毕业设计-论文北京市房山区65岁以上老年非瓣膜性房颤华法林抗凝的临床研究论文.doc

彭雪梅 13651072675 北京市房山区第一医院心内科（102400）龙德勇 马长生 北京市首都医科大学附属安贞医院 北京市房山区65岁以上老年非瓣膜性房颤华法林抗凝的临床研究 彭雪梅 龙德勇 马长生 【摘要】 目的：研究适宜剂量的华法林对北京市房山区65岁以上老年无其他危险因素的非瓣膜性房颤患者的影响及抗凝治疗情况。 方法：对北京市房山区65岁以上老年无其他危险因素的非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗情况的临床资料进行分析。分为阿司匹林组和调整剂量华法林组。常规门诊随访，记录患者的终点事件和不良反应发生情况。主要终点事件是缺血性脑卒中和死亡。次要终点事件包括短暂性脑缺血发作， 腔隙性脑梗死、外周动脉栓塞、急性心肌梗死和严重出血。结果：入选病例共937例，有效病例870例，失访67例, 脱落率为7.1%。男592例，女278例;年龄77. 9士5. 87 岁; 随访时间 19. 2士2.1个月(最短随访时间8个月).所有患者均为持续性房颤，合并高血压的患者563例,占64.7%,冠心病患者446例，占51.3%，孤立性房颤180例，占20.69%。阿司匹林组399例，年龄 76.8士7.92岁;华法林组471例，年龄77. 6士6.33岁。两组在年龄、性别、合并高血压、冠心病和合并心血管用药等方面差异无统计学意义。华法林组较阿司匹林组危险率降低62% 1.06 %比 6.52 % , P = 0. 04 ， OR 0. 4， 95%可信区间(CI)为0. 196- 0. 980 。 缺血性脑卒中的相对危险下降68%(0.42%比4.76% , P=0. 04， OR 0. 39， 95% CI为0. 144 0.963);华法林组总死亡率低于阿司匹林组（2例比12例，P=0.02），两组之间差异有统计学意义 。包括主要和次要终点的联合终点事件华法林组低于阿司匹林组(2.97%比1303%,P=004 )。结论：北京市房山区老年患者是房颤的主要患病人群，这些患者绝大多数同时合并卒中危险因素。对于老年房颤患者，华发林的保护作用与既往研究相似。但是，中度强度的抗凝治疗保护作用最大，出血并发症的发生比例最小。本研究表明，至少对于老年患者，即使无任何其它危险因素，给予华发林治疗也是合理的。因为华发林可以在一定范围内更大程度的降低卒中并发症发生率。这为进一步的随机对照研究提供了证据。【关键词】心房颤动;华法林;阿司匹林； 抗凝治疗The study of anticoagulation in patients over 65 years old in Beijing with nonvalvular atrial fibrillation 【Abstract】Objective: to study the optimal intensity of warfarin therapy for prevention of thromboembolism in patients over 65 years old in Beijing have no other dangerous factors with nonvalvular atrial fibrillation . Methods：The clinic data of patients over 65 years old in Beijing with nonvalvular atrial fibrillation were analyzed. Those diagnosed as having nonvalvular atrial fibrillation received aspirin 150 mg-160 mg once daily or adjusted-dose warfarin ( international normalized ratio, 2. 0-3. 0). We compared the effect of the two therapies on the primary end point of ischemic stroke or death from any cause and on the combined end-point ( stroke, death, peripheral arteries embolism, TIA, acute myocardial infarction, serious bleeding) during a median follow-up period of 19.2士2.1 months. All patients were permanent AF ,563 patients with hypertension (64.7%) and 446 patients with coronary artery disease (51.3%).399 patients in aspirin group,the average patient age was 76.8士7.92 years and 471 patients in warfarin groups , the average patient age was 77. 6士6.33 years .There was no significant differences between the two groups in age ,sex and medicine.Results：Of the 870 patients, 278 ( 31. 9% ) were female. The average age was ( 77.95.87) years. The follow-up period was 19.2士2.1 months. The mean dose of warfarin was (3. 00. 3) mg. Compared with aspirin, the primary end point of death or ischemic stroke was reduced by warfarin (1.06% vs 6.52% ,P=0. 04,OR0. 4, 95%CI0. 196-0. 980) and the relative risk decreased by 68%. There was significant difference of the mortality rate between the two groups ( 2 vs 12 ，P=0.02）.The secondary end point was nonsignificantly reduced in the warfarin group than that in the aspirin group, while the combined end point statistically decreased by adjusted-dose warfarin(2.97% vs 13.03%,P=0.04). Conclusions: The patients over 65 years old of Fangshan,Beijing, were highly vulnerable to nonvalvular atrial fibrillation. AF leads to increased risk of stroke compared with agematched people in sinus rhythm. Current guidelines recommend AF patients at moderate to high risk of stroke should be commenced on chronic on chronic anticoagulation. However, there is a significantly increased risk of stoke as well as anticoagulation related bleeding in older people with AF. The fear of iatrogenic hemorrhage causes physicians to avoid anticoagulation in elderly patients with AF .Evaluating the risk of stroke and hemorrhage could improve the prescription of and compliance with anticoagulation among elderly AF patients and reduce stoke rates. Warfarin is effective and safe for the moderate to high risk for patients over 65 years old. Further clinical trials are warranted to investigate the optimal intensity of warfarin therapy in Chinese patients with NVAF. 【Key words】Atrial fibrillation;Warfarin;Aspirin; Anticoagulation 房颤是最常见的心律失常。 房颤的发病率随年龄的增长而显著增加。多数研究表明,65岁以上人群房颤的发病率接近5 %。 1 脑卒中是房颤的最主要并发症之一。目前已有多项试验证明,房颤抗凝治疗可以显减少脑卒中和外周栓塞事件的发生2。但是这些研究的对象是普通人群，而不是老年患者。 我国房颤的流行病学资料尚不丰富,胡大一等完成了我国首次房颤大规模流行病学研究表明, 发病率有随年龄显著增加的趋势, 3。进入21世纪后，我国人口老龄化速度逐渐加快， 2006年人口普查显示，首都北京已提前步入老年化社会。根据这一发展趋势，老年房颤患者不仅绝对数量大，而且将成为房颤人群的主要组成部分。如不有效治疗，老年房颤患者发生中风的风险将逐年增加，极大地增加医疗及社会负担。 4为老年房颤患者提供规范有效的治疗，不仅有利于改善老年人的生活质量和预后、有效利用医疗资源，而且将促进和谐北京的全面发展。目前国内已有关于房颤抗凝治疗的策略均来自于国外指南，而不是基于中国人群的临床研究。研究发现抗凝治疗的效果及安全性与种族、遗传因素关系密切。而关于中国老年房颤患者的抗凝治疗研究更少，使中国老年房颤患者抗凝治疗成为治疗的灰色地带。本研究的目的是通过注册手段统一管理，研究北京市部分地区老年房颤患者的抗凝治疗现状及效果；特别是通过回顾性分析研究华法令抗凝治疗在老年房颤患者安全性及适合治疗强度；并对比华发林及阿司匹林在无其他危险因素的老年房颤患者中的治疗差别，以探讨在该亚组人群中的最佳治疗方式。资料与方法一、 研究人群1.1研究对象：北京市房山区自2006.1-2008.6月出院937例患者,诊断为房颤,含孤立性房颤或仅合并高血压和/或冠心病，至少在随访期内服用华法林或阿司匹林治疗。 1.2入选标准： （1）经Holter或心电图证实为房颤，且超声心动图排除瓣膜性心脏病。 慢性房颤诊断通过2次心电图证实（相隔1月）（2）有抗凝治疗适应证：年龄65岁。美国胸内科医师协会第 7次抗栓和溶栓会议建议 ，持续性房颤有以下一项危险因素应视为脑卒中高危患者：既往有脑卒中史，短暂脑缺血发作，体循环血栓史，年龄大于75岁，中至重度左室收缩功能不全和/或充血性心力衰竭,高血压病,或糖尿病史。（3）无抗凝治疗禁忌证,（4）排除干扰因素：除外肝功能失代偿或肝硬化，肾功能损害者, 或有冠心病经介入术后、糖尿病、栓塞史、心力衰竭之一者。 1.3 排除标准:(1)由于其他严重的疾病,预期生存时间小于2年;(2)不同意入选或不同意随访者;(3)可逆性病因引起的房颤,包括:急性心肌梗死(心梗)、急性心肌炎、未经治疗的甲状腺机能亢进以及由于电生理检查、血管造影、起搏器手术引起的房颤、近期心胸外科手术史等,经治疗后房颤未再出现;(4)持续性房颤经药物或电复律后没有复发;(5)风湿性心脏瓣膜病,经超声心动图证实;(6)人工瓣膜置换术后; (7)收缩压或舒张压180/100mmHg(1mmHg=0 133kPa),但血压控制后可入选;(8)心腔内有血栓;(9)感染性心内膜炎;(10)急性心梗后1个月内;(11)心脏外因素:6个月内有脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者;6个月内有颅内出血、消化道、泌尿生殖系统的出血;华法林和阿司匹林过敏;严重的肝、肾疾病,慢性肾功能衰竭、血清肌酐3 0mg/dl;转氨酶超过参考值3倍以上;其他栓塞性疾病,需服用华法林;需长期服用非甾体类抗炎药;需使用试验药物以外的抗血小板、抗凝药物及溶栓药物;妊娠和恶性肿瘤;确诊或可疑的血液系统疾病(轻、中度贫血除外);血小板缺乏症,血小板100000/ml。 二、 注册登记的组织结构及登记方法2.1注册登记组织结构：注册登记由北京市房山区心内科组织领导，下属乡镇及所属社区门诊协助实施。 2.2注册登记的方法：纳入所有出院的房颤患者，主要采取表格登记及数据库录入的方法。 三、 随访时注册登记的内容： 3.1自然资料：包括患者的姓名、性别、年龄、职业、住址、联系方式、住院登记号。 3.2房颤分类：根据房颤指南定义对房颤进行分内。初发房颤：为首次发现的房颤，不论其有无症状和能否自行复律。阵发性房颤：指持续时间 7d 的房颤，一般7天的房颤，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律。永久性房颤：复律失败或复律后 24 h内又复发的房颤，可以是房颤的首发表现或由反复发作的房颤发展而来，对于持续时间较长、不适合复律或患者不愿意复律的房颤也归于此类。 33临床病史及体格检查：严格随访患者，注意有无引起房颤的其他相关病因， 如 肺部疾病；糖尿病，甲状腺疾病等内分泌及代谢疾病。同时评价心脏功能。注意对卒中危险因素的评价，包括既往卒中史（包括有无影像确诊的症状性脑卒中及有影像确诊的无症状性脑卒中），糖尿病，心力衰竭，高血压，心房血栓及自发性显影。 体格检查包括每次就诊的生命体征、一般情况、心肺检查等。 4辅助检查 心电图：诊断房颤必须有心电图依据，随访期应注意记录 。 超声心动图：心腔大小、心室功能及其有无结构异常。血液化验：主要获得血糖、血脂水平及其血电解质情况。5治疗情况对于既往明确诊断为房颤的患者：是否接受抗心律失常治疗及药物种类；是否接受控制心室率的治疗及治疗种类；是否接受抗栓治疗及治疗方式。 治疗情况的登记也包括伴随疾病的治疗情况。6、抗栓治疗状况该注册研究是包括患者全面信息的研究，其中抗栓治疗包括患者接受抗栓治疗的种类（华发林或者阿司匹林），开始服药的时间，服药方式，剂量调整的措施，与服药有关的并发症发生情况：如出血、肝肾功能损害等。对于已经服用华发林的患者，追踪既往各次国际标准化比值的范围及相应调整情况。四、注册登记后的管理注册登记后，各参加单位根据预先培训的治疗方案对患者进行随访及指导治疗，对随访期间的治疗调整及重要事件进行登记。五、统计分析（一）由于本研究主要对象是大于或者等于65岁的房颤患者，在获得原始数据库基础上需要建立老年房颤患者的数据库，即将所有老年房颤患者数据库分离进行单独的分析及其处理。包括以下几个方面。1 老年房颤患者的基本情况描述。平均年龄，性别分布，病史长短，房颤类型。2 老年房颤患者的伴随疾病描述。各种伴随疾病的发生比率。3 老年房颤患者伴随卒中危险因素的种类及比例，根据危险因素评分后危险等级。4 抗栓治疗的选择，即华发林和阿司匹林的使用比例。 （ 二）统计学方法：统计处理均由课题承担单位流行病研究室专业人员采用SSPS11.0分析处理。 所有数值变量采用均数标准差表示，比较采用t检验； P0.05为差异有统计学意义,P0.052 .心脏功能及超声心动图特点：超声心动图检查提示应用阿司匹林和应用华法林的持续性房颤两组患者的超声心动图各指标未见显著性差异P0.05。见表 2。表2不同类型房颤患者心功能分级及超声心动图特点项目阿司匹林组华法林组左房内径(mm)右房内径(mm)肺动脉压(mmHg)左室射血分数(%)4894+13085660+13065220+19227016+13075149+12461*5873+13061 *5371+19381 *6940+12981 *表示两组无差异P0.05 3.出血事件：华法林的平均剂量为 2. 54士0. 7 mg/ d( 2-5 mg/ d), INR 2. 35士0. 71，共有 45例发生出血现象，占9.55%。 齿龈渗血12例，均平素有刷牙时出血史，将INR调至1. 5同时辅以治疗牙周炎后仍可继续服用华法林。4例球结膜下出血， 患者均同时近期有视力疲劳史，停用华法林后结膜下出血逐渐吸收，继续应用相同剂量华法林抗凝未再出血;4例患者在华法林抗凝治疗过程中出现咳血，考虑与肺部感染等多重因素有关，患者停华法林4-7天后咳血消失，2例患者出现血尿，考虑与合并前列腺增生有关，7天后镜下血尿消失，继而减少华法林用量，使INR保持在1. 5 - 2范围抗凝治疗，至今半年未再发生出血事件。13例皮肤出血点、淤斑患者经查有3例INR 4. 0 , 1例INR5.0，考虑华法林用量偏大，经减量重新调整INR86400100001 25.00%合计47120413224045 9.55%6.52 4.疗效终点:870例患者，随访时间中位数时间 14.5 个月。共发生主要终点事件 31例（3.56%），其中阿司匹林组26例，华法林组5例，华法林组较阿司匹林组危险率降低62% 1.06 %比6.52 % , P = 0. 04 ， OR 0. 4， 95%可信区间(CI)为0. 196- 0. 980 。缺血性脑卒中的相对危险下降68%(0.42%比4.76% , P=0. 04 OR 0. 39， 95% CI为0. 144 0.963);华法林组总死亡率低于阿司匹林组 (2例比12例)，但两组之间差异有统计学意义。华法林组2例死亡中包括缺血性脑卒中1例、心力衰竭 1例。阿司匹林组12例死亡中包括缺血性脑卒中8例、严重心力衰竭2例、心脏骤停2例。 包括主要和次要终点事件的体循环栓塞、短暂性脑缺血、经cT或MRI证实的无症状脑梗死、一过性黑朦、急性心梗、严重出血并发症 ，华法林组与阿司匹林组差异有统计学意义 14例比 52例， P = 0 .44。因此可见，华法林明显降低联合终点 事件发生率，总血栓事件相对危险也明显下降。表四 华法林组与阿司匹林组疗效终点的比较 疗效终点阿斯匹林N=399 华法林N=471P值OR(95%)合计N=870主要终点事件26例(6.52%)5例(1.06%)0.040.4031例(3.56%)缺血性脑卒中19例(4.76%)2例(0.42%)0.030.3921例(2.41%)死亡12例(3.00%)2例(0.42%)0.020.5414例(1.61%)联合终点事件52例(13.03%)14例(2.97%)0.040.4466例(7.59%)血栓栓塞事件47例(12.02%)8(1.69%)0.040.6155例(6.32%)合计156例(39.09%)31(6.58%)187例(21.49%)讨论房颤为最常见的持续性心律失常， 房颤有多种病因，既往常见于风湿性心脏病的患者，近来非瓣膜病变患者合并房颤者日益增多。本次研究调查发现，冠心病(占51.3% )和高血压(占64.7%)是目前北京农村人口中导致房颤的主要病因，其中以高血压为首。发生这种病因学的变化，可能与农村人口生活水平的提高，风湿性心瓣病的发生率有所降低有关。此外，社会人口的老龄化使老年人群冠心病、高血压的发生率上升，也改变房颤的病因谱。 在本组研究中， 86% 患者采用控制心室率治疗 ，主要药物为美托洛尔（33.0%），地尔硫卓（19.0%），地高辛（54.0%）。 在老年患者，房颤的最主要危害就是卒中并发症。 高血压、 心房扩大、冠心病等使发生栓塞的危险性更大，应接受长期抗凝治疗。 5 目前真正意义上针对老年患者的抗凝治疗数据并不丰富。而在我国，尽管通过应用华发林预防卒中已有长足进步，但是我国的治疗实践都是基于国外的研究，国人是否在抗凝强度上与西方人群存在差异尚不清楚，急需根据我国的临床实际开展研究。我国患者抗凝治疗的强度选择,尚待临床试验结果。6与既往研究类似，我们发现房颤患者合并的其它心血管疾病包括高血压、冠心病、糖尿病及心功能不全等。其中，91%的患者合并有原发性高血压疾病，高血压已经成为本市部分地区房颤患者最常见的合并情况。 提示在我国，老年房颤患者普遍卒中风险较高，应当提高警惕。然而实际工作中，老年患者应用华发林的比例偏低。 正如同本研究发现, 在注册开始时,老年患者服用华发林的比例仅为39%,服用阿司匹林的比例为47%,而其余的患者未服用抗栓药物治疗。 相比于此前一项国内房颤治疗研究，华发林治疗率已经有显著提高，但是仍然偏低。说明近几年来，国内房颤抗栓治疗已经有了长足进步。 本研究中，注册开始时已经使用华发林的患者中，服药前均是通过医生告知中风风险及服药的必要性后开始用药的，值得注意的是这些患者中占约38%都居住在乡村。而在未服用华发林的患者中，55%的患者告知事先并不知道服用华发林的必要性；其余的患者虽被告知服药的必要性，但是自认为风险较大（23%）、或者因为查INR不方便（22%）而停止服药。而在纳入注册登记的患者，由于通过随访及门诊治疗建立了医患之间的联系，上述治疗状况得到显著改善，华发林的服药率在所有随访患者中有显著提高。可见，华发林治疗率的提高与医生的反复告知和督导密切相关，而医疗环境及医疗设施的因素是可以想办法克服的。 与既往研究相似，本研究发现接受华发林治疗的患者在注册登记之前及随后的随访中，卒中发生率均较阿司匹林低（ 0.42%VS 4.76%,P=0.04），说明在老年患者华发林保护作用是肯定的。进一步分析抗凝强度与效果及并发症发生率之间的关系发现，卒中并发症在低度强度抗凝组最高，而在中度及高度强度抗凝卒中发生率无显著性差异。说明在老年患者，当INR达到2.0时，如果继续增加华发林剂量则不能降低卒中并发症的发生率。而出血并发症在高强度抗凝组最高，而在低强度抗凝组及中度强度抗凝组出血并发症较低，并且与使用阿司匹林的那组患者无显著性差异。上述结果说明，中度强度的华发林抗凝在老年患者不仅是有效的，而且是安全的。7也说明，对于中国老年房颤患者，通过严格的检测及督导，华发林使用是安全的；同时也说明，华发林的使用可能存在一定的种族差异，对于中国老年房颤患者，有效抗凝强度低于西方人群。8目前指南中，对于年龄大于65岁、无其它任何危险因素的患者，抗栓治疗可以采用华法林及阿司匹林，指南规定的不明确性给临床工作带来一定的不便。 本研究至少表明，对于老年患者，即使无任何其它危险因素，给予华发林治疗也是合理的。因为华发林可以在一定范围内更大程度的降低卒中并发症发生率。这为进一步的随机对照研究提供了证据。 结论北京市房山区老年患者是房颤的主要患病人群，这些患者绝大多数同时合并卒中危险因素。对于老年房颤患者，华发林的保护作用与既往研究相似。但是，中度强度的抗凝治疗保护作用最大，出血并发症的发生比例最小。本研究同样提示:和患者建立可靠的互信关系、随访机制(专人负责、定期电话随访)，并严密检测(INR2.0一3.0)，适时调整华发林剂量的情况下，对NVAF的抗卒中治疗疗效确切，安全性好，价格便宜，患者易于接受。华发林虽然能抑制左心房内血栓的形成，但并不能阻止心房颤动患者基础病的继续发展。所以，对有基础病的心房颤动患者，除应尽量选择华发林治疗外，同时应对其基础病给予积极治疗，这样对远期预后也许更好。对国内广大的临床医生特别是社区医生来说，提高对心房颤动患者规范化治疗的认识，尤其是抗凝治疗的认识是提高房颤患者抗凝率和减少缺血性脑卒中的关键，也比较符合中国国情。 而在无其它任何危险因素的单纯房颤患者，华发林的保护作用与其它人群相似，但是否比仅用阿司匹林更具优势，由于样本量较小尚不清楚。 参考文献1. 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