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乳腺癌疾病知识 内容概要发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗内容概要发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗根据2012年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN 2012)，预计2012年全球新诊断乳腺癌1,670,000例，乳腺癌死亡522,000例，分别占全部肿瘤的25.1%及14.7%Age-Standardized Rates(ASR):东亚：27.0/100,000西欧：91.1/100,000北美：91.6/100,000亚洲地区发病率持续增长，主要与经济相关（日本，韩国，香港，新加坡）中国内地除经济增长因素外，还存在自1970年代计划生育政策影响，生育率降低、母乳喂养率降低等原因.乳腺癌流行病学4Huang Z et al.Ann Oncol.2016 Feb 18 pii:mdw069.Epub ahead of print 中美女性乳腺癌年龄特点中国乳腺癌中位诊断年龄45-55岁，但中位年龄在增长(美国64岁)发达城市(上海和北京)数据显示：乳腺癌两个发病高峰在 45-55 岁和70-74 岁年龄35岁激素替代遗传因素：一级直系乳腺癌史乳腺良性疾病：上皮高度增生或不典型增生生活方式及饮食习惯：移民；肥胖；高热量饮食电离辐射 危险因素：家族史患癌亲属相对风险母1.7-4姐/妹2-3姐/妹，在绝经前发病3.6-5姐/妹，在绝经后发病2姐/妹，在岁前双侧发病11姐/妹和母亲2.5-14姐/妹和母亲，在绝经前双侧发病39二级亲属1.4-2三级亲属1.35乳腺癌的筛查筛查人群：女性40岁开始，高危人群（明显遗传倾向，不典型增生，小叶原位癌）可提前到20岁。筛查手段：X射线检查，临床体检，自我筛查，超声检查，乳腺磁共振（MRI）检查。内容概要发生流行病学危险因素发展浸润与转移分子分型和分期预后治疗临床阶段可触及：浅表肿块：1cm深部肿块：2cm钼靶摄片：TAM=TAM+ANA(p=0.03)PROACTANA45112w缓解:ANA=TAM保乳:ANATAM(p=0.04)Eiermann et alLET3374m缓解:LETTAM(pTAM(p=0.022)新辅助化疗pCR1020临床缓解7080HR-肿瘤疗效更好5%病情进展新辅助曲妥珠单抗+化疗HER2+pCR18-65手术治疗 原位癌：局部切除早期：保乳术或（改良）根治术进展期：（改良）根治术 或新辅助治疗，肿瘤明显缩小后手术；晚期：保守性治疗手术目的：获得最大限度的局部控制以防止局部复发，同时能得到必要的病理资料以判断预后及选择术后辅助治疗方案手术方式的演变年代手术方法意义19世纪末乳腺癌根治术(经典根治术)术后复发率由当时的58%-85%降低到6%，5年生存率达到30%，开创了乳腺癌外科史的新纪元，成为经典，得到广泛应用20世纪40年代末扩大乳腺癌根治切除术但与经典乳腺癌根治术疗效无差异，而术后并发症多，故被摒弃不用20世纪50-60年代改良根治术与经典根治术疗效无差异，但形体效果和上肢功能更好，故逐渐替代经典根治术20世纪80年代保乳手术多个前瞻性随机临床试验结果均证实了保乳手术的可行性及术后辅助放疗的必要性肿瘤学.同济大学出版社 2010年1月第一版.乳腺癌术后复发情况Saphner T,et al.J Clin Oncol 1996;14:2738-2746.05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5时间(年)各年度的复发风险比合计阳性淋巴结 0阳性淋巴结 1-3阳性淋巴结 4肿瘤直径(3 cm)ER阳性ER阴性绝经前绝经后l研究显示，无论何种分型，乳腺癌术后存在两大复发高峰l术后1-3年和8-10年是激素受体阳性乳腺癌的两大复发高峰辅助治疗化疗化疗内分泌治疗内分泌治疗(HR+)放疗放疗50 Gy/5周周/25次次5-10年年靶向治疗靶向治疗(Her2+)4-8个周期个周期1年年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).中国癌症杂志 2013;23(8):637-684.原发性乳腺癌诊疗指南 2013.放疗 主要目的 早期乳腺癌保乳术后的根治性放疗，是保乳治疗不可或缺的部分；、期患者选择性乳房切除术后胸壁和区域淋巴结的术后放疗，可有效降低局部复发率,并在一定程度上提高生存率；局部晚期患者综合治疗的必需手段之一；局部区域性复发患者的放射治疗，是重要的补救性治疗措施；转移性患者的姑息性放疗，如骨转移患者的止痛、预防病理性骨折、脑转移患者降低颅内压等，可改善患者在带瘤生存期间的生存质量，并延长部分患者的生存时间放疗：根治术后5年局部复发下降17%15年乳腺癌相关死亡下降5.4%EBCTCG Lancet 2005辅助化疗 破坏细胞分裂周期 影响那些生长更为迅速的细胞在乳腺癌治疗中比较有效辅助化疗适应症浸润性肿瘤大于2cm淋巴结阳性激素受体阴性HER-2阳性组织学分级3级综合考虑以上因素中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2015内分泌治疗激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。内分泌治疗的目的就是要降低体内雌激素水平或拮抗雌激素。辅助内分泌治疗适应症：激素受体ER和（或）PR阳性患者 什么是ER、PR?l定义：ER:Estrogen Receptor雌激素受体PgR:Progesterone Receptor孕激素受体HR:Hormone Receptor，激素受体ER或PR中任何一个为阳性，即可说：HR+，激素受体阳性l与预后的关联:一般认为，激素受体阳性的患者的预后比阴性好内分泌治疗：分类非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体放疗 照射双侧卵巢药物治疗：内分泌治疗药物介绍内分泌治疗机制LHRHLHRH(下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑)绝经后绝经后绝经后绝经后绝经前绝经前绝经前绝经前促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素(FSH+LH)(FSH+LH)促促促促肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(ACTH)(ACTH)肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺脑垂体脑垂体脑垂体脑垂体雌激素雌激素雌激素雌激素雄激素雄激素雄激素雄激素 雌激素雌激素雌激素雌激素外周转换外周转换外周转换外周转换卵巢卵巢卵巢卵巢下调下调下调下调LHRH LHRH 受受受受体体体体（芳香化）（芳香化）（芳香化）（芳香化）芳香化酶抑芳香化酶抑芳香化酶抑芳香化酶抑制剂制剂制剂制剂SERMSERMSERDSERD乳腺癌内分泌治疗药物阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性(SERM)代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性(SERD)代表药物：氟维司群其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素LH-RH类似物是天然LHRH的类似物，长期作用抑制垂体黄体生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。适应症：绝经前或围绝经期的病人（药物去势）肿瘤缓解率：绝经前ER阳性49.3J Clin Oncol,1989;7:1113-9.LH-RH类似物：代表药物诺雷得（戈舍瑞林）3.6mg,每月一次皮下注射亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：潮红、多汗、性欲下降等；起效时间：初次给药后21天左右血清雌二醇浓度受到抑制；3个月闭经率近100雌激素受体调节剂三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争雌激素受体形成的TAM受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。除了直接抑制作用外：抑制体内主要的循环雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化，显著降低游离的雌二醇提高性激素结合蛋白，使循环中的雌二醇进一步降低促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理雌激素受体调节剂他莫昔芬除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。起效时间：412周适应症：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少雌激素受体下调剂氟维司群：一种新型的雌激素受体(ER)拮抗剂结合、阻断并下调雌激素受体对雌激素受体没有激动作用同类药物中的第一个长效注射剂型与众不同的作用机制肌肉注射，每月一次已在包括美国和欧洲在内的全球70多个国家/地区获准，其中亚太地区11个国家/地区已上市2010年正式登陆中国，年正式登陆中国，2015年年7月月500mg中国上市中国上市孕激素类抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合抑制ER在细胞核内的积聚。降低I L6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。孕激素类药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日适应症：晚期乳腺癌病人有效率：总缓解率约28（1456）副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压芳香化酶抑制剂芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮绝经后妇女的雌激素大部分来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。芳香化酶抑制剂分类第一类甾类第二类非甾类第一代TestolactoneAminoglutethimide第二代FormestaneFadrozole第三代Exemestane(阿诺新)Anastrozole（瑞宁得）Letrozole（弗隆）Vorozole辅助内分泌治疗指导.NCCN Guidelines Version 2.2015.Breast Cancer.肿瘤各期的治疗策略晚期治疗手术一线/二线/三线新辅助治疗Neo-adjuvant therapy辅助治疗Adjuvant therapy早期或部分局部晚期（可手术）晚 期（复发或转移）放 疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放 疗内分泌治疗化疗+靶向治疗姑息/挽救性治疗Palliative/Salvage therapy放 疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚期乳腺癌治疗的主要目标晚期乳腺癌不可治愈，平衡安全性和疗效是主要目标晚期乳腺癌不可治愈，平衡安全性和疗效是主要目标治疗目标治疗目标:延长总生存延长总生存(非常少的药物能做到这一点!)延缓疾病进展延缓疾病进展延长治疗获益时间延长治疗获益时间减轻症状减轻症状改善或保持生活质量改善或保持生活质量转化成为慢性病转化成为慢性病毒性疗效权威指南推荐：内分泌治疗是ER+晚期乳腺癌的首选化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期 2年内脏转移较大负担(内脏危象)中度负担轻度负担或无症状严重中度轻微或无晚期乳腺癌的内分泌治疗药物晚期乳腺癌的内分泌治疗绝经前绝经后雌激素受体调节剂LHRH类似物外科手术去势孕激素雄激素大剂量雌激素芳香化酶抑制剂雌激素受体调节剂（TAM）雌激素受体下调剂（氟维司群）孕激素雄激素大剂量雌激素中国抗癌协会乳腺癌诊治指南2015乳腺癌治疗小结关键因素：TNM分期ER/PRHER-2月经状态策略：遵循指南，结合个体THANK YOU!