糖尿病肾病的一体化治疗.ppt

糖尿病肾病的一体化治疗糖尿病糖尿病肾病（病（DKDDKD）中国中国 92009200万糖尿病患者万糖尿病患者1.481.48亿糖尿病前期患者亿糖尿病前期患者全球全球 糖尿病患者的不断增加糖尿病患者的不断增加DKDDKD的患病率也随之提高的患病率也随之提高李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J.中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.我国糖尿病与糖尿病肾病概况 我国糖尿病病人逐年增我国糖尿病病人逐年增我国糖尿病病人逐年增我国糖尿病病人逐年增加加加加 约约有有有有30%-50%30%-50%的糖尿的糖尿的糖尿的糖尿病病人存在病病人存在病病人存在病病人存在肾脏肾脏并并并并发发症症症症 低低低低诊诊断率、低干断率、低干断率、低干断率、低干预预率是率是率是率是我国糖尿病我国糖尿病我国糖尿病我国糖尿病肾肾病的特点病的特点病的特点病的特点JAMA，2013糖尿病肾病与终末期肾病 中国中国中国中国现现有有有有CKDCKDCKDCKD病人病人病人病人1.191.191.191.19亿亿，发发病率病率病率病率约为约为10.8%10.8%10.8%10.8%在中国在中国在中国在中国DKDDKDDKDDKD是是是是CKDCKDCKDCKD的第二的第二的第二的第二常常常常见见的病因，的病因，的病因，的病因，约为约为16.4%16.4%16.4%16.4%中老年患者中中老年患者中中老年患者中中老年患者中DKDDKDDKDDKD是是是是导导致致致致CKDCKDCKDCKD的最主要因素的最主要因素的最主要因素的最主要因素 经济发经济发达地区达地区达地区达地区DKDDKDDKDDKD导导致致致致ESRDESRDESRDESRD的比例的比例的比例的比例较较高高高高Nephrology in China.Liu,ZH.Nat.Rev.Nephrol.advance online publication 23 July 2013;doi:10.1038/nrneph.2013.146 糖尿病肾病（DKD）糖尿病肾病起病隐匿糖尿病肾病起病隐匿一旦进入大量蛋白尿期一旦进入大量蛋白尿期后，进展至后，进展至ESRDESRD的速度的速度大约为其他肾脏病变的大约为其他肾脏病变的1414倍。倍。中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J.中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.New Therapies for Diabetic Nephropathy.American Journal of Kidney Diseases,Vol 55,No 5(May),2010:928-940GFRGFRGFR恶化速度恶化速度糖尿病肾病（DKD）2020年以上病程的糖尿病肾病患者年以上病程的糖尿病肾病患者ESRDESRD发生率发生率 40.8/100040.8/1000人年人年需要进行透析或移植等肾脏替代治疗需要进行透析或移植等肾脏替代治疗李敏周，高彦彬，马鸣飞，等.糖尿病肾病发病机制研究J.中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-346.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)J.中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-798.糖尿病糖尿病肾病（病（DKDDKD）早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。活质量具有重要意义。糖尿病肾病的早期诊断及发病机制糖尿病肾病的早期诊断及发病机制糖尿病肾病的早期诊断及发病机制糖尿病肾病的早期诊断及发病机制保护残存肾功能，延缓病情进展保护残存肾功能，延缓病情进展保护残存肾功能，延缓病情进展保护残存肾功能，延缓病情进展 适时肾脏替代治疗，提高生活质量适时肾脏替代治疗，提高生活质量适时肾脏替代治疗，提高生活质量适时肾脏替代治疗，提高生活质量糖尿病肾病糖尿病肾病一体化治疗一体化治疗糖尿病的定义、分类糖尿病的定义、分类 糖尿病是一种以血糖水平升高糖尿病是一种以血糖水平升高糖尿病是一种以血糖水平升高糖尿病是一种以血糖水平升高为为特征的疾病状特征的疾病状特征的疾病状特征的疾病状态态。WHOWHO（世界（世界（世界（世界卫卫生生生生组织组织）和）和）和）和ADAADA（美国糖尿病（美国糖尿病（美国糖尿病（美国糖尿病协协会）会）会）会）对对其其其其进进行了分行了分行了分行了分类类：依据其病因可分：依据其病因可分：依据其病因可分：依据其病因可分为为 1 1 1 1型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（T1DMT1DM）:胰胰胰胰岛岛素素素素绝对绝对缺乏缺乏缺乏缺乏 2 2 2 2型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（T2DMT2DM）：）：）：）：以胰以胰以胰以胰岛岛素抵抗素抵抗素抵抗素抵抗为为主伴主伴主伴主伴进进行性分泌不足行性分泌不足行性分泌不足行性分泌不足“特殊特殊特殊特殊类类型型型型”糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病早期发现糖尿病糖尿病的临床表现：1 “三多一少”是糖尿病的典型症状，即多饮，多食，多尿，消瘦。2 早期表现为疲劳乏力，且休息后不易缓解 3 没有明显的临床症状，多在体检中偶尔发现。糖尿病诊断标准：（WHO糖尿病专家委员会，1999年）糖尿病症状加：任意时间血浆葡萄糖11.1mmol/L或 空腹血浆葡萄糖7.0mmol/L或 糖耐量实验中，2小时血糖水平11.1mmol/L。（排除其他原因高血糖）糖尿病肾病定义（DKD）糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用DN(diabetic nephropathy)DN(diabetic nephropathy)表示，表示，20072007年美国肾脏病基金会年美国肾脏病基金会(NKF)(NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南，简制定了肾脏病生存质量指导指南，简称称NKFNKF KDOQI KDOQI。该指南建议。该指南建议DKD(diabetic kidney disease)DKD(diabetic kidney disease)取代取代 DN DN 。20142014年美国糖尿病协会年美国糖尿病协会(ADA)(ADA)与与NKFNKF达成共识，认为达成共识，认为DKDDKD是指由糖尿病引起的慢是指由糖尿病引起的慢性肾病，性肾病，主要包括主要包括:1.:1.肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)(GFR)低于低于60 ml60 mlminmin1 173 m73 m。2.2.尿白蛋白肌酐比值尿白蛋白肌酐比值(ACR)(ACR)高于高于30 mg30 mgg g 持续超过持续超过3 3个月。个月。表1 尿白蛋白排泄异常的定义尿白蛋白排泄 单次样本 24h样本 某时段某时段 ACR(mg/g)24hUAE(mg/24h)UAE(g/min)正常白蛋白尿 30 30 20微量白蛋白尿 30300 30300 20200大量白蛋白尿 300 300 200注：ACR：尿白蛋白肌酐比值；UAE：尿白蛋白排泄率糖尿病肾病防治专家共识（糖尿病肾病防治专家共识（20142014年版）年版）表2 慢性肾病的肾功能分期分期 特点描述 GFR(mlmin-11.73m-1）1期 GFR增加或正常伴肾脏损伤 902期 GFR轻度降低伴肾脏损伤 60893期 3a GFR轻中度降低 4559 3b GFR轻中度降低 30444期 GFR重度降低 15295期 肾衰竭 15或透析注：GFR：肾小球滤过率；肾脏损伤指病理、血、尿或影像学检查的异常 表3 糖尿病肾脏病变诊断标准美国肾脏基金会肾脏 在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤病预后质量倡议(NKFKDOQI)是由糖尿病引起的 指南标准 (1)大量白蛋白尿 (2)糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿 (3)在10年以上糖尿病病程的 l 型糖尿病中出现微量白蛋白尿中华医学会糖尿病学分会微血管 (1)大量白蛋白尿并发症学组工作建议 (2)糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病 (3)在10年以上糖尿病病程的 l型糖尿病中出现微 量白蛋白尿 糖尿病肾病防治专家共识（糖尿病肾病防治专家共识（20142014年版）年版）尿微量白蛋白作为尿微量白蛋白作为DKDDKD诊断标准的利弊诊断标准的利弊 尿白蛋白的存在尿白蛋白的存在尿白蛋白的存在尿白蛋白的存在被被被被认为认为是是是是观观察察察察DKDDKDDKDDKD进进展的展的展的展的临临床指床指床指床指标标 微量白蛋白尿也微量白蛋白尿也微量白蛋白尿也微量白蛋白尿也可以被可以被可以被可以被视为视为一个一个一个一个成熟的成熟的成熟的成熟的肾肾小球小球小球小球损损伤伤的的的的标标志志志志 尿微量白蛋白不是尿微量白蛋白不是尿微量白蛋白不是尿微量白蛋白不是DKDDKDDKDDKD的特殊物的特殊物的特殊物的特殊物质质 只有只有只有只有30-45%30-45%30-45%30-45%的微量白的微量白的微量白的微量白蛋白尿患者超蛋白尿患者超蛋白尿患者超蛋白尿患者超过过10101010年年年年才会出才会出才会出才会出现现明明明明显显蛋白尿。蛋白尿。蛋白尿。蛋白尿。有有3030转变为尿白蛋尿白蛋白阴性白阴性 作作作作为预为预后指后指后指后指标标仍有缺仍有缺仍有缺仍有缺陷陷陷陷 可反映肾脏纤维化水平。可反映肾脏纤维化水平。可反映肾脏纤维化水平。可反映肾脏纤维化水平。具有特异性具有特异性具有特异性具有特异性 只有当微量白蛋白尿已经只有当微量白蛋白尿已经只有当微量白蛋白尿已经只有当微量白蛋白尿已经出现才能被检测。出现才能被检测。出现才能被检测。出现才能被检测。Collagen IVCollagen IVCollagen IVCollagen IV脂联素脂联素AGEsAGEsAGEsAGEs足细胞足细胞理想的尿蛋白标志物：早发现！敏感度！特异性！理想的尿蛋白标志物：早发现！敏感度！特异性！理想的尿蛋白标志物：早发现！敏感度！特异性！理想的尿蛋白标志物：早发现！敏感度！特异性！n n一种脂肪细胞分泌的细胞因子一种脂肪细胞分泌的细胞因子一种脂肪细胞分泌的细胞因子一种脂肪细胞分泌的细胞因子n n与肥胖、胰岛素抵抗有关与肥胖、胰岛素抵抗有关与肥胖、胰岛素抵抗有关与肥胖、胰岛素抵抗有关n nT2DMT2DMT2DMT2DM患者的血和尿中脂联素水患者的血和尿中脂联素水患者的血和尿中脂联素水患者的血和尿中脂联素水平升高。平升高。平升高。平升高。仅在有微量蛋白尿的患仅在有微量蛋白尿的患仅在有微量蛋白尿的患仅在有微量蛋白尿的患者尿中发现者尿中发现者尿中发现者尿中发现 正常人、没有蛋白尿的正常人、没有蛋白尿的正常人、没有蛋白尿的正常人、没有蛋白尿的糖尿病患者和慢性肾功糖尿病患者和慢性肾功糖尿病患者和慢性肾功糖尿病患者和慢性肾功能不全患者不能检出能不全患者不能检出能不全患者不能检出能不全患者不能检出 T2DMT2DMT2DMT2DM患者血及尿中患者血及尿中患者血及尿中患者血及尿中AGEsAGEsAGEsAGEs显著增高显著增高显著增高显著增高 正常人及血糖正常的正常人及血糖正常的正常人及血糖正常的正常人及血糖正常的DKDDKDDKDDKD患者患者患者患者AGEsAGEsAGEsAGEs增高不明显增高不明显增高不明显增高不明显尿蛋白标志物尿蛋白标志物Claude Granier,et al.Gene and protein markers of diabetic nephropthy,NDT(2008),23:792-799糖尿病肾病的筛查一旦确诊糖尿病，应每年都进行筛检：一旦确诊糖尿病，应每年都进行筛检：(1)(1)所有所有2 2型糖尿病患者应从确诊时和型糖尿病患者应从确诊时和1 1型糖尿病患者病程型糖尿病患者病程超过超过5 5年时年时每年检查每年检查1 1次以评估次以评估UAEUAEAERAER。(2)(2)所有成人糖尿病患者，不管所有成人糖尿病患者，不管UAEUAEAERAER如何，每年应至如何，每年应至少检查少检查1 1次血清肌酐，并用血清肌酐估计次血清肌酐，并用血清肌酐估计GFRGFR。如果有。如果有CKDCKD，需进行分期。需进行分期。糖尿病肾病防治专家共识（糖尿病肾病防治专家共识（20142014年版）年版）美国肾脏病基金会肾脏病质量预后指南（美国肾脏病基金会肾脏病质量预后指南（NKF-KDOQINKF-KDOQI）建）建议，议，1 1型糖尿病诊断型糖尿病诊断5 5年后应进行年后应进行DKDDKD筛查，筛查，2 2型糖尿病诊断后型糖尿病诊断后应立即进行应立即进行DKDDKD筛查。筛查项目包括尿白蛋白肌酐比值筛查。筛查项目包括尿白蛋白肌酐比值（UACRUACR）和肾小球滤过率（）和肾小球滤过率（GFRGFR）。）。糖尿病肾病l肾脏由血肾脏由血管、间质、管、间质、肾小管、肾肾小管、肾小球构成。小球构成。Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ.Archives of Biochemistry and Biophysics 523(2012)8794PodocyteBasement membraneMesangial cellECM糖尿病肾病（糖尿病肾病（DNDN）肾小球病理改变）肾小球病理改变糖尿病肾病糖尿病肾病肾小球病理改变肾小球病理改变肾小球肥大肾小球肥大系膜细胞增生系膜细胞增生肾小球基底膜增厚和肾小球基底膜增厚和K-WK-W结节。结节。细胞外基质积聚细胞外基质积聚肾小球纤维化肾小球纤维化PodocyteBasement membraneMesangial cellECM糖尿病肾病（糖尿病肾病（D DKDKD）肾小球病理改变）肾小球病理改变糖尿病肾病糖尿病肾病肾小球病理改变肾小球病理改变肾脏病理学会研究委病理学会研究委员会将会将肾小小球球损伤分分为4 4级：I I级：GBMGBM增厚；增厚；IIaIIa级：轻度系膜增生；度系膜增生；IIbIIb级：重度系膜增生；：重度系膜增生；级：一个以上：一个以上结节性硬化性硬化(K(Kw w结节)；IVIV级：晚期糖尿病：晚期糖尿病肾小球硬化小球硬化。肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、肾间质炎症的程度评分，肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分。期期高高滤滤过过，肾肾小小球球体积增大或正常体积增大或正常GFR UAE(-)(20gmin或或30mg24 h)BP(-)肾肾小小球球肥肥大大，GBM和系膜正常和系膜正常期期正常白蛋白尿正常白蛋白尿GFR/(-)UAE(-)应应激激后后 BP/(-)GBM轻轻 度度 增增 厚厚，MC增殖增殖期期早早期期糖糖尿尿病病肾肾病病期期GFR大大致致(-)UAE 20200gmin或或30300 mg24 h)BP GBM增厚，增厚，ECM 期期临临床床(显显性性)糖糖尿尿病肾病期病肾病期GFR UAE 200ug/24hBPGBM增增厚厚，ECM，肾肾小小球球病病变变更更重重，如如肾肾小小球球硬硬化化，灶灶性性肾肾小小管管萎缩及间质纤维化；萎缩及间质纤维化；期期肾衰竭期肾衰竭期GFR 小球荒废面小球荒废面 BP糖尿病肾病临床病理分期糖尿病肾病临床病理分期糖尿病肾病临床病理分期糖尿病肾病临床病理分期糖尿病肾病发病机理DKD糖尿病肾病发病机理l直接造成肾损害直接造成肾损害系膜增生系膜增生基底膜增厚基底膜增厚足状细胞足状细胞VEGF表达表达l激活多种葡萄糖依激活多种葡萄糖依赖的通路赖的通路Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ.American Journal of Kidney Diseases,Vol 55,No 5(May),2010:928-940注：VEGF血管内皮生长因子糖尿病肾病发病机理DKDPotential New Therapies for Diabetic NephropathyJ.American Journal of Kidney Diseases,Vol 55,No 5(May),2010:928-940注：PKC 蛋白激酶C；AGEs：糖基化终产物；TGF转化生长因子；CTGF结缔组织生长因子；IL白细胞介素；TNF肿瘤坏死因子。糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病的一般及药物治疗糖尿病肾病的一般及药物治疗糖尿病肾病的一般及药物治疗糖尿病肾病的一般及药物治疗 糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病糖尿病肾病一体化治疗一体化治疗糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病概述及发病机制糖尿病肾病的一般及药物治疗糖尿病肾病的一般及药物治疗糖尿病肾病的一般及药物治疗糖尿病肾病的一般及药物治疗 糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病的替代治疗糖尿病肾病糖尿病肾病一体化治疗一体化治疗l糖尿病肾病防治专家共识糖尿病肾病防治专家共识（20142014年版）年版）l糖尿病肾病的防治分为三个阶段糖尿病肾病的防治分为三个阶段:l第一阶段为糖尿病肾病的预防。第一阶段为糖尿病肾病的预防。l第二阶段为糖尿病肾病早期治疗。第二阶段为糖尿病肾病早期治疗。l第三阶段为预防或延缓肾功能不第三阶段为预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗治疗糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治DKDDKD治治疗生活方式干生活方式干预 控制体重：控制体重：控制体重：控制体重：控制或至少控制或至少维持体重是最重要的。持体重是最重要的。饮饮食干食干食干食干预预：因人而异，制定个体化的因人而异，制定个体化的饮食食 体力活体力活体力活体力活动动：长期期规律的运律的运动可通可通过提高胰提高胰岛素敏感性、改善素敏感性、改善 糖耐量，减糖耐量，减轻体体重，改善脂重，改善脂质代代谢，改善内皮功能，改善内皮功能，戒烟戒烟戒烟戒烟：吸烟增加吸烟增加T2DMT2DM及心血管疾病患者死亡的及心血管疾病患者死亡的风险戒酒戒酒:健康宣教：健康宣教：随随随随访访还还没有没有没有没有证证据表明据表明据表明据表明单纯单纯生活方式干生活方式干生活方式干生活方式干预对预对微血管病微血管病微血管病微血管病变变有有有有预预防作用。防作用。防作用。防作用。DKDDKD治治疗生活方式干生活方式干预医学医学营养治养治疗：1.1.饮食食结构合理，包括构合理，包括对碳水化合物、蛋白碳水化合物、蛋白质、脂肪、脂肪、钠、钾、磷等、磷等营养素的管理，每日养素的管理，每日摄入的入的总热量量应使患者使患者维持接近理想体重，肥胖者可适当减少持接近理想体重，肥胖者可适当减少热量，消瘦者可适当增加量，消瘦者可适当增加热量。量。2.2.蛋白蛋白质每日每日摄人量，不超人量，不超过总热量的量的1515，微量白蛋白尿者，每千克体重，微量白蛋白尿者，每千克体重应控制在控制在0 08 81 10g0g，显性蛋白尿者及性蛋白尿者及肾功能功能损害者害者应控制在控制在0 06 60 08g8g。摄人的蛋白人的蛋白质应以生物学效价高的以生物学效价高的优质蛋白蛋白质为主，可从家禽、主，可从家禽、鱼、大豆及植物蛋白等中、大豆及植物蛋白等中获得得3.3.低低钠饮食：每日食：每日摄人量控制在人量控制在200020002400mg2400mg有研究表明，有研究表明，ARBARBACEIACEI类药物在低物在低钠饮食下食下对糖尿病糖尿病肾病及心血管疾病的改善作用更明病及心血管疾病的改善作用更明显，但在高，但在高钠饮食下食下则可能存在危害。可能存在危害。ADA/AHA/ACC DKDDKD治治疗控制血糖控制血糖指南建议：HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c 7%7%7%7%，空腹血糖，空腹血糖6.7mmol/L6.7mmol/L6.7mmol/L6.7mmol/L，餐后血，餐后血糖糖9-10mmol/L9-10mmol/L9-10mmol/L9-10mmol/L。对中老年患者，对中老年患者，HbAlcHbAlcHbAlcHbAlc控制目标适当放宽至不超过控制目标适当放宽至不超过7 7 7 79 9 9 9。胰岛素及降糖药被推荐使用。胰岛素及降糖药被推荐使用。降糖过程应个体化，预防低血糖的发生降糖过程应个体化，预防低血糖的发生 二甲双胍有降低二甲双胍有降低eGFReGFReGFReGFR风险。风险。对于对于对于对于DKDDKD与与与与DRDR等微血管病变并未制定特殊血糖标准。等微血管病变并未制定特殊血糖标准。等微血管病变并未制定特殊血糖标准。等微血管病变并未制定特殊血糖标准。ADA/AHA/ACC血糖控制目标修订共识特殊患者血糖控制目特殊患者血糖控制目标个体化个体化 T2DM病程病程较短、短、预期寿命期寿命长且无明且无明显心血管疾心血管疾病者，病者，HbA1c7%可能增加微血管可能增加微血管获益益有有严重低血糖史、重低血糖史、预期寿命期寿命较短、已短、已发生微血管生微血管或大血管并或大血管并发症、病程症、病程长的的T2DM患者，患者，较宽松松的的HbA1c控制目控制目标（如（如7%）可能）可能获得益得益处 在制定个体化的血糖目在制定个体化的血糖目标时，需，需权衡控制血糖的衡控制血糖的风险与与获益益控制血糖严格控制血糖可格控制血糖可显著减少著减少肾损害，降低死亡率害，降低死亡率临床治床治疗上的挑上的挑战:肾功能不全胰功能不全胰岛素半衰期延素半衰期延长，肾脏排泄减少是排泄减少是导致致低血糖的最常低血糖的最常见病因之一病因之一很多降糖很多降糖药在在CKDCKD禁用禁用部分降糖部分降糖药缺乏在缺乏在CKDCKD人群中的研究和人群中的研究和临床数据床数据 糖尿病降糖糖尿病降糖药物物促胰促胰岛素分泌素分泌剂磺磺脲类格列奈格列奈类DPP-4抑制抑制剂非促胰非促胰岛素分泌素分泌剂双胍双胍类噻唑烷二二酮类-糖苷糖苷酶抑制抑制剂常用磺脲类药物常用磺脲类药物CKDCKD患者应用（患者应用（促胰岛素分泌剂）促胰岛素分泌剂）药名代谢/排泄药物特点CKD12期CKD35期格列本脲肝/肾半衰期长，50%经肾排泄禁用格列美脲肝/肾60%经肾排泄3a减量，3b5禁用格列吡嗪肝/肾低血糖风险小3减量，45禁用格列齐特肝/肾3a减量，45禁用格列喹酮肝5%经肾排泄3不调整剂量，5禁用 促胰促胰岛素分泌素分泌剂-格列奈类格列奈类主要主要药物物瑞格列奈（瑞格列奈（诺和和仑）那格列奈那格列奈作用机制及特点作用机制及特点刺激胰刺激胰岛素早期分泌素早期分泌吸收快、起效快和作用吸收快、起效快和作用时间短短降糖效力：降糖效力：HbAHbA1c1c下降下降1.0%1.5%1.0%1.5%不良反不良反应：可引可引发低血糖，但低血糖的低血糖，但低血糖的频率和程度率和程度较磺磺脲类药物物轻那格列奈那格列奈CKD1-3aCKD1-3a不不调整整剂量，量，3b-43b-4减量，减量，5 5禁用禁用瑞格列奈瑞格列奈(诺和和仑）是第一个）是第一个FDAFDA去除去除肾功能不全禁忌症的口服降糖功能不全禁忌症的口服降糖药促胰促胰岛素分泌素分泌剂-DPP-4抑制抑制剂主要主要药物：西格列丁物：西格列丁 沙格列丁沙格列丁 利格列丁利格列丁通通过抑制抑制DPP-4DPP-4而减少胰升糖素而减少胰升糖素样肽-1-1（GLP-1GLP-1）在体内的失活，增加体内在体内的失活，增加体内GLP-1GLP-1的水平。的水平。GLP-1GLP-1以以葡萄糖葡萄糖浓度依度依赖的方式增的方式增强胰胰岛素分泌，抑制胰素分泌，抑制胰升血糖素分泌，并能延升血糖素分泌，并能延缓胃排空，胃排空，通通过中枢性食中枢性食欲抑制来减少欲抑制来减少进食量食量.DPP-4DPP-4抑制抑制剂降低降低HbA1cHbA1c弱于其他胰弱于其他胰岛促泌促泌剂由于上市由于上市较晚，缺乏晚，缺乏临床用床用药经验，因此用于，因此用于合并合并CKDCKD的患者的患者时应减量减量(促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂)常用DPP-4抑制剂CKD应用范围药名无需调整剂量GFR范围减量GFR范围西格列丁5050沙格列丁5030-4930维格列丁5030利格列丁1515非促胰非促胰岛素分泌素分泌剂-双胍类双胍类降糖机制：降糖机制：提高提高组织胰胰岛素敏感性，部分抑制糖原异性素敏感性，部分抑制糖原异性优势：唯一唯一临床床证据表明能减少糖尿病大血管病据表明能减少糖尿病大血管病变的降糖的降糖药物物二甲双胍被推荐作二甲双胍被推荐作为2 2型糖尿病控制血糖的一型糖尿病控制血糖的一线用用药，首，首选用于用于单纯饮食控制或体育食控制或体育锻炼无效的无效的2 2型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰岛素素联合用于合用于1 1型和型和2 2型糖尿病型糖尿病UKPDSUKPDS研究研究显示，二甲双胍可降低伴有肥胖的示，二甲双胍可降低伴有肥胖的2 2型糖尿病患者的心血管事件和死亡型糖尿病患者的心血管事件和死亡风险”。糖尿病。糖尿病结果果预防防试验(ADOPT)(ADOPT)研究研究显示，二甲双胍可延示，二甲双胍可延缓糖尿病患者微量向糖尿病患者微量向蛋白尿的蛋白尿的进展。展。主要主要风险：二甲双胍不二甲双胍不经肝肝脏代代谢，直接以原形，直接以原形经肾脏排泄，当排泄，当肾功能受功能受损时，易，易发生二甲双胍生二甲双胍和乳酸在体内堆和乳酸在体内堆积，增加，增加乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒二甲双胍用于二甲双胍用于CKD3aCKD3a期以上的患者期以上的患者时应减少减少剂量，量，eGFR45mleGFR45ml/min/1.73m2可使用GFR45ml/min/1.73m2需再评估GFR30ml/min/1.73m2停用2014KIDGO（补充说明）稳定状态下CKD 患者风险相对小急性肾损伤及容量丢失时风险大GFR45ml/min/1.73m2，建议二甲双胍剂量小于1g/d非促胰岛素分泌剂：非促胰岛素分泌剂：-糖苷酶抑制剂 代表药物：阿卡波糖(拜糖平）、伏格列波糖 其他作用降低餐后血糖效果好 不增加体重 不良反应胃肠道反应其他降糖药联合应用易引起低血糖1-3期可用，禁用于4-5期各种口服降糖药在不同肾功能分期的使用推荐的使用推荐2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.DKD患者胰患者胰岛素素应用用胰胰岛素是糖尿病的基素是糖尿病的基础用用药，适用于：，适用于：l l型糖尿病、型糖尿病、急性并急性并发症症严重合并症重合并症处于于应激状激状态口服降糖口服降糖药物物疗效不佳效不佳口服降糖口服降糖药禁忌的禁忌的2 2型糖尿病型糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病继发于于严重胰腺疾病的糖尿病重胰腺疾病的糖尿病严重重营养不良等养不良等不良反不良反应：主要有低血糖主要有低血糖发作、体重增加、治作、体重增加、治疗初期的外周初期的外周组织水水肿、过敏反敏反应等。等。低血糖对肾脏的影响低血糖减少导致的肾血流量肾小球滤过率降低19%加重肾功能不全DKD患者胰患者胰岛素素应用用肾功能不全者肾功能不全者DKDDKD患者应用胰岛素降糖有特殊要患者应用胰岛素降糖有特殊要求：求：调整胰岛素用量调整胰岛素用量 肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减少，半衰期延长少，半衰期延长.肾功能不全病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰肾功能不全病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰岛素用量岛素用量.监测病人血糖变化来调节剂量监测病人血糖变化来调节剂量 DKD 患者降糖药物使用总体原则 仅有蛋白尿，仅有蛋白尿，GFRGFR60ml/min60ml/min患者：无特患者：无特殊禁忌殊禁忌 GFRGFR小于小于60ml/min60ml/min（包括（包括HD/PDHD/PD）-推荐使用胰岛素控制血糖推荐使用胰岛素控制血糖-GFR-GFR在在33-60ml/min33-60ml/min，可选择使用格列喹酮、，可选择使用格列喹酮、格列奈类格列奈类,双胍类，双胍类，糖苷酶抑制剂药物糖苷酶抑制剂药物.-GFR-GFR在在4545ml/minml/min双胍类药物减量至双胍类药物减量至1g/d.1g/d.GFRGFR在在 3 30 0ml/minml/min禁止使用双胍类、禁止使用双胍类、糖苷糖苷酶抑制剂药物酶抑制剂药物瑞格列奈瑞格列奈(诺和仑）可在诺和仑）可在CKDCKD全程使用全程使用50-75的慢性肾病患者同时患有高血压高血压也是肾病进展的危险因素K/DOQI.American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.高血压：肾脏损伤的关键因素之一损伤损伤高血压高血压蛋白尿蛋白尿其他其他GFR高血压高血压蛋白尿蛋白尿其他其他肾肾衰衰糖尿病糖尿病肾病病治治疗控制血控制血压血压升高是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也血压升高是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。是决定患者心血管病预后的主要风险因素。T2DMT2DM患者患者收缩压收缩压140 mmHg140 mmHg 肾功能下降速度为每年肾功能下降速度为每年13.5%13.5%收缩压收缩压140 mmHg140 mmHg 每年肾功能下降的速度是每年肾功能下降的速度是1%1%糖尿病糖尿病肾病病治治疗控制血控制血压UKPDSUKPDS 英国前瞻性糖尿病研究）英国前瞻性糖尿病研究）在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显在处于糖尿病早期的糖尿病患者中采用强化的血压控制，不但可以显著减少著减少糖尿病大血管病变糖尿病大血管病变发生的风险，还显著减少了发生的风险，还显著减少了微血管病变微血管病变发生发生的风险。的风险。大量临床观察大量临床观察严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平尿蛋白水平，延缓，延缓肾功能肾功能损害损害的进展。的进展。强化血压控制强化血压控制还可使心血管病终点事件的风险下降还可使心血管病终点事件的风险下降20%30%20%30%。糖尿病糖尿病肾病病治治疗控制血控制血压降降压目目标：2013201320132013欧洲糖尿病欧洲糖尿病欧洲糖尿病欧洲糖尿病协协会（会（会（会（EASDEASDEASDEASD）/（欧洲心血管学会）（欧洲心血管学会）（欧洲心血管学会）（欧洲心血管学会）ESCESCESCESC指指指指南南南南推荐推荐单纯糖尿病降糖尿病降压目目标为：140/85mmHg140/85mmHg，对于伴有蛋白尿的患者要求更于伴有蛋白尿的患者要求更为严格：格：收收缩压130mmHg130mmHg降降压药物中需包括物中需包括ACEI/ARBACEI/ARB类药物（尤其在有蛋白尿的情物（尤其在有蛋白尿的情况下），与况下），与单纯性高血性高血压的降的降压药物物选择（CCBCCB类）不同。）不同。50最新最新KDIGOKDIGO和日本肾脏协会指南从肾科角度，和日本肾脏协会指南从肾科角度，对对CKDCKD患者降压目标根据蛋白尿水平进行细化患者降压目标根据蛋白尿水平进行细化对非糖尿病对非糖尿病CKD NDCKD ND患者，若尿蛋白排量患者，若尿蛋白排量30mg/24hr30mg/24hr，建议将血压控制在，建议将血压控制在140/90140/90以下（以下（1B1B）对糖尿病对糖尿病CKD NDCKD ND患者，若尿蛋白排量患者，若尿蛋白排量30mg/24hr300mg/24hr300mg/24hr，建议将血压控制在，建议将血压控制在130/80130/80以下（以下（2C2C）对糖尿病对糖尿病CKD NDCKD ND患者，若尿蛋白排量患者，若尿蛋白排量30mg/24hr30mg/24hr，建议将血压控制在建议将血压控制在130/80130/80以下（以下（2D2D）Taler SJ,Agarwal R,Bakris GL,et al.Am J Kidney Dis.2013 Aug;62(2):201-13.Japanese Society of Nephrology.Clinical and Experimental Nephrology.2014;19(3):346-423.基于蛋白尿的危害，仅对出现蛋基于蛋白尿的危害，仅对出现蛋白尿的白尿的CKDCKD患者建议强化降压患者建议强化降压对合并糖尿病的对合并糖尿病的CKDCKD患者，无论是否出现蛋白尿均应降血患者，无论是否出现蛋白尿均应降血压控制在压控制在130/80mmHg130/80mmHg以下（以下（B B类）类）对于无糖尿病的对于无糖尿病的CKDCKD患者，强烈推荐无论是否出现蛋白尿患者，强烈推荐无论是否出现蛋白尿均应降血压控制在均应降血压控制在140/90mmHg140/90mmHg以下（以下（A A类类）对于蛋白尿对于蛋白尿30mg/24hr30mg/24hr以上的非糖尿病以上的非糖尿病CKDCKD患者，建议可降患者，建议可降低血压至低血压至130/80mmHg130/80mmHg以下（以下（C1C1类）类）由于卒中是日本糖尿病由于卒中是日本糖尿病CKDCKD患者中重要问题，患者中重要问题，因此因此JSNJSN推荐对合并糖尿病的推荐对合并糖尿病的CKDCKD患者进行强患者进行强化降压化降压由于证据缺乏，尝试性的建议出现由于证据缺乏，尝试性的建议出现蛋白尿蛋白尿的的非糖尿病非糖尿病CKDCKD患者进行强化降压患者进行强化降压20122012年年CKDCKD血压管血压管理指南理指南20132013年年CKDCKD管理管理循证指南循证指南50糖尿病糖尿病肾病病治治疗控制血控制血压降压药物的选择降压药物的选择:ACEIACEI或或ARBARB被推荐为糖尿病肾病一线药物。被推荐为糖尿病肾病一线药物。糖尿病肾病合并高血压患者首先使用其中一种，不能耐受时糖尿病肾病合并高血压患者首先使用其中一种，不能耐受时以另外一种替代。以另外一种替代。用药期间应监测血清肌酐和血钾水平。用药期间应监测血清肌酐和血钾水平。ACEIACEI或或ARBARB降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂、降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂、噻嗪类或袢利尿剂、噻嗪类或袢利尿剂、受体阻滞剂等降压药物。受体阻滞剂等降压药物。ACEI/ARBACEI/ARB在糖尿病肾病中的作用在糖尿病肾病中的作用降低肾脏降低肾脏降低肾脏降低肾脏AGEsAGEsAGEsAGEs和局部和局部和局部和局部RASRASRASRAS活性，抑活性，抑活性，抑活性，抑制氧化应激制氧化应激制氧化应激制氧化应激抑制抑制抑制抑制RASRASRASRAS，控制血压，降低肾，控制血压，降低肾，控制血压，降低肾，控制血压，降低肾小球滤过压，降低蛋白尿小球滤过压，降低蛋白尿小球滤过压，降低蛋白尿小球滤过压，降低蛋白尿新型新型新型新型ARBARBARBARB衍生物衍生物衍生物衍生物R-147176R-147176R-147176R-147176 具有较强抑制具有较强抑制具有较强抑制具有较强抑制AGEsAGEsAGEsAGEs和氧化应激的作用和氧化应激的作用和氧化应激的作用和氧化应激的作用 选择性拮抗，不结合选择性拮抗，不结合选择性拮抗，不结合选择性拮抗，不结合AT-1AT-1AT-1AT-1受体受体受体受体 降压作用较奥美沙坦减弱降压作用较奥美沙坦减弱降压作用较奥美沙坦减弱降压作用较奥美沙坦减弱6700670067006700倍倍倍倍 使血压正常的使血压正常的使血压正常的使血压正常的DNDNDNDN患者更耐受患者更耐受患者更耐受患者更耐受ACEI/ARBACEI/ARBToshio Miyata and Charles van Ypersele de Strihou，Translation