黄体酮胶囊用于新鲜胚胎移植中黄体支持的临床研究.pdf

8期文章编号：1674-6309（2023）08-0799-05论著收稿日期：2021-03-04基金项目：国家重点研发计划项目（2021YFC2700404）作者简介：高金梅（1991），女，在读硕士研究生，住院医师，研究方向为生殖内分泌。通信作者：赵君利（1968），女，博士，主任医师，研究方向为生殖内分泌。E-mail：不孕症的发病率正在逐年升高，已成为继心血管病、肿瘤之后影响人们生活和健康的第三大疾病1。流行病学研究显示，由于社会环境、生活方式的改变以及生育年龄的推迟，我国约 15.5%的育龄妇女遭遇不孕的困扰2。自 1978 年英国诞生世界第一例试管婴儿以来，辅助生殖技术（as原sisted reproductive technology，ART）解决了无数家庭的生育需求。目前估计，我国每年的试管周期数超过 70 万个，而且对 ART 的需求仍在稳步增长3。ART 使用促性腺激素释放激素（go原nadotropin releasing hormone，GnRH）激动剂或拮抗剂超促排卵，促排卵过程中超生理水平的类固醇激素的产生抑制了内源性黄体生成素（luteiniz原ing hormone，LH）的水平，加上取卵时颗粒细胞的丢失，导致黄体功能不全。孕激素用于黄体支持能显著提高妊娠率，降低流产率2。本研究旨在评估黄体酮胶囊用于辅助生殖中黄体支持的安全性、有效性及经济效益，以期为黄体支持提供新的选择。1资料与方法1.1研究对象本研究通过宁夏医科大学总医院医学科研伦理审查（2018-272），选取 2018 年 12 月至2020年 4 月就诊于宁夏医科大学总医院生殖医学中心行体外受精胚胎移植（in vitro fertilization-em原bryo transfer，IVF-ET）助孕的患者共 265 个周期。其中 157 例来自 2018 年 10 月至 2019 年 10月宁夏医科大学总医院生殖医学中心参与的山东大学组织的全国多中心临床试验，该试验通过山东大学附属生殖医院伦理委员会审核，并进行中国临床试验中心注册（chiRCT1800015958）。1.2纳入标准1）患者年龄 20耀40 岁；2）卵泡刺激素（folli原cle stimulating hormone，FSH）约15 IU L-1；3）体质量指数（body mass index，BMI）臆25 kg m-2。排除标准：1）既往未获得临床妊娠的移植次数逸3次；2）合并宫腔异常者：子宫畸形、子宫内膜异位症、宫腔粘连等；3）复发性流产患者；4）肝功能异常，合并内分泌疾病、心血管疾病、神经系统疾病者；5）对研究药物过敏者；6）双方中任一方染色黄体酮胶囊用于新鲜胚胎移植中黄体支持的临床研究高金梅1，王婷1，袁莹莹2，赵君利2（1.宁夏医科大学，银川750004；2.宁夏医科大学总医院，银川750004）摘要：目的探讨新鲜胚胎移植中不同黄体支持方案对妊娠结局及子代情况的影响，评估黄体酮胶囊用于黄体支持的安全性、有效性及经济效益。方法回顾性分析 2018 年 12 月至 2020 年 4 月就诊于宁夏医科大学总医院生殖医学中心行体外受精胚胎移植（IVF-ET）助孕的患者共 265 个周期，按照不同黄体支持方案将患者分为 4 组：A 组（n=120）采用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/次，每天 1 次，联合口服地屈孕酮，10 mg/次，每天2 次；B 组（n=49）口服黄体酮胶囊，200 mg/次，每天 2 次；C 组（n=51）口服黄体酮胶囊，200 mg/次，每天 3 次；D 组（n=45）采用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/次，每天 1 次。比较各组间患者的一般情况、促排卵情况、胚胎移植情况、妊娠结局、子代情况及经济效益等指标。结果各组患者一般情况、促排卵情况、胚胎移植情况比较差异均无统计学意义（P均跃0.05）。4 组患者妊娠结局、子代情况比较，其中早产率和双胎活产率差异均有统计学意义（P均约0.05），其余无统计学意义（P均跃0.05）。4 组成本-效果比：A 组 59.85，B 组10.45，C 组 15.46，D组 66.60。在本研究临床资料收集过程中未发现与药物相关不良反应记录。结论黄体酮阴道缓释凝胶联合地屈孕酮、黄体酮胶囊、黄体酮阴道缓释凝胶均为新鲜胚胎移植周期中安全有效的黄体支持方案；黄体酮胶囊 200 mg/次，每天 3 次，能够提供有效的黄体支持并具有明显经济效益优势。关键词：新鲜胚胎移植；黄体支持；黄体酮；妊娠结局；子代情况中图分类号：R714.8文献标识码：ADOI院10.16050/ki.issn1674-6309.2023.08.007第 45 卷8 期2023 年 8 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University799窑窑宁夏医科大学学报4缘卷体异常者。1.3分组情况按黄体支持方案分为 4 组：A 组（n=120）采用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/次，每天 1 次，联合口服地屈孕酮，10 mg/次，每天 2 次；B 组（n=49）口服黄体酮胶囊，200 mg/次，每天 2 次；C 组（n=51）口服黄体酮胶囊，200 mg/次，每天 3 次；D组（n=45）采用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/次，每天 1 次。1.4观察指标一般情况：年龄、不孕年限、BMI；激素水平：抗缪勒管激素（anti-m俟llerian hormone，AMH），基础卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）、基础黄体生成素（basal luteinizing hor原mone，bLH）、泌乳素（prolactin，PRL）、睾酮（testos原terone，T）；促排卵情况：促排卵方案、促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量、取卵日雌二醇（estradi原ol，E2）、取卵日黄体酮（progesterone，P）、获卵数、成熟卵（M域卵）数、卵胞质内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）率；胚胎移植情况：移植日 P、移植日 E2、移植日子宫内膜厚度、移植胚胎数、移植优胚率（移植优质胚胎数/总移植胚胎数）、移植囊胚率（移植囊胚数/总移植胚胎数）；妊娠结局：生化妊娠率、胚胎种植率、临床妊娠率、流产率、异位妊娠率、活产率、早产率、剖宫产率、双胎妊娠率、双胎活产率；子代情况：新生儿畸形率、新生儿性别比例、新生儿身长、新生儿体质量。经济效益：成本-效果比=30 d黄体支持花费/活产率3。1.5统计学方法采用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数依标准差（x依s）表示，组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用 蕴SD-t检验；计数资料用频数（%）表示，组间比较采用卡方检验。P臆0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1各组患者一般情况比较IVF-ET 助孕周期各组间患者的一般临床资料比较差异均无统计学意义（P均跃0.05），见表1。表 1各组患者一般情况比较（x依s）指标A 组（n=120）B 组（n=49）C 组（n=51）D 组（n=45）F值P值年龄/岁31.093.9431.354.0731.594.4231.293.730.1920.902BMI/（kg m-2）21.802.3022.043.0622.612.4022.392.901.3830.243不孕年限/年4.223.153.742.723.592.513.582.950.9040.441AMH/（ng mL-1）3.452.502.581.743.933.753.142.431.8810.130bFSH/（IU L-1）7.121.948.193.976.621.966.772.892.3980.702bLH/（IU L-1）3.922.214.151.555.739.994.042.391.2800.284PRL/（ng mL-1）12.876.1214.127.1312.595.4512.936.730.3020.821T/（ng dL-1）34.8716.8439.5615.0643.4216.2539.6119.201.8540.1462.2各组患者促排卵情况及受精方式比较各组患者的促排卵情况及受精方式、Gn 用量、取卵日 E2、取卵日 P、获卵数的比较差异均无统计学意义（P均跃0.05），见表2。2.3各组患者胚胎移植情况比较IVF-ET 助孕周期各组间患者的胚胎移植日E2、移植日 P、移植日子宫内膜厚度及移植胚胎数、移植优胚率、移植囊胚率的比较差异均无统计学意义（P 均跃0.05），见表 3。表 2各组患者促排卵情况及受精方式比较组别n长方案/例（%）拮抗剂方案/例（%）无降调促排/例（%）Gn 用量（x依s）/IU取卵数（x依s）/个M卵（x依s）/个ICSI 率/例（%）A 组120 80（66.67）25（20.83）15（12.50）2 321.88862.061 470.64754.876.963.99 11.175.769.214.65 46（38.33）B 组4932（65.31）4（8.16）13（26.53）2 171.12788.601 325.04835.155.783.878.694.997.004.53 17（34.69）C 组5135（68.63）8（15.69）8（15.69）2 170.10865.001 135.61719.735.863.739.927.158.397.08 11（21.57）D 组4526（57.78）8（17.78）11（24.44）2 076.67757.241 339.19833.776.916.13 10.046.756.825.76 12（26.67）F/字2值1.4714.0426.3811.1602.2621.3732.0211.4975.440P值0.6810.2530.0980.3250.8130.2510.1100.2250.144取卵日（x依s）E2/（pg mL-1）P/（ng mL-1）800窑窑8期2.4各组患者妊娠结局及子代情况比较IVF-ET 助孕周期各组患者妊娠结局比较，生化妊娠率（生化妊娠人数/总人数）、胚胎种植率（种植胚胎数/移植胚胎总数）、临床妊娠率（临床妊娠人数/总人数）、流产率（流产人数/临床妊娠人数）、异位妊娠率（异位妊娠人数/临床妊娠人数）、活产率（活产人数/总人数）、剖宫产率（剖宫产人数/活产人数）、双胎妊娠率（双胎妊娠人数/临床妊娠人数）差异均无统计学意义（P 均跃0.05），早产率（早产人数/活产人数）差异有统计学意义（P=0.003），双胎活产率（双胎活产人数/活产人数）差异有统计学意义（P=0.014）。子代情况：新生儿畸形率（新生儿畸形人数/新生儿总人数）、新生儿性别比例、新生儿身长、新生儿体质量差异均无统计学意义（P 均跃0.05），见表 4。表 3各组患者胚胎移植情况比较组别移植日 E2（x依s）/（pg mL-1）移植日 P（x依s）/（ng mL-1）移植日子宫内膜厚度（x依s）/mm移植胚胎数（x依s）/个移植优胚率/%移植囊胚率/%A 组1 351.16900.74124.8092.4412.222.291.470.5076.74（132/172）11.63（20/172）B 组1 138.85765.52119.9464.8612.402.761.400.5079.41（54/68）8.82（6/68）C 组1 053.99807.81151.1589.4813.042.401.570.5069.33（52/75）5.33（4/75）D 组1 163.29772.90143.5672.9412.492.651.500.5183.33（55/66）6.06（4/66）F/字2值1.7801.7211.3310.4324.1903.402P值0.1520.1610.2610.7230.2450.332指标A 组B 组C 组D 组F/字2值P值生化妊娠率/%2.50（3/120）2.04（1/49）3.92（2/51）4.44（2/45）1.1720.762胚胎种植率/%37.21（64/172）41.18（28/68）40.00（30/75）28.79（19/66）2.7130.435临床妊娠率/%48.33（58/120）51.02（25/49）45.10（23/51）37.78（17/45）1.9800.571流产率/%10.34（6/58）28.00（7/25）17.39（4/23）5.88（1/17）5.6120.135异位妊娠率/%1.72（1/58）0（0/25）0（0/23）0（0/17）1.1100.773双胎妊娠率/%10.34（6/58）12.00（3/25）30.43（7/23）11.76（2/17）5.7010.127活产率/%42.50（51/120）36.73（18/49）37.25（19/51）33.33（15/45）1.3920.702早产率/%1.96（1/51）11.11（2/18）31.58（6/19）a6.25（1/16）14.2360.003双胎活产率/%5.88（3/51）5.56（1/18）31.58（6/19）ab6.67（1/15）10.6730.014剖宫产率/%66.67（34/51）83.33（15/18）68.42（13/19）75.00（12/16）1.9850.570新生儿畸形率/%1.96（1/51）0（0/18）0（0/19）0（0/16）1.0470.781男婴出生率/%53.70（29/54）31.58（6/19）56.00（14/25）50.00（8/16）3.2300.352新生儿体质量/g3 257.83532.953 161.05641.082 919.80515.693 167.65630.042.0450.110新生儿身长/cm49.722.4149.112.8448.683.7250.313.211.2610.283表 4各组患者妊娠结局及子代情况比较与 A 组相比aP0.05；与 B 组相比bP0.05），计算各组的黄体支持成本-效果比，A 组 为59.85，B 组为 10.45，C 组为 15.46，D 组为 66.60。B 组及 C 组单位疗效内花费成本更低，为药物经济学优势方案，见表 5。组别n每日花费/元30 d 花费/元活产率/%成本-效果比A 组12084.82 54442.5059.85B 组4912.838436.7310.45C 组5119.257637.2515.46D 组4574.02 22033.3366.60表 5各组患者黄体支持经济效益分析高金梅，等.黄体酮胶囊用于新鲜胚胎移植中黄体支持的临床研究801窑窑宁夏医科大学学报4缘卷3讨论目前孕激素的给药途径主要有肌肉注射、阴道给药、口服给药。肌肉注射黄体酮经济实惠，但长期使用可能会导致吸收困难，需要频繁改变注射部位；此外，还会产生其他不良反应，如疼痛、过敏、急性嗜酸性肺炎和局部脓肿等，难以作为辅助生殖黄体支持治疗的长期用药进行推广3。最常用的口服黄体酮为地屈孕酮片，最近有研究将其单独用于黄体支持，可获得与阴道用黄体酮相似的疗效和安全性4，但其血药浓度无法检测。阴道用黄体酮作为近年来新兴的黄体支持治疗，使用便捷，不经肝脏代谢，且具有子宫首过效应，能够显著提高子宫内膜孕酮水平，同时血清孕酮水平稳定，目前临床使用广泛5-6。但使用黄体酮阴道制剂需要定期清理阴道，且部分患者对阴道用药存在顾虑，尤其当孕早期出现阴道少量流血时，患者更倾向于选择其他方式的黄体酮制剂。微粉化天然黄体酮被用以改善口服人类黄体酮的特征。尽管它是由植物中提取的化学物质制成的，但其分子结构与人类黄体酮相同。天然孕酮的微粉化延长了孕酮的半衰期，减小了黄体酮的颗粒，提高了黄体酮的溶出度。黄体酮口服制剂具有肝脏首过效应，导致生物利用度低。临床试验中使用口服黄体酮不会引起严重的不良事件，报道的常见不良反应为头晕或嗜睡，可能与黄体酮代谢产物孕烯醇酮的轻度镇静作用有关7-8。黄体酮胶囊为一种微粉化天然黄体酮，其化学名称为孕甾-4-烯-3，20-二酮，不含雄激素活性，在体内以孕激素形式发挥生物学效应。本研究结果证明，黄体酮胶囊用于辅助生殖黄体支持的妊娠结局与其他组相似，且在临床观察中未发现严重不良反应。但各组间早产率、双胎活产率存在差异，主要为口服黄体铜胶囊组的早产率及双胎活产率更高。有研究将黄体酮胶囊试用于 IVF-ET 周期补充黄体功能，结果显示，口服黄体酮胶囊 300 mg 与肌注黄体酮针剂 40 mg的效应相当，且黄体酮胶囊能显著提高血清孕酮水平，使子宫内膜由增生期转化为分泌期9。研究10-13认为，口服黄体酮胶囊与肌注黄体酮对治疗先兆流产患者具有相同疗效，且黄体酮胶囊治疗先兆流产临床效果良好，无严重不良反应，值得临床推广。黄体酮胶囊在孕早期保胎治疗中的疗效及安全性已经得到学者的普遍认可，但其在辅助生殖中的研究较少。苏雁等14研究表明，诱发排卵后口服黄体酮胶囊与肌内注射黄体酮针剂进行黄体支持临床效果基本一致，进一步支持了本研究结论。且黄体酮胶囊作为一种口服天然孕激素制剂，其价格低廉，50 mg 的胶囊剂型更方便临床医师控制药物剂量，以及在妊娠试验阳性后早期缓慢减药，避免了体内孕酮水平骤降对妊娠造成的不良影响，可作为 IVF-ET 周期补充黄体功能可供选择的药物。综上所述，黄体酮胶囊作为黄体支持治疗的有效性、安全性与其他组是相似的，且具有成本-效果优势，是辅助生殖中黄体支持的可选择药物。正如有研究显示，4 种黄体酮制剂作为黄体支持药物，其妊娠结局差异无统计学意义15。提示黄体支持的多样化可能是一种趋势，黄体酮肌注、口服以及阴道给药均能获得较好的妊娠结局，可根据患者的个人意愿以及经济条件选择个体化的黄体支持方案。参考文献：1 杨菁，张燕.不孕症研究概况 J.中国妇幼健康研究，2005，16（4）：232-235.2 Van Der Linden M，Buckingham K，Farquhar C，et al.Luteal phase support for assisted reproduction cyclesJ.The Cochrane Database of Systematic Reviews，2015，2015（7）：CD009154.3 徐端正.药物经济学成本原效果分析 J.药学实践杂志，1995，4：139-142.4 Abdelhakim AM，Abd-ElGawad M，Hussein RS，et al.Vaginal versus intramuscular progesterone for lutealphase support in assisted reproductive techniques：Asystematic review and meta-analysis of randomizedcontrolled trials J.Gynecol Endocrinol，2020，36（5）：389-397.5 Yang DZ，Griesinger G，Wang W，et al.A Phase 芋randomized controlled trial of oral dydrogesterone ver原sus intravaginal progesterone gel for luteal phase sup原port in vitro fertilization（Lotus 域）：results from the Chi原nese mainland subpopulation J.Gynecol Endocrinol，2020，36（2）：175-183.6 朱丹丹，张立新，陈新萍，等.两种黄体支持药物对体外受精临床疗效的分析 J.中国妇幼健康研究，2020，31（7）：975-978.7 麦扬青，黄炜，马燕琳.不同黄体酮给药方式对辅助生殖治疗妊娠结局的影响 J.中国性科学，2019，28（6）：89-93.8 应明华，徐从轩，张自强，等.黄体酮临床研究进展J.药学与临床研究，2018，26（5）：361-364.9 Levine H，Watson N.Comparison of the pharmacoki原netics of crinone 8%administered vaginally versus802窑窑8期Prometriumadministeredorallyinpostmenopausalwomen J.Fertil Steril，2000，73（3）：516-521.10 郑备红，陈晓菁，邱淑敏，等.口服黄体酮在体外受精-胚胎移植中的应用 J.中国实用妇科与产科杂志，2006，22（12）：935-936.11 李彩霞.黄体酮胶囊治疗先兆流产疗效观察 J.中国社区医师（医学专业），2012，14（27）：112.12 于秀萍.黄体酮胶囊治疗先兆流产患者 49 例疗效观察 J.亚太传统医药，2011，7（3）：114-115.1猿 马瑞霞，赵莉娜.黄体酮胶囊治疗先兆流产随机对照研究 J.临床医学工程，2009，16（10）：16-17.1源 苏雁，陈静琴，李秀玲，等.口服黄体酮在诱发排卵治疗中的黄体支持作用 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2018 to April 2020 were retrospectively ana-lyzed and patients were divided into four groups according to different luteal support regimens，Group A（n=120）：Progesterone Vaginal Extended Release Gel（Crinone）90 mg per day+Dydrogesterone 10 mg 2 time perday.Group B（n=49）：ProgesteroneCapsule200 mg 2 time per day.Group C（n=51）：ProgesteroneCapsule200 mg3 time per day.Group D（n=45）：Progesterone Vaginal Extended Release Gel 90 mg per day.The general con-dition，ovulation promotion，embryo transfer，pregnancy outcome，offspring condition，economic benefit and otherindicators were compared among the patients in each group.ResultsThe differences in general condition，ovulation induction and embryo transfer between the four groups were not statistically significant（P all0.05）.The differences in pregnancy outcome and offspring between the four groups were not statistically significant（P all0.05），except preterm birth rates and twin live birth rates were statistically significant（P all0.05）.Thecost-effectiveness ratios of the four groups were A=59.85，B=10.45，C=15.46 and D=66.60 respectively.Nodrug-related adverse reactions were recorded during the collection of clinical data for this study.ConclusionProgesterone Vaginal Extended Release Gel combined with Dydrogesterone，Progesterone Capsule and VaginalExtended Release Gel were safe and effective luteal support regimens in fresh embryo transfer.ProgesteroneCapsule 200 mg 3 time per day was able to provide effective luteal support and had obvious economic benefits.Key words：fresh embryo transfer；luteal support；progesterone；pregnancy outcome；offspring status高金梅，等.黄体酮胶囊用于新鲜胚胎移植中黄体支持的临床研究803窑窑