯雷他定雷他定西替利西替利嗪嗪非非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药9.抗抗过过敏敏药药（Antiallergicdrugs）v近近20年全球年全球变态变态反反应应性疾病性疾病发发病率成倍增病率成倍增长长，世界，世界变态变态反反应组织应组织（WAO）指出，）指出，全球全球变态变态反反应应患病率高达患病率高达22%22%v美国美国过过敏性疾病的敏性疾病的发发病率病率约为约为20-40，已成已成为为美国第美国第六大慢性疾病。六大慢性疾病。v欧洲季欧洲季节节性性过过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发发病率病率约为约为10-20v英国英国1/31/3的人在一生的某个的人在一生的某个时时期会期会发发生生过过敏反敏反应应，1/5的人的人患有花粉症；患有花粉症；1/51/5的学的学龄龄儿童受到哮喘的困儿童受到哮喘的困扰扰；1/6的儿童的儿童得得过过与与过过敏反敏反应应有关的皮肤病，特有关的皮肤病，特别别是湿疹。是湿疹。v在中国，在中国，过过敏性鼻炎的患者接近敏性鼻炎的患者接近1.5亿亿，过过敏性哮喘的患敏性哮喘的患者接近者接近2000万，万，v世界世界卫卫生生组织组织（WHO）把把该类该类疾病列疾病列为为“21世世纪纪重点研重点研究和究和预预防的疾病防的疾病”。10.哌罗哌罗克生克生Piperoxan早期早期经经典的抗典的抗组组胺胺药药物物n 1933年在研究抗年在研究抗疟疟作用作用时时，发现哌罗发现哌罗克生克生对对支气管支气管痉挛痉挛有保有保护护作用作用n 开始开始H1受体拮抗受体拮抗剂剂研究研究11.电电子等排原理子等排原理组组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂剂分分类类12.组组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂剂分分类类 乙二胺乙二胺类类 曲吡那敏；曲吡那敏；哌嗪类哌嗪类 西替利西替利嗪嗪；氨基氨基醚类醚类 苯海拉明；苯海拉明；丙胺丙胺类类 氯氯苯那敏；苯那敏；三三环类环类 氯氯雷他定；雷他定；哌啶类哌啶类 咪咪唑唑斯汀斯汀13.一、乙二胺一、乙二胺类类H1受体拮抗受体拮抗剂剂基本基本结结构：构：Ar,Ar可可为为苯基、苯基、取代苯基或取代苯基或杂环杂环R及及R常常为为甲基，也可甲基，也可环环合成合成杂环杂环。14.作用特点：作用特点：抗抗组组胺作用胺作用弱弱于其他于其他结结构构类类型型具有中等程度的具有中等程度的中枢中枢镇镇静静作用作用可引起胃可引起胃肠肠道功能紊乱，局部外用可引起皮道功能紊乱，局部外用可引起皮肤肤过过敏。敏。一、乙二胺一、乙二胺类类H1受体拮抗受体拮抗剂剂15.乙二胺乙二胺类类代表代表药药物物曲吡那敏（曲吡那敏（TripelennamineTripelennamine）吡吡啶啶基基16.见见效快，效果效快，效果强强，而且作用，而且作用时间长时间长，非非镇镇静静Cetirizine*西替利西替利嗪嗪（仙特明）（仙特明）乙二胺乙二胺类类代表代表药药物物乙二胺乙二胺结结构构环环化成化成哌嗪环哌嗪环17.二、氨基二、氨基醚类醚类H1受体拮抗受体拮抗剂剂基本基本结结构：构：在在研研究究双双芳芳烷烷基基胺胺类类药药物物的的过过程程中中，考考虑虑到到 和和基基团团是是电电子子等等排排体体，得得到到氨氨基基醚醚类类活活性化合物，而性化合物，而产产生抗生抗组组胺作用胺作用18.氨基氨基醚类醚类代表代表药药物物苯海拉明苯海拉明抗抗过过敏敏药药,对对抗抗组织组织胺引起的毛胺引起的毛细细血管血管扩张扩张和通透性增加。和通透性增加。也用于也用于晕动晕动病的治病的治疗疗有明有明显显的中枢的中枢镇镇静作用静作用常常见见嗜睡、嗜睡、头晕头晕、口干等不良反、口干等不良反应应苯海拉明苯海拉明Diphenhydramine“白加黑白加黑”黑片里什么成分黑片里什么成分让让我夜里睡的香？我夜里睡的香？19.n氯马氯马斯汀斯汀非非镇镇静静性抗性抗组组胺胺药药氯马氯马斯汀斯汀Clemastine氨基氨基醚类醚类代表代表药药物物20.三、丙胺三、丙胺类类H1受体拮抗受体拮抗剂剂基本基本结结构：构：运用运用电电子等排原理，将上述乙二胺和氨基子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药醚类药物物结结构中的构中的N、O用用CH代替代替获获得丙胺得丙胺结结构的构的化合物。化合物。21.三、丙胺三、丙胺类类H1受体拮抗受体拮抗剂剂作用特点：作用特点：丙胺丙胺类类化合物的脂溶性化合物的脂溶性较较乙二胺和氨基乙二胺和氨基醚类药醚类药物有所物有所增加，增加，抗抗组组胺作用很胺作用很强强，作用，作用时间时间也也长长。与乙二胺与乙二胺类类、氨基、氨基醚类醚类等等传统传统抗抗组组胺胺药药相比，丙胺相比，丙胺类类抗抗组组胺作用胺作用较较强强而而中枢中枢镇镇静作用静作用较较弱弱，产产生嗜睡生嗜睡现现象象较轻较轻。22.丙胺丙胺类类代表代表药药氯氯苯那敏苯那敏（Chlorphenamine）曲普利曲普利啶啶（Triprolidine）几何异构体，反几何异构体，反1000顺顺阿伐斯汀（阿伐斯汀（Acrivastine）非非镇镇静静性抗性抗组组胺胺药药23.马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯氯苯基苯基)-2-吡吡啶啶丙胺丙胺顺顺丁丁烯烯二酸二酸盐盐S-构型（右旋）构型（右旋）的活性比消旋体的活性比消旋体约约强强二倍二倍扑扑尔尔敏敏为为消旋的消旋的ChlorphenamineMaleatenChlorphenamineMaleate n扑扑尔尔敏敏n氯氯苯吡胺苯吡胺化学名：化学名：24.马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏代代谢谢：n吸收迅速而完全吸收迅速而完全n 排泄排泄缓缓慢慢作用持久作用持久n极性代极性代谢谢物物N-去一甲基去一甲基N-去二甲基去二甲基N-氧化物氧化物25.马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏作用：作用：n作用作用较较强强，用量少，副作用小，用量少，副作用小n用于用于过过敏性疾病敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的鼻炎，皮肤粘膜的过过敏敏荨荨麻疹，血管舒麻疹，血管舒张张性鼻炎枯草性鼻炎枯草热热接触性皮炎接触性皮炎药药物和食物引起的物和食物引起的过过敏性疾病敏性疾病n副作用副作用为为嗜睡，口渴和多尿等。嗜睡，口渴和多尿等。26.马马来酸来酸氯氯苯那敏的合成苯那敏的合成SandmeyerSandmeyer反反反反应应应应LeuckartLeuckart反反反反应应应应ClCl氯氯氯氯化化化化缩缩缩缩合合合合缩缩缩缩合合合合成成成成盐盐盐盐27.Sandmeyer反反应应重氮重氮盐盐用用氯氯化化亚铜亚铜或溴化或溴化亚铜处亚铜处理，得到理，得到氯氯代或代或溴代芳溴代芳烃烃28.Leuckart反反应应醛醛或或酮酮在高温下与甲酸在高温下与甲酸铵铵反反应应得伯胺，得伯胺，除甲酸除甲酸铵铵外，反外，反应应也可以用取代的甲酸也可以用取代的甲酸铵铵或甲或甲酰酰胺。胺。N,N-二甲基甲二甲基甲酰酰胺胺DMF醛酮醛酮的的还还原胺化原胺化 29.四、三四、三环类环类化合物化合物基本基本结结构构将双芳将双芳烷烷基基类类化合物的二个苯化合物的二个苯环环用适当的基用适当的基团团连连接在一起，接在一起，则则可以得到三可以得到三环类环类化合物化合物连连接基接基团团可以是碳原子，也可以是硫或氧等可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短短链链。30.四、三四、三环类环类化合物化合物作用特点：作用特点：较较强强的的H1受体拮抗作用受体拮抗作用并具有并具有轻轻、中度的抗、中度的抗5-羟羟色胺及抗胆碱作用色胺及抗胆碱作用适用于适用于过过敏性疾病敏性疾病荨荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它31.异丙异丙嗪嗪Promethazine酮酮替芬替芬Ketotifen氯氯雷他定（雷他定（Loratadine）地地氯氯雷他定（雷他定（Desloratadine）赛赛庚庚啶啶Cyproheptadine三三环类环类化合物代表化合物代表药药32.三三环类环类化合物代表化合物代表药药盐盐酸酸赛赛庚庚啶啶其其盐盐酸酸盐盐含含1.5个个结结晶水晶水作用作用强强于于马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏并有抗并有抗5-羟羟色胺及抗胆碱作用。色胺及抗胆碱作用。33.H1受体拮抗受体拮抗剂剂的的发发展展第一代第一代H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂 非非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药第二代非第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药第三代非第三代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药34.H1受体拮抗受体拮抗剂剂的的发发展展 第一代第一代H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂易于通易于通过过血血脑脑屏障屏障进进入中枢入中枢脂溶性脂溶性较较高高产产生中枢抑制和生中枢抑制和镇镇静的副作用静的副作用选择选择性不性不够够强强呈呈现现出抗出抗肾肾上腺素、抗上腺素、抗5-5-羟羟色胺、抗胆碱、色胺、抗胆碱、镇镇痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏盐盐酸酸赛赛庚庚啶啶35.非非镇镇静性静性H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂 难难以通以通过过血血脑脑屏障屏障进进入中枢入中枢引入引入亲亲水性基水性基团团克服克服镇镇静作用静作用西替利西替利嗪嗪对对外周外周H H1 1受体有受体有较较高的高的选择选择性，避免中枢副性，避免中枢副作用作用氯氯雷他定雷他定H1受体拮抗受体拮抗剂剂的的发发展展36.第二代非第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药目前世界抗目前世界抗过过敏敏药药市市场场主要份主要份额额由由UCBUCB的的西替利西替利嗪嗪和先灵葆雅和先灵葆雅（ScheringScheringPloughPlough）的）的氯氯雷他定雷他定占据。占据。西替利西替利嗪嗪是欧洲主要抗是欧洲主要抗组组胺胺药药，在我国亦，在我国亦占有占有压压倒性倒性优势优势 37.氯氯雷他定雷他定loratadine开瑞坦片开瑞坦片先灵葆雅公司先灵葆雅公司非非镇镇静性静性长长效三效三环类环类抗抗组组胺胺药药第二代非第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药38.氯氯雷他定雷他定loratadine开瑞坦片开瑞坦片先灵葆雅公司先灵葆雅公司为为强强效效选择选择性性H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂，但，但没有抗胆碱能活性和中没有抗胆碱能活性和中枢神枢神经经系系统统抑制作用，属于第二代非抑制作用，属于第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药。与其他三与其他三环类环类抗抗组组胺胺药药的主要区的主要区别别：用中性的用中性的氨基甲酸氨基甲酸酯酯代替了碱性叔胺代替了碱性叔胺结结构，此构，此变变化被化被认为认为直接直接导导致其中枢致其中枢镇镇静作用的降低静作用的降低第二代非第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药39.氯氯雷他定合成雷他定合成醇解醇解 烷烷基化基化 脱醇脱醇格氏反格氏反应应 环环合合 去甲基同去甲基同时酰时酰胺化胺化 地地氯氯雷他定雷他定41.2-4-2-4-（4-4-氯氯苯基）苯基甲基苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪哌嗪基基 乙氧基乙酸二乙氧基乙酸二盐盐酸酸盐盐将二甲胺基用将二甲胺基用环环状的叔胺（状的叔胺（哌嗪哌嗪）进进行取代行取代选择选择性作用于性作用于H H1 1受体作用受体作用强强持久持久第二代非第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药 不易透不易透过过血血脑脑屏障屏障对对M M胆碱受体和胆碱受体和5-HT5-HT受体的作用极小受体的作用极小第二代非第二代非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药盐盐酸西替利酸西替利嗪嗪42.盐盐酸西替利酸西替利嗪嗪合成合成43.哌啶类哌啶类非非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药44.已撤已撤销销的非的非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药与某些与某些药药物（如某些抗生素及抗真菌物（如某些抗生素及抗真菌药药等）等）合用合用时时可致可致严严重的心重的心脏脏病病因心因心脏脏毒性撤消毒性撤消（息斯敏）（息斯敏）45.已撤已撤销销的非的非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。46.第三代抗第三代抗组组胺胺药药非索非那定非索非那定 特非那定代特非那定代谢谢物物羧羧酸特非那定酸特非那定左旋西替利左旋西替利嗪嗪 西替利西替利嗪嗪的的单单一光学异构体一光学异构体 地地氯氯雷他定雷他定 氯氯雷他定代雷他定代谢谢物去乙氧物去乙氧羧羧基基氯氯雷他定雷他定 去甲基阿司咪去甲基阿司咪唑唑 阿司咪阿司咪唑唑代代谢谢物物 47.非非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药总结药总结氯马氯马斯汀（氨基斯汀（氨基醚类醚类）阿伐斯汀（丙胺阿伐斯汀（丙胺类类）西替利西替利嗪嗪（哌嗪类哌嗪类）氯氯雷他定雷他定（三（三环类环类）第三代抗第三代抗组组胺胺药药48.抗抗组组胺胺药药构效关系构效关系1.Ar1和和Ar2为为苯苯环环或芳或芳杂环杂环，芳，芳杂环杂环上可以有甲基或上可以有甲基或卤卤原子取代两个芳原子取代两个芳杂环杂环也可以再次通也可以再次通过过一个硫原子或一个硫原子或两个碳原子两个碳原子键键合后合后,成成为为三三环类环类抗抗过过敏敏药药物物2.NR1R2一般一般为为叔胺，也可叔胺，也可为环为环的一部分的一部分3.XN(乙二胺乙二胺类类)、O(氨基氨基醚类醚类)、或、或C(丙胺丙胺类类)49.抗抗组组胺胺药药构效关系构效关系3.n通常通常为为2，芳，芳环环与叔氮原子距离与叔氮原子距离为为5060nm4.4.两个芳两个芳杂环杂环不共平面不共平面时时才具有才具有较较大活性。大活性。5.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗抗剂剂具有旋光和几何异构体。不同异具有旋光和几何异构体。不同异构体之构体之间间的活性和毒副作用都有差异的活性和毒副作用都有差异50.案例案例讨论讨论在考在考试试前的星期五，学生小王因前的星期五，学生小王因对对磺胺磺胺类类抗菌抗菌药过药过敏，敏，发发生皮疹。他来到你的生皮疹。他来到你的药药房房寻寻求一种抗求一种抗过过敏敏药药，他，他还还有有很多功有有很多功课课必必须须在周末复在周末复习习，下列抗，下列抗过过敏敏药药哪个最适合哪个最适合小王的需要？并指出小王的需要？并指出药药物物结结构特征。构特征。51.ABDC氯雷他定异丙嗪马来酸氯苯那敏盐酸苯海拉明案例案例讨论讨论52.第二第二节节抗抗溃疡药溃疡药（AntiulcerDrugs）53.消化性消化性消化性消化性溃疡溃疡溃疡溃疡是常是常是常是常见见见见和多和多和多和多发发发发的疾病之一。曾有人估的疾病之一。曾有人估的疾病之一。曾有人估的疾病之一。曾有人估计计计计在一在一在一在一般人口中，般人口中，般人口中，般人口中，约约约约有有有有5-10%5-10%5-10%5-10%在其一生中某一在其一生中某一在其一生中某一在其一生中某一时时时时期，患期，患期，患期，患过过过过胃或十二指胃或十二指胃或十二指胃或十二指肠溃疡肠溃疡肠溃疡肠溃疡。54.粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指十二指肠肠的反的反溃溃抑制抑制防御因子防御因子盐盐酸、胃蛋白酸、胃蛋白酶酶的分泌的分泌胃胃窦窦部的体液性分泌部的体液性分泌粘膜的粘膜的损伤损伤溃疡溃疡非非溃疡溃疡溃疡溃疡的成因的成因图图攻攻击击因子因子55.各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物抗微生物抗微生物抗微生物抗微生物药药药药物物物物 加加强强保保护护因子的因子的药药物物抑制攻抑制攻击击因子的因子的药药物物抗酸抗酸抗酸抗酸药药药药抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药药药粘膜保粘膜保粘膜保粘膜保护药护药护药护药56.一一抗酸抗酸药药各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物57.质质质质子子子子泵泵泵泵抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂抗胆碱能抗胆碱能抗胆碱能抗胆碱能药药药药物物物物H H H H2 2 2 2 受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂剂剂抗胃泌素抗胃泌素抗胃泌素抗胃泌素药药药药二二抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物哌仑哌仑西平，阿托品西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁奥美拉奥美拉唑唑丙谷胺丙谷胺58.硫糖硫糖硫糖硫糖铝铝铝铝三粘膜保三粘膜保护药护药枸椽酸枸椽酸枸椽酸枸椽酸铋钾铋钾铋钾铋钾各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物59.四四抗抗微生物微生物药物物各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物1982年年发现发现幽幽门门寄生的寄生的螺杆菌螺杆菌找到大多数慢性十二指找到大多数慢性十二指肠肠及胃及胃溃疡溃疡的的病因病因2005年的诺贝尔生理学和医学奖 60.本本节节要点要点重点重点药药物物-西咪替丁西咪替丁结结构、性构、性质质、作用、作用-雷尼替丁雷尼替丁结结构、性构、性质质、作用、作用-奥美拉奥美拉唑唑作用机制、前作用机制、前药药、合成、合成熟悉抗熟悉抗溃疡药溃疡药的分的分类类掌握掌握H2受体拮抗受体拮抗剂剂的构效关系的构效关系了解了解H2受体拮抗受体拮抗剂剂的的发发展展过过程程61.一、一、H2受体拮抗受体拮抗剂剂H2-ReceptorAntagonist发发展展分分类类典型典型药药物物构效关系构效关系62.组组胺（胺（H H2 2）受体拮抗）受体拮抗剂剂的的发现发现合理合理药药物物设计设计Rationaldrugdesign63.组组胺的研究胺的研究早在早在19201920年以前，人年以前，人们发现们发现在狗身上注在狗身上注射射组组胺能刺激胃酸的分泌胺能刺激胃酸的分泌后来后来发现组发现组胺是胃内壁的主要成分胺是胃内壁的主要成分从而表明从而表明组组胺参与胃酸分泌的生理胺参与胃酸分泌的生理过过程程。64.抗抗组组胺胺药药物物 H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂 抗抗过过敏疾病敏疾病但不能拮抗胃部但不能拮抗胃部组组胺胺对对胃酸分泌的促胃酸分泌的促进进作用作用 H H2 2受体受体可能在胃壁可能在胃壁细细胞存在胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关组组胺的研究胺的研究65.开始研究开始研究H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂 19641964年，以年，以药药物学家物学家BlackBlack博士博士为为首的研究小首的研究小组组,开始开始 H2H2受体拮抗受体拮抗剂剂的研究工作的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗要得到抑制胃酸分泌的抗胃胃溃疡溃疡的的药药物物66.保留部分保留部分保留部分保留部分改改改改变变变变部分部分部分部分组组胺的胺的结结构改造构改造 从从组组胺的胺的结结构改造出构改造出发发因因H H1 1受体拮抗受体拮抗剂剂无抑制胃酸分泌的作用无抑制胃酸分泌的作用67.假想的假想的H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂68.发现发现微弱作用的拮抗微弱作用的拮抗剂剂胍基胍基四年研究四年研究200200多个多个组组胺衍生物胺衍生物发现发现胍基胍基组组胺胺有抗有抗H2H2受体作用受体作用证实证实了了设设想想69.第一个第一个H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂 侧链侧链增增长为长为四碳原子四碳原子链链端端换为换为碱性碱性较较弱的弱的甲基硫甲基硫脲脲拮抗作用拮抗作用较较胍基胍基组组胺胺强强100100倍，且倍，且选择选择性好性好口服无效口服无效布立布立马马胺（胺（burimamide）70.布立布立马马胺（咪丁硫胺（咪丁硫脲脲）的构效分析）的构效分析 布立布立马马胺咪胺咪唑环唑环的的pkapka为为7.257.25（3737），比），比组组胺的胺的咪咪唑环唑环的的pkapka（pka 5.80pka 5.80）大，离子化）大，离子化倾倾向向较较大大通通过过侧链侧链的的变变化，使布立化，使布立马马胺的胺的咪咪唑环唑环pkapka值值更接更接近近组组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立布立马马胺（胺（burimamide）71.得到甲硫咪得到甲硫咪脲脲（甲硫米特（甲硫米特Metiamide）侧链侧链次甲基次甲基换换成硫原子成硫原子形成吸形成吸电电子的含硫四原子子的含硫四原子链链环环的的5 5 位接上甲基位接上甲基位阻大，限制了位阻大，限制了侧链侧链的自由旋的自由旋转转72.甲硫咪甲硫咪脲脲（甲硫米特）（甲硫米特）证实证实了了设设想想体外抑制胃酸分泌的作用比布立体外抑制胃酸分泌的作用比布立马马胺大胺大1010倍，倍，是一个有效的抑制是一个有效的抑制剂剂体内体内试验试验：对对抗抗组组胺引起的胃酸分泌作用，胺引起的胃酸分泌作用，强强5 5倍倍73.甲硫咪甲硫咪脲脲（甲硫米特）被（甲硫米特）被枪毙枪毙 在初步的在初步的临临床研究中，床研究中，观观察到察到肾损伤肾损伤和粒和粒细细胞缺乏症胞缺乏症试验试验被迫被迫终终止止甲硫米特所甲硫米特所产产生的粒生的粒细细胞减少的原因最胞减少的原因最终归终归结结于分子于分子结结构中构中硫硫脲脲基基团团转转向于非硫向于非硫脲结脲结构的构的H2H2受体拮抗受体拮抗剂剂的研究的研究硫硫脲脲基基团团74.得到西咪替丁得到西咪替丁用用电电子等排体子等排体胍的取代物胍的取代物替替换换硫硫脲脲基基 在胍的在胍的亚亚氨基氮上引入氨基氮上引入氰氰基基减少碱性减少碱性 西咪替丁的活性，西咪替丁的活性，临临床作用和副作用都符合床作用和副作用都符合临临床要求床要求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特75.1964 1966 1968 197019721974 1976197876.西咪替丁的成功西咪替丁的成功第一个第一个H H2 2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物19761976年在英国率先上市年在英国率先上市西咪替丁改西咪替丁改变变了了传统传统用抗酸用抗酸剂剂和手和手术术的胃的胃溃疡溃疡的治的治疗疗方法，人称方法，人称胃胃溃疡溃疡治治疗疗上的上的“泰胃美泰胃美”革命革命。药药学史上第一个每年的学史上第一个每年的销销售售额额超超过过十十亿亿美美元的元的药药物物77.西咪替丁西咪替丁项项目目负责负责人的感受人的感受 “最好的研究都是最好的研究都是那些能真正高度投那些能真正高度投入的人所完成的。入的人所完成的。这这些人会非常努力些人会非常努力地想得到一个地想得到一个结结果，果，如果你提出反面意如果你提出反面意见见，他，他们们会拼了老会拼了老命跟你命跟你辩辩到底。到底。”1988年的年的诺贝诺贝尔尔生理医学生理医学奖奖 78.合理合理药药物物设计设计RationalDrugDesign在生理病理知在生理病理知识识基基础础上提出相上提出相对对合理的假合理的假说说，来，来设设计药计药物的化学物的化学结结构构传统传统的的筛选筛选方法：方法：西咪替丁可能的原子西咪替丁可能的原子组组合达三百合达三百亿亿种！种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”79.雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现 Me-too DrugGlaxoGlaxo公司亦步亦公司亦步亦趋趋的追踪西咪替丁的研究的追踪西咪替丁的研究开开发发公司的公司的me-toome-too H2 H2受体拮抗受体拮抗剂剂 选择选择呋呋喃喃环环，并用，并用环环外的外的二甲氨基二甲氨基以使其有以使其有类类似咪似咪唑唑环环的碱性的碱性19831983年上市，第二个上市的年上市，第二个上市的H2H2受体拮抗受体拮抗剂剂雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁80.噻唑类噻唑类的的发现发现19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市81.典型典型药药物物西咪替丁西咪替丁Cimetidine甲甲氰氰咪呱，泰胃美咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂咪咪唑类唑类82.n化学名：化学名：N-N-氰基基-N-N-甲基甲基-N-N-2-2-（5-5-甲基甲基-1-1H H-4-4-咪咪唑基）基）-甲基甲基 硫基乙基硫基乙基胍胍n性性质质：1 1）咪）咪唑环唑环：弱碱性，：弱碱性，饱和水溶液pH102 2）氰氰胍：中性胍：中性 ，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3 3）代）代谢谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化 对细胞色素P450有抑制作用西咪替丁西咪替丁Cimetidine1251234典型典型药药物物83.治治疗疗活活动动性十二指性十二指肠溃疡肠溃疡，预预防防溃疡溃疡复复发发 副作用副作用与雌激素受体有与雌激素受体有亲亲和作用和作用 长长期期应应用可用可产产生男子乳腺生男子乳腺发发育和阳萎，育和阳萎，妇妇女溢乳等女溢乳等副作用副作用 停停药药后可消失后可消失1251234西咪替丁西咪替丁Cimetidine典型典型药药物物84.西咪替丁合成分析西咪替丁合成分析 典型典型药药物物85.西咪替丁的合成路西咪替丁的合成路线线86.晶型晶型问题问题:西咪替丁西咪替丁有有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型，等多种晶型，这这些不同晶型些不同晶型的的产产品物理常数不同。品物理常数不同。从有机溶从有机溶剂剂中可得中可得A A型晶，其型晶，其药检质药检质量，生物利用度及量，生物利用度及疗疗效最佳，它的效最佳，它的mp.139mp.139l44l44。生生产产中用水中用水结结晶可降低成本，但晶可降低成本，但产产品品为为混晶型。混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影响，影响质质量和量和疗疗效。效。87.呋呋喃喃类类雷尼替丁雷尼替丁RanitidinenN-N-甲基甲基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-2-呋呋喃基喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙乙烯烯二胺二胺n性性质质：1 1）潮解后色）潮解后色变变深。深。2 2）反式；）反式；顺顺式无活性式无活性3 3）在注射用含氨基酸的在注射用含氨基酸的营营养液中，置室温养液中，置室温2424小小时时内保持内保持稳稳定。定。4 4）代代谢谢：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗受体拮抗剂剂典型典型药药物物88.雷尼替丁雷尼替丁Ranitidinen为竞争性争性H H2 2受体拮抗受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的，抑制胃酸分泌的强度度约为西咪西咪替丁的替丁的5858倍，倍，对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和效高，有速效和长效的特点。效的特点。n副作用副作用较西咪替丁小西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它与其它药药物的相互作用也物的相互作用也较较小小 典型典型药药物物89.雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成Mannich反反应应90.法莫替丁法莫替丁Famotidine噻唑类噻唑类噻唑环噻唑环氨磺氨磺酰脒酰脒基基胍基胍基尼扎替丁尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的用雷尼替丁的侧链侧链和法莫替丁的母核拼合而成和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁雷尼替丁RanitidineMe-tooDrug典型典型药药物物91.MeToo药药物物：通常是指基于已：通常是指基于已经发现经发现的的药药物的物的结结构骨架，通构骨架，通过过取代基取代基团团或或侧链侧链的的变变化，使得活性，生物利用度等提高化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并或毒性降低，并绕绕开开专专利的利的药药物。物。MeToo Drug92.尽管尽管“MeToo”这这个个词词的原的原义带义带有有讽讽刺刺的意的意义义，但，但时时至今日，包括西方在内的大至今日，包括西方在内的大制制药药公司仍然公司仍然经经常采用常采用这这种策略，他种策略，他们们也也称之称之为为快速跟快速跟进进（fast-follower）策略。策略。据据统计统计，在，在19751994年的年的20年年间间共上市共上市的的1061个新个新药药中，中，“MeToo”药药物就占了物就占了76%。可。可见见新新药药的模仿性的模仿性创创新一直是新新一直是新药药研究开研究开发发的一条主要途径。的一条主要途径。MeToo Drug93.H2受体拮抗受体拮抗剂剂的构效关系的构效关系西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团94.H2受体拮抗受体拮抗剂剂的构效关系的构效关系1 1、碱性或碱性基、碱性或碱性基团团取代的芳取代的芳杂环为杂环为活性必活性必要基要基团团；和；和受体受体产生离子生离子键相互作用相互作用2 2、具有平面极性、具有平面极性“脒脲基基团”，可与受体，可与受体发生生氢键键合的相互作用合的相互作用3 3、易曲、易曲挠的四原子的四原子链起起连接作用，以含硫接作用，以含硫为佳。佳。95.二、二、质质子子泵泵抑制抑制剂剂Protonpumpinhibitors96.质质子子泵泵抑制抑制剂剂的作用特点的作用特点质质子子泵泵即即H H+/K/K+-ATP-ATP酶酶 1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最、作用最强强3 3、作用、作用专专一，一，选择选择性高，性高，副作用副作用较较小小97.奥美拉奥美拉唑唑Omeprazole洛塞克，奥洛塞克，奥克克第一个上市的第一个上市的质质子子泵泵抑制抑制剂剂典型典型药药物物98.5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5-5-二甲基二甲基-2-2-吡吡啶啶基）基）-甲基甲基 亚亚磺磺酰酰基基-1-1H H-苯并咪苯并咪唑唑苯并咪苯并咪唑唑吡吡啶环啶环亚亚磺磺酰酰基基化学化学结结构特点：构特点：苯并咪苯并咪唑环唑环，吡，吡啶环啶环和和联结联结的的亚亚磺磺酰酰基构成基构成奥美拉奥美拉唑Omeprazole典型典型药药物物99.苯并咪苯并咪唑唑，弱酸性，弱酸性吡吡啶环啶环，弱碱性，弱碱性性性质质：具有弱碱性和弱酸性具有弱碱性和弱酸性水溶液中不水溶液中不稳稳定，定，对对强强酸也不酸也不稳稳定，定，应应低温避光保存。低温避光保存。遇酸不遇酸不稳稳定，一般作成定，一般作成肠肠溶胶囊溶胶囊奥美拉奥美拉唑Omeprazole典型典型药药物物100.左旋体有活性，左旋体有活性，药药用外消旋体。用外消旋体。SRORS-异构体异构体伊索拉伊索拉唑唑，又名埃索美拉，又名埃索美拉唑唑硫上两个硫上两个硫上两个硫上两个烃烃烃烃基不同基不同基不同基不同时时时时，硫有手性，硫有手性，硫有手性，硫有手性，亚砜亚砜亚砜亚砜具光学具光学具光学具光学活性活性活性活性101.作用机制作用机制u奥美拉奥美拉唑唑本身是无活性的前本身是无活性的前药药，在胃壁，在胃壁细胞的胞的酸性酸性环境境中不中不稳定，定，经重排重排转化化为磺酸或次磺磺酸或次磺酰胺，然后和胺，然后和H H+/K/K+-ATPATP酶酶的的巯巯基形成基形成共价共价连结连结，抑制，抑制该该酶酶的活性。的活性。u该复合物可被谷胱甘复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性和半胱氨酸等内源性巯基化合物基化合物还原，再原，再经重排重排转化后，在肝化后，在肝脏经氧化再氧化再转化化为奥美拉奥美拉唑。u该过程被称程被称为奥美拉奥美拉唑循循环（OmeprazaleOmeprazale cycle cycle）或）或前前药循循环（ProdrugProdrug cycle cycle）。典型典型药药物物102.103.奥美拉奥美拉唑临唑临床床应应用：用：三三联联：次枸：次枸橼橼酸酸铋铋 +甲硝甲硝唑唑+阿莫西林（克拉霉素）阿莫西林（克拉霉素）根治率根治率73739494四四联联：奥美拉：奥美拉唑唑 三三联联 根治率根治率96.496.498.198.1临临床上用于治床上用于治疗疗十二指十二指肠溃疡肠溃疡及胃及胃溃疡溃疡等。等。治愈率高于治愈率高于H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂典型典型药药物物104.奥美拉奥美拉唑的合成的合成逆合成分析逆合成分析105.中中间体（体（）的制）的制备：奥美拉奥美拉唑的合成的合成（）106.中中间体（体（）的制）的制备：（）奥美拉奥美拉唑的合成的合成107.中中间体（体（）和（）和（）的）的缩合：合：奥美拉奥美拉唑的合成的合成108.其它其它质质子子泵泵抑制抑制剂剂具有三个部分具有三个部分兰兰索拉索拉唑唑潘妥拉潘妥拉唑唑吡吡啶环啶环亚亚磺磺酰酰基基苯并咪苯并咪唑环唑环109.质质子子泵泵抑制抑制剂剂的缺陷的缺陷 不宜不宜长长期期连续连续使用使用长长期抑制胃酸分泌期抑制胃酸分泌 导导致高胃泌素血症致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌可能在胃体中引起内分泌细细胞的增生，形成胞的增生，形成类类癌癌 希望得到可逆的希望得到可逆的质质子子泵泵抑制抑制剂剂非共价非共价键键的的结结合合110.抗胃抗胃溃疡药溃疡药物小物小结结重点重点药药物物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑唑 H2受体拮抗受体拮抗剂剂 质质子子泵泵抑制抑制剂剂 合理合理药药物物设计设计 抗抗溃疡药溃疡药物的物的类别类别111.