基于肠道菌群探讨从脾论治IgA肾病.pdf

基于肠道菌群探讨从脾论治 肾病郑 娱 王 琛 上海中医药大学附属曙光医院肾病科上海中医药大学中医肾病研究所上海市中医临床重点实验室肝肾疾病病证教育部重点实验室(上海)肾病()是全世界最常见的原发性肾小球疾病大约有 的患者在确诊后 年左右发展为终末期肾脏病()的发病机制一直在探索进行中目前诸多研究表明肠道菌群在 的发生发展中起到重要作用主要与免疫调节和炎症反应相关这与“脾为后天之本”、“脾者主为卫”等中医理论相契合本文拟通过分析肠道菌群、脾肾、之间的关系为从脾论治 提供坚实的理论基础及科学依据 与肠道菌群.免疫调节 肠道菌群与宿主免疫系统相关 正常的肠道菌群可以促进免疫功能的正常运行肠道菌群可通过促进肠上皮细胞的连接、黏蛋白的表达和抗菌肽的分泌进一步加强肠黏膜的屏障功能 肠黏膜淋巴组织()每天向肠腔分泌 的 是两种 亚型(、)的主要来源 肠道菌群的正常组成依赖于肠道免疫系统的保护而肠道免疫系统在正常菌群的环境下通过产生 等来抵御病原体发挥免疫作用 由肠道产生的 通过与肠道菌群的结合可以抑制或增强其定植影响其基因表达并调节免疫反应 肠道菌群的增殖和成熟影响着 的产生 功能异常影响着微生物的调节导致疾病的发生两者互为因果.炎症反应 的病理特征是含 的免疫复合物在系膜沉积 目前被广泛接受的是“多重打击理论”其机制在于半乳糖缺乏型()合成抗 自身抗体由此产生而后形成包含 的免疫复合物复合物沉积到系膜区导致补体激活损伤系膜细胞和足细胞造成肾纤维化 研究推测肠道菌群的变化刺激上皮细胞分泌过量的 细胞活化因子()和增殖诱导配体()诱导 的过量产生维持耐受性免疫应答 动物实验证明在 过表达小鼠的血清中异常糖基化的多聚体 水平升高并可产生自发性 沉积其血清中也发现了更高水平的针对共生细菌的特异性 抗体这些异常糖基化的 最终导致 的发生 这提示了 细胞活性和 生成、肠道菌群、黏膜免疫系统在 发病过程中的共同作用 等通过粪便微生物移植()小鼠实验发现 进展型患者的微生物群会诱导血清 和 水平的升高移植健康患者的微生物群后小鼠蛋白尿显著减少部分炎症因子水平下降表明 对肠道菌群的调节影响 表型及炎症的发生发展 临床研究表明 患者存在的慢性黏膜炎症导致记忆 细胞高表达而高表达的记忆 细胞与糖基化 的产生有关由此推断与肠道菌群失调相关的黏膜炎症和 发病密切相关 肠道菌群失调使得肠道通透性增加血清中脂多糖()相应升高并通过 信号通路上调 的表达诱导炎症细胞因子的激活 可直接导致全身微炎症中异常糖基化聚合物 的产生增加最终产生 系膜沉积物致使 发生 脾胃与肠道菌群.脾为后天之本 脾的主要生理机能是主运化与主统血 素问灵兰秘典论云:“脾胃者仓廪之官五味出焉”脾胃为水谷之海参与水谷的消化与吸收 素问经脉别论所谓“饮入于胃游溢精气上输于脾脾气散精上输于肺通调水道下输膀胱水精四布五精并行”脾气将水饮谷食化为水谷精微经脾气的推动和激发作用并将其吸收、转输到周身内养五脏六腑外养四肢百骸、筋肉皮毛 难经四十二难曰:“(脾)主裹血温五脏”景岳全书说:“血者水谷之精也源源而来而实生化于脾”薛氏医案中说:“心主血肝藏血亦能统摄于脾”脾气健旺气生有源气足而固故有“脾为后天之本气血生化之源”之论脾胃化气生血的生理功能和肠道菌群的调控密切相关肠道菌群是宿主营养代谢中不可或缺的一部分 肠道菌群从饮食中获取能量为人体提供营养物质及能量肠道菌群的种类及分布还决定了人体提取能量的能力菌群代谢产物影响人体营养吸收的效率 肠道菌群的副产品短链脂肪酸()具有通过表观遗传修饰调节炎症过程抑制氧化细胞应激以及通过改善线粒体生物合成缓解肾上皮细胞缺氧的作用 而肠道菌群的类型、数量、分布都是影响 产生的重要因素.脾者主为卫 灵枢五癃津液别云:“五藏六府心为之主耳为之听目为之候肺为之相肝为之将脾为之卫肾为之主外”脾为之卫的基础是“脾为后天之本”脾为人体提供生命活动所需的营养物质维持人体内外的平衡为机体抵御外邪提供物质及能量 金匾要略脏腑经络先后病中仲景提出:“四季脾旺不受邪”脾胃功能强健者五脏功能协调正气存内邪不可干 若脾病则会通过五行传变影响到其他脏腑的功能甚至引起人整体的病变 正如李东垣在脾胃论脾胃盛衰论中所言:“百病皆由脾胃衰而生也”另一方面防御外邪、调控腠理之卫气由中焦脾胃化生水谷精气而来 医旨绪余宗气营气卫气说:“卫气者为言护卫周身不使外邪侵犯也”脾胃为之卫与人体肠道黏膜免疫尤其是肠道菌群密切相关 卫气“温分肉充皮肤肥腠理司开阖”的作用“熏于肓膜散于胸腹”的分布及“逆其气则病从其气则愈”的抗邪特点与免疫系统防御应答功能相一致 具有维持机体 中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .免疫应答和耐受的作用对维持肠道内环境的稳定保护肠黏膜的完整性相关 肠上皮细胞作为病原体和抗原的屏障肠道共生菌群通过加强紧密连接、分泌抗菌剂或通过上调黏蛋白基因来维持肠道功能完整性可见正常肠道菌群对黏膜免疫的影响重大 肠道菌群和免疫系统之间的双向相互作用维持着人体的平衡肠道菌群的失调影响 的分泌 与共生菌的结合调节了细菌的基因表达调节了菌群的组成 廖世忠等认为 是卫气功能活动的重要物质之一 许朝进等认为黏膜免疫应答反应是卫气防御功能的体现分泌型()通过吞噬并抑制病原体在黏膜的黏附作用影响 的发生 的水平代表了 患者机体邪正盛衰的整体状态 从脾论治.理法 肾病临床表现为血尿、蛋白尿、水肿因其属长期精微物质的丢失可归于中医“虚劳”范畴病因病机多为脾肾亏虚湿热瘀结总属本虚标实之证 从中医角度分析“正虚卫气不固”是 的发病基础“新感引动伏邪”是主要的致病条件“湿热兼夹血瘀”是主要病理因素与黏膜免疫、炎症反应相一致 医宗必读:“先天之本在肾肾应北方之水水为天一之源 后天之本在脾脾为中宫之土土为万物之母”先天肾精需要后天脾土提供精微充盛谓“后天养先天”后天脾土根源于肾中先天元气谓“先天生后天”医学心悟指出:“脾肾两脏皆为根本不可偏废”脾肾相互资生、相互促进为生命活动之源动力 类证治裁云:“诸血皆统于脾”脾气虚弱统摄无权血溢脉外经膀胱而出故见尿血太平圣惠方中解释为:“虚劳之人阴阳不和因生客热则血渗于脬血得温则妄行故因热而流散致渗于脬而尿血也”灵枢口问曰:“中气不足溲便为之变也”中气虚弱可导致二便异常其病本以正气不足为主既与脾气血生化乏源有关又因脾为卫不足 蛋白质属人体的精微物质脾宜升则健若脾气下陷谷气下流则可出现蛋白尿 脾失健运转输失职水液代谢异常水聚于内泛溢肌肤则可见水肿 脾气虚弱运化不健中焦气机升降失常水湿不运蕴而化热浊毒内生蕴积中焦内外不通脏腑功能失调日久气血运行不畅终至瘀血形成 患者多伴有消化吸收障碍引起肠道菌群结构及功能的失调进而出现便溏、纳差、消瘦等脾气亏虚症状肠道菌群失调又可加重“脾虚”的临床表现 肠道免疫调节功能的异常和免疫清除的缺陷都可责之于脾气虚弱运化不利而细胞因子和炎症介质参与的免疫反应使 迁延不愈也符合中医湿热为患、缠绵难解血瘀不畅、入络难愈的病理特性.方药 在临证治疗时以健脾益肾为本兼清热化湿、活血化瘀 四君子汤具有促进营养物质吸收、调节物质能量代谢、调节胃肠激素、促进黏膜损伤修复、调整肠道微生态菌群等多种作用 参苓白术散可通过增加益生菌比例抑制致病菌数量从而修复肠黏膜屏障的损伤 孔薇教授等在治疗 时对脾虚症状显著者多用四君子汤参苓白术散等收效显著 此类治疗脾虚的中药其活性成分会在肠道菌群的作用下发生水解、脱糖基等反应抑制毒素合成、减少炎性反应改变肠道菌群结构从而达到治疗的目的 半夏泻心汤对肠道微生物构成表现出调节作用对益生菌增殖表现出促进作用抑制内毒素生成以减少肠黏膜屏障损伤 脾胃虚损、水精不布、湿热内生的病机特点与半夏泻心汤调补脾胃、调畅气机、清利湿热之效相应 益气活血药可通过调节肠道菌群的平衡而调控 细胞水平及其抗炎因子水平和 炎症小体相关蛋白表达水平及其促炎因子水平的平衡来发挥治疗作用 健脾祛湿活血法能够调节肠道菌群发挥其在消化和代谢、免疫和防御、炎症和细胞增殖方面具有重要作用 基础治疗联合补脾肾清热利湿活血法能更有效地改善 患者肾功能及怠倦乏力、夜尿增多、纳少腹胀等症状另外肠道菌群能产生多种酶参与各种药物在人体的代谢尤其是对中药的代谢从而使药物在人体内发挥作用 小结通过探讨肠道菌群 脾三者之间的关系从现代医学的角度着眼于肠道菌群对从脾论治 进行了较为完整的新解读提示治脾以调整肠道菌群在 治疗中的重要意义 由于 的发病机制尚未完全明确肠道菌群 脾这一治疗思路仍需更深入的基础及临床研究支持参 考 文 献.:.():.():.地丽娜亚力昆.肾病患者肠道菌群分布情况.乌鲁木齐:新疆医科大学.():.():.:.():.():.():.欧阳文坤田春阳刘华熙等.肾病号方对 肾病大鼠肠道菌群的调节作用研究.世界科学技术 中医药现代化():.商华.肾病免疫发病机制研究新进展.中国医药科学():.:中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .王惠玲赵莉秦刚新等.肾病记忆 细胞与黏膜炎症关系临床研究.长春中医药大学学报():.:.():.():.:.():.():.尚婧张春戬郑佳新.肠道菌群失调介导 肾病的机制研究进展.中国中西医结合肾病杂志():.刘杰民黄贵华纪云西等.“脾为之卫”的理论内涵与免疫学外延探讨.新中医():.刘杰民蔺晓源王敏等.基于肠道黏膜免疫的“脾为之卫”理论探讨.中国中医基础医学杂志():.唐霄杨伍刚.肠道黏膜免疫异常调节在 肾病中的进展.现代医学():.():.廖世忠陆社桂.玉屏风散防治易感者探讨其“卫气”与免疫球蛋白的关系.辽宁中医杂志():.许朝进席孝贤贺新怀.卫气与黏膜免疫相关性辨识.中医药学刊():.韦冰心饶向荣韩东彦等.肾病证候要素及其与血清分泌型 的相关性研究.辽宁中医药大学学报():.孙谨怡盛梅笑.基于黏膜免疫机制的 肾病中医认识及治疗进展.浙江中医药大学学报():.刘小燕祁爱蓉罗登贵等.从脾肾论治 肾病经验.环球中医药():.马敬锋.从“脾主为卫“谈脾与肾病的关系.中国中西医结合肾病杂志():.张美玉吴泳锡王一竹等.补气中药通过调节肠道菌群治疗脾虚证的研究进展.中草药():.易岚孙伟曾安平等.从脾论治 肾病.中国中医药信息杂志():.刘琳李岩.四君子汤对胃肠道药理作用的研究进展.医学综述():.欧国森游德森张霖浩等.参苓白术散治疗脾虚型功能性腹泻的肠道微生态机制探讨.广州中医药大学学报():.于翔包能孔薇.孔薇辨治 肾病经验.中医学报():.毛黎黎.基于“肠道菌群 宿主”交互模式观察半夏泻心颗粒影响 型糖尿病肠道菌群及肠道屏障的临床及实验研究.成都:成都中医药大学.黄鑫.基于肠道菌群探讨益气活血中药治疗脓毒症心肌病的作用机制.广州:广州中医药大学.郎睿王新慧张涛等.健脾祛湿和络方治疗特发性膜性肾病的队列研究.空军医学杂志():.黎伟标.补脾肾清热利湿活血法治疗 肾病的临床观察.广州:广州中医药大学.吉春兰卓若君吴禹池等.基于肠道微生态探索“补脾益肾”法治疗慢性肾脏病的新思路.世界科学技术 中医药现代化():.(收稿:修回:)作者编者读者数值修约书写要求来稿时数据要求同一指标小数位数一致一般按标准差的/确定位数例如.标准差的/为.标准差波动在小数点后第一位故应取小数点后第一位写成.又如.标准差的/为.故应取小数点后第二位写成.过多的位数并无意义 但是在一系列数值并列时小数点后的位数应一致 例如在.、.、.这样一组数据中第 组数据标准差.的/为.在小数点后第二位则这组数据均应修约到小数点后第二位写成.、.、.本刊编辑部 中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .