胃癌治疗进展盘点.ppt

12010年胃癌治疗进展盘点年胃癌治疗进展盘点无锡二院无锡二院 夏加增夏加增.2内容新版分期运用于指南和实践新版分期运用于指南和实践胃癌胃癌D2手术标准化，全球观念趋于一致手术标准化，全球观念趋于一致术后辅助化疗的地位得到巩固术后辅助化疗的地位得到巩固胃癌同步放化疗的探讨胃癌同步放化疗的探讨.3新版分期运用于指南和实践新版分期运用于指南和实践.4胃癌分期修改胃癌分期修改依据：依据：20102010年出版的年出版的美国癌症联合委员会（美国癌症联合委员会（AJCCAJCC）癌症）癌症分期手册分期手册第第7 7版版,新版新版NCCNNCCN指南对胃癌分期系统予以相应指南对胃癌分期系统予以相应更新。更新。T分期修改N分期修改M分期修改总分期的修改.5T T分期的修改分期的修改分期分期特征（特征（2009）分期分期特征（特征（2010）Tx原发肿瘤无法评估原发肿瘤无法评估Tx原发肿瘤无法评估原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤的证据无原发肿瘤的证据T0无原发肿瘤的证据无原发肿瘤的证据Tis原发癌：上皮内肿瘤，未浸及固有原发癌：上皮内肿瘤，未浸及固有层层Tis原发癌：上皮内肿瘤，未浸及固有原发癌：上皮内肿瘤，未浸及固有层层T1肿瘤侵犯固有层或黏膜下层肿瘤侵犯固有层或黏膜下层T1a肿瘤侵犯固有层或黏膜肌层肿瘤侵犯固有层或黏膜肌层T1b肿瘤侵犯黏膜下层肿瘤侵犯黏膜下层T2a肿瘤侵犯固有肌层肿瘤侵犯固有肌层T2肿瘤侵犯固有肌层肿瘤侵犯固有肌层T2b肿瘤侵犯浆膜下层肿瘤侵犯浆膜下层T3肿瘤穿透浆膜下结缔组织肿瘤穿透浆膜下结缔组织,但尚未侵但尚未侵犯浆膜（脏层腹膜）或邻近结构犯浆膜（脏层腹膜）或邻近结构T3肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜）而尚未肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜）而尚未侵及临近结构侵及临近结构T4a肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜),而尚未而尚未侵及临近结构侵及临近结构T4肿瘤侵犯临近结构肿瘤侵犯临近结构T4b肿瘤侵犯临近结构肿瘤侵犯临近结构.6N N 分期的修订分期的修订 依据区域淋巴结转移的数目修改依据区域淋巴结转移的数目修改分分期期特征（特征（2009）分分期期特征（特征（2010）Nx区域淋巴结无法评估区域淋巴结无法评估Nx区域淋巴结无法评估区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移区域淋巴结无转移N0区域淋巴结无转移区域淋巴结无转移N11-6个区域淋巴结有转移个区域淋巴结有转移N11-2个区域淋巴结有转移个区域淋巴结有转移N23-6个区域淋巴结有转移个区域淋巴结有转移N27-15个区域淋巴结有转移个区域淋巴结有转移N3a7-15个区域淋巴结有转移个区域淋巴结有转移N315个以上区域淋巴结有转移个以上区域淋巴结有转移N3b15个以上区域淋巴结有转移个以上区域淋巴结有转移.7M M 分期的修订分期的修订将腹腔细胞学阳性归为将腹腔细胞学阳性归为M1:腹腔细胞学阳性与胃癌预后不良腹腔细胞学阳性与胃癌预后不良 相关相关;术前腹腔细胞学检查阳性的患者术前腹腔细胞学检查阳性的患者,单纯手术效果不佳单纯手术效果不佳;需要进行围手术期综合需要进行围手术期综合 性治疗。性治疗。.8术前腹腔细胞学检查与胃癌患者根治性切除预后的研究术前腹腔细胞学检查与胃癌患者根治性切除预后的研究371371例例胃癌患者胃癌患者腹腔细胞学腹腔细胞学检查检查根治性根治性胃癌切除胃癌切除M M 分期的修订分期的修订 .9M M 分期的修订分期的修订 Bentrem D.Ann Surg Oncol.2005 May;12(5):347-53.The value of peritoneal cytology as a preoperative predictor in patients with gastric carcinoma undergoing a curative resection.P60%我国是胃癌大国，对胃癌治疗规范化、标准化有着相当迫切的我国是胃癌大国，对胃癌治疗规范化、标准化有着相当迫切的需要。需要。日本和韩国：筛选，早诊率高。日本和韩国：筛选，早诊率高。国内和欧美相似：多数新诊断胃癌为国内和欧美相似：多数新诊断胃癌为II期以上期以上，可获根治性切，可获根治性切除胃癌比例除胃癌比例1、Hartgrink et a l.,Br J Surg 2002;2、Breaux et al.,World J Surgery 1990;3、J Surg Concepts Pract 2008,Vol.13,No.1：24上海市胃癌发病流行现况340%.14胃癌手术标准化，胃癌手术标准化，2010年全球观念趋于一致年全球观念趋于一致.153 different ways in 3 different regionsD0D1D2以往：以往：不同国家和地区在胃癌的淋巴结清扫范围上的差异不同国家和地区在胃癌的淋巴结清扫范围上的差异.16D0/D1D2Regional node metastasis手术方式：淋巴结清扫范围手术方式：淋巴结清扫范围.17荷兰研究：随访荷兰研究：随访15年的结果年的结果Lancet Oncology 2010.18D2手术日益成为全球共识手术日益成为全球共识.19 我国胃癌死亡的重要原因：根治术后出现复发转移Site of relapse美国美国欧洲欧洲日本日本ChinaSchwarz et alMarrelli et alTakashi et al北京肿瘤医院北京肿瘤医院 Single centerLocal40%42-48%25.9%35.4%Peritoneal54%21-52%50.4%21.4%Distant40%25-46%19.1%43.9%Kimmie Ng et al,The Cancer journal,June 2007研究表明：局部进展期胃癌胃癌根治性手术后胃癌根治性手术后仍有仍有50-70%50-70%的病人发生复发转移的病人发生复发转移.20改善预后的办法有吗？规范外科切除技术以保证疗效但是：普及规范操作状况不尽人意重要的是:技术的改变多数并未改变治疗生存结果多学科综合治疗（联合化疗、放疗等）诞生围手术期化疗应运而生！围手术期化疗应运而生！外科前辈在努力：外科前辈在努力：.21术后辅助化疗的地位得到巩固术后辅助化疗的地位得到巩固.22回顾经典的回顾经典的MAGIC试验：试验：术前和术后术前和术后ECF化疗化疗随机分组随机分组ECF x 3 q3/523-6 周切除术切除术ECF x 3 q3/526-12 周CSCS随访6周内切除术切除术n患者治疗基线情况相似n研究主要终点：5 年总生存率，23%38%化疗化疗+手术手术 手术手术患者数患者数 250 253年龄年龄 62 62手术患者手术患者 219（88%）40（95%）可手术切除的胃癌患者.23MAGICMAGIC（病理分期）（病理分期）化疗化疗+手术手术手术手术病灶大小病灶大小3.1 cm5.0 cm(p=0.001)T1/T2T3/T452%48%38%62%(p=0.009)N 0/1N 2/384%16%76%24%(p=0.01)CSC:完成术前化疗完成术前化疗 88%，术后化疗，术后化疗 55%,6疗程疗程40%Cunningham et al,NEJM 2006.24MAGIC:术前 ECF 并未增加手术切除率70%(166/240)70%(166/240)16616624024014 days14 daysSurgery aloneSurgery aloneN=253N=2530.030.03P P66%166/2530.6468%R0 rate-intent to treat169/250R0 resection-intent to treat79%(169/219)79%(169/219)R0 resection rateR0 resection rate169169R0 resectionR0 resection219219Proceeded to surgeryProceeded to surgery99 days99 daysMedian time to surgeryMedian time to surgeryPre-op ECFPre-op ECFN=250N=250Cunningham et al,NEJM 2006.25围手术期化疗组明显延长PFSOS从20个月延长到24个月Logrank p-value=0.0001Hazard Ratio=0.66(95%CI 0.53-0.81)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072163250190253Events TotalCSCSProgression-free Survival rate Logrank p-value=0.009Hazard Ratio=0.75(95%CI 0.60-0.93)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072149250170253Events TotalSurvival rate CSCS2 year survival5 year survivalMedian survivalCSC50%36%24 moS41%23%20 moBenefit to CSC arm9%13%4 moPFS*OverallHazard ratio for death-Adjusted:0.74 (95%CI:0.59-0.93)-Unadjusted:0.75 Cunningham et al.,NEJM 2006.27在手术可切除的胃癌在手术可切除的胃癌在手术可切除的胃癌在手术可切除的胃癌/下段食管癌患者中，下段食管癌患者中，下段食管癌患者中，下段食管癌患者中，围手术期化疗围手术期化疗围手术期化疗围手术期化疗:明显延长明显延长明显延长明显延长PFSPFSPFSPFS 明显延长明显延长明显延长明显延长OSOSOSOS 不提高手术（不提高手术（不提高手术（不提高手术（R0R0R0R0）切除率，）切除率，）切除率，）切除率，无病理无病理无病理无病理CRCRCRCR 明显降低分期明显降低分期明显降低分期明显降低分期 未增加手术并发症未增加手术并发症未增加手术并发症未增加手术并发症 化疗组仅化疗组仅化疗组仅化疗组仅40404040完成全部完成全部完成全部完成全部6 6 6 6个疗程化疗个疗程化疗个疗程化疗个疗程化疗MAGIC:总结总结Cunningham et al,NEJM 2006围手术期单纯化疗的生存获益围手术期单纯化疗的生存获益+13%，与美国，与美国 5-FU+RT相似：相似：+10%NCCNNCCN指南支持指南支持ECFECF作为围手术期化疗标准治疗方案作为围手术期化疗标准治疗方案.28可手术胃癌患者可手术胃癌患者（N3838）单纯手术单纯手术(N=1885）手术术后辅助化疗手术术后辅助化疗(N=1953）综合了综合了综合了综合了1717个个个个20042004年以前完成入组随机临床试验年以前完成入组随机临床试验年以前完成入组随机临床试验年以前完成入组随机临床试验目的：分析胃癌术后以目的：分析胃癌术后以目的：分析胃癌术后以目的：分析胃癌术后以5-FU5-FU为基础的辅助化疗对为基础的辅助化疗对为基础的辅助化疗对为基础的辅助化疗对OSOS，DFSDFS的获益的获益的获益的获益JAMA,2010,303(17):1729-1737(doi:10.1001/jama.2010.534)最新报道：可手术胃癌患者术后辅助治疗MetaMeta分析.29.30.31分析与解读：胃癌辅助治疗分析与解读：胃癌辅助治疗 meta分析分析胃癌术后辅助治疗长期以来一直有争议，许多比较辅助化胃癌术后辅助治疗长期以来一直有争议，许多比较辅助化疗和单纯手术的随机疗和单纯手术的随机III期研究结果有阴性的也有阳性的。期研究结果有阴性的也有阳性的。近年来对于胃癌术后辅助治疗的地位认识逐渐统一，最新近年来对于胃癌术后辅助治疗的地位认识逐渐统一，最新的胃癌辅助治疗的胃癌辅助治疗meta分析也再次证明了胃癌术后辅助治分析也再次证明了胃癌术后辅助治疗的作用，可以显著延长疗的作用，可以显著延长OS，提高，提高DFS，但研究未显示，但研究未显示出某个化疗方案用于胃癌辅助治疗的优势。出某个化疗方案用于胃癌辅助治疗的优势。Ohashi Y,et al.JAMA.2010.32术后辅助化疗方案的选择术后辅助化疗方案的选择对于对于AGCAGC患者，尤其是胃癌术式不规范者，只要身患者，尤其是胃癌术式不规范者，只要身体条件允许，应尽量采取两药甚至三药的联合方体条件允许，应尽量采取两药甚至三药的联合方案进行辅助化疗。案进行辅助化疗。常用方案：常用方案：ECFECF及其衍生方案及其衍生方案 （2A2A类）类）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或草酸铂氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或草酸铂 （2A2A类）类）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉烷类氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉烷类 （2B2B类）类）卡培他滨单药等卡培他滨单药等 （2B2B类）类）.33胃癌相关的化疗药物氟尿嘧啶类：氟尿嘧啶类：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶S1卡培他滨（靶向口服化疗药物制剂）卡培他滨（靶向口服化疗药物制剂）表柔比星表柔比星铂类铂类顺铂顺铂奥沙利铂奥沙利铂多西紫杉醇多西紫杉醇胃癌的化疗多采用胃癌的化疗多采用5-FU为基础联合方案，有效率达为基础联合方案，有效率达402009NCCN肿瘤学临床实践指南氟尿嘧啶类药物，在氟尿嘧啶类药物，在50多年里一多年里一直是胃癌的基本治疗药物直是胃癌的基本治疗药物.34卡培他滨是晚期胃癌化疗最具生存优势的卡培他滨是晚期胃癌化疗最具生存优势的氟尿嘧啶氟尿嘧啶研究研究/不同方案的比较不同方案的比较 N Hazard Ratios(95%CI)REAL 21Capecitabine vs.5-FU1,0020.86(0.75-0.99)ML170322Capecitabine vs.5-FU 3160.85(0.64-1.13)FLAGS3S-1 vs.5-FU1,0290.92(0.80-1.05)REAL2/ML17032 荟萃分析4Capecitabine vs.5-FU1,3180.87(0.77-0.98)1Cunningham et al.NEJM 2008;2Kang et al.Ann Oncol 2009;3Ajani et al.J Clin Oncol 2010;4Okines et al.Ann Oncol 2009国际国际期临床研究中总生存结果的风险值比较期临床研究中总生存结果的风险值比较.35Okines,et al.Annals of Oncology 2009,MayMeta-analysis of REAL2 and ML17032:Meta-analysis of REAL2 and ML17032:胃癌的胃癌的Meta分析：分析：卡培他滨有效率优于卡培他滨有效率优于5-FUOdds ratio 1.38(95%CI 1.101.73)P=0.006N631N663卡培他滨替代卡培他滨替代5-FU5-FU，可能获得更佳的手术机会与成功率！，可能获得更佳的手术机会与成功率！.36英国英国ECX方案：可切除的胃癌获得方案：可切除的胃癌获得76切除率切除率方法：方法：34位可切除的食管胃结合部癌患者位可切除的食管胃结合部癌患者术前术前新辅助化疗新辅助化疗ECX 共共4个周期个周期 疗效：疗效：切除率达切除率达76%（26/34），其中），其中R0 73%,R1 27%；pCR：5.9%中位中位OS：17月月 中位中位PFS：13月月 安全性：安全性：级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少 62%；手足综合征；手足综合征 15%N Starling et al.British Journal of Cancer 2009.37围手术期化疗：重要且应用于临床围手术期化疗：重要且应用于临床围手术期化疗：是欧洲新的标准化治疗围手术期化疗：是欧洲新的标准化治疗ECF/ECX 美国美国NCCN指南也推荐：指南也推荐：ECF/ECX.38MAGIC-B(STO-3)III期临床期临床:围手术期围手术期 ECX Avastin 用于可切除的用于可切除的GCECX+AvastinECXECXECX+Avastin3 cycles3 cycles手手术随随机机n=1100Avastin6 cycles进行中主要终点:overall survival.39创新药物均以含希罗达联合化疗创新药物均以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗的基础化疗作为胃癌化疗的基础化疗分子分子靶靶向向药物物分子分子靶靶点点基基础化化疗组合合病人病人数数终点点状状态HerceptinHER2XP/FP584OSConcludedAvastinVEGFXP760OSOngoingCetuximabEGFRXP870PFSOngoingLapatinibHER2 EGFRXO400PFSOngoingPanitumumabEGFREOX730OSOngoing皆为国际多中心三期临床，属于全球胃癌领域最重要也是最严谨的一类临床研究：87%选择 XP.40小小 结结 潜在可切除的胃癌可从围手术期化疗中获得生存获益化疗方案的选择要遵循高效低毒的原则，避免单药以5-FU类为基础的围手术期化疗结合手术治疗是胃癌综合治疗的重要方式ECFECX是欧美标准方案，XELOX应用于胃癌辅助治疗的结果敬请期待明年Classic试验在ASCO会议上报道。.胃癌术后治疗模式探索胃癌术后治疗模式探索化疗？化疗？放化疗？放化疗？胃癌术后复发转移模式胃癌术后复发转移模式 决定术后治疗模式的选择！决定术后治疗模式的选择！围手术期胃癌的放化疗原则围手术期胃癌的放化疗原则 2009 V2 2010 V2 证据单纯化疗术前化疗ECF 方案或ECF改良方案术后化疗ECF 方案或ECF改良方案（仅在术前应用ECF化疗者适用）（1类）术前术后化疗ECF 方案ECF改良方案（1类）（仅在术前应用ECF化疗者适用）MAGICReal 2术前化放疗紫杉类氟尿嘧啶类（2B)紫杉类氟尿嘧啶类（2B)顺铂氟尿嘧啶类（2B)RTOG 9904Stahl M.JCO 2009术后化放疗氟尿嘧啶类（1类）INT 0116*氟尿嘧啶类药物包括氟尿嘧啶类药物包括5-FU和卡培他滨和卡培他滨术后放化疗术后放化疗术后放化疗目的：减少局部复发胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关施行D0/D1根治术,术后复发率高施行D2根治术，术后复发率明显下降D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗SWOG-INT-0116试验试验MacDonald et al.N Engl J Med 2001;345:725-730 手术放化疗 手术生存率（3年）50%41%(p=0.005)OS(月)36 27无复发生存率（3年）48%31%局部复发19%29INT 0116/SWOG 9008淋巴结切除范围INT 0116美国美国美国美国NCINCI数据库数据库数据库数据库（1986 19951986 1995）D0D054%54%52%52%D1D136%36%31%31%D2D210%10%17%17%总共有总共有556位胃癌或胃食管连接处癌手术患者入组，位胃癌或胃食管连接处癌手术患者入组，仅有仅有10%患者行患者行D2术式术式.D1术式和术式和D0术式分别为术式分别为 36%和和54%争议：争议：D2切除术后，放化疗的作用如何？切除术后，放化疗的作用如何？对对INT 0116INT 0116的思考的思考基于该研究的结果，胃癌术后的辅助放化疗被收入了基于该研究的结果，胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCNNCCN指南指南D0/D1D0/D1术后患者，采用术后放化疗有生存优势术后患者，采用术后放化疗有生存优势D2D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善术后放化疗是否会改善D2D2根治术后患者的远期生存有待根治术后患者的远期生存有待探讨探讨Lee,et al.ASCO GI 2009XP:希希罗达达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多最多 6 疗程程D2 根治胃癌根治胃癌主要主要终点点:3年无病生存率年无病生存率次要次要终点点:总生存生存,毒性毒性,生物生物标记分析分析458 例患者随机化例患者随机化随随 机机化化XP:2 疗程程希希罗达达 1625 mg/m2/day+放放疗 45 Gy5周周XP:2 疗程程韩国韩国 III期试验期试验(ARTIST):可切除胃癌术后辅助可切除胃癌术后辅助XP与与XP+放疗的放疗的III 期试验期试验:安全性分析安全性分析韩国韩国 III期试验期试验(ARTIST):3/4 度不良事件度不良事件Lee,et al.ASCO GI 2009不良事件不良事件XP(n=228)XP+放疗放疗(n=230)贫血贫血,%0.40.2中性粒细胞减少中性粒细胞减少,%2.01.1中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热,%0.40.3血小板减少血小板减少,%0.30.2恶心恶心,%2.52.5腹泻腹泻,%0.50.2便秘便秘,%0.30.2胃炎胃炎,%0.30.4手足手足综合症合症(2/3度度),%4.53.1ARTIST ARTIST 研究研究:安全性结果安全性结果胃癌术后辅助治疗中，XP具有良好的耐受性放疗联合XP化疗时，毒性未加明显增加。75%和 82%的患者均完成了既定的希罗达+顺铂或希罗达+顺铂+放疗方案。无病生存结果将在 2011年公布Lee et al.2009 ASCO(abstr 4537)1.ARTIST研究回答了胃癌研究回答了胃癌D2切除术后放化疗的作用。切除术后放化疗的作用。2.多数患者完成了既定的治疗，表明希罗达良好的安全特性，可以进一步多数患者完成了既定的治疗，表明希罗达良好的安全特性，可以进一步延长疗程。延长疗程。胃癌治疗的未来？胃癌治疗的未来？更早更准的筛查和诊断？更早更准的筛查和诊断？外科医生标准的外科医生标准的D2根除术广泛开展？根除术广泛开展？围手术期化疗的最佳方案选择？围手术期化疗的最佳方案选择？放化疗做为手术的补充？放化疗做为手术的补充？您和我还能为患者做的很多！您和我还能为患者做的很多！