基于CT增强扫描静脉期的影像组学列线图预测晚期肺腺癌患者对培美曲塞 铂类化疗敏感性的价值.pdf

中国中西医结合影像学杂志2 0 2 3年9 月第2 1卷第5期.481.基于CT增强扫描静脉期的影像组学列线图预测晚期肺腺癌患者对培美曲塞铂类化疗敏感性的价值秦文恒,刘慧君，于昊,孙占国,王正通，陈月芹济宁医学院附属医院医学影像科，山东济宁2 7 2 0 2 9【摘要】目的：探究影像组学列线图对晚期肺腺癌患者培美曲塞+铂类化疗疗效的预测能力。方法：回顾性收集经穿刺病理确诊为晚期肺腺癌的131例患者的资料,均行至少2 个周期的培美曲塞+铂类化疗。将患者按照7:3的比例随机分为训练集9 2 例和测试集39 例。依据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST)标准，将部分缓解患者纳入缓解组（6 8 例），疾病进展和疾病稳定患者纳人未缓解组（6 3例）。根据治疗前静脉期CT图像提取、筛选影像组学特征，得到影像组学评分（Radscore）,并建立影像组学逻辑回归(LR)模型；采用单因素及多因素logistic回归分析筛选独立预测因子,并构建临床预测模型；基于LR联合临床独立预测因子及Radscore构建影像组学列线图。采用ROC曲线和决策曲线分析(DCA)评估比较3种模型的预测效能及临床净收益。结果：临床预测模型、影像组学模型及影像组学列线图的训练集AUC分别为0.7 42、0.8 15和0.9 2 3，测试集AUC分别为0.6 8 40.7 2 6 和0.760,表明影像组学列线图的预测效能高于临床预测模型及影像组学模型。DCA示影像组学列线图临床净收益高于临床预测模型及影像组学模型。结论：影像组学列线图对晚期肺腺癌采用培美曲塞+铂类化疗疗效的敏感性具有较高的预测效能。【关键词肺腺癌；影像组学；列线图；化疗疗效Value of radiomics nomogram based on venous phase CT in predicting the sensitivity of pemetrexed-platinumchemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma QIN Wenheng,LIU Huijun,YU Hao,SUN Zhanguo,WANGZhengtong,CHEN Yueqin.Department of Medical Imaging,Affiliated Hospital of Jining Medical University,Jining 272029,China.Abstract Objective:To explore the predictive ability of a radiomics nomogram in patients with advanced lung adenocarcinomatreated with pemetrexed-platinum chemotherapy.Methods:A total of 131 patients with advanced lung adenocarcinoma diagnosedby pathology were collected retrospectively.All patients underwent at least two cycles of pemetrexed-platinum chemotherapy.Thepatients were randomly divided into a training set(92 cases)and a test set(39 cases)at a proportion of 7:3.Based on theresponse evaluation criteria in solid tumors(RECIST)criteria,the patients were divided into a remission group 68 cases,includingpartial remission(PR)patients and a nonremission group 63 cases,including progressive disease(PD)and stable disease(SD)patients.According to the extraction and screening of the features of venous CT images before treatment,the radiomicsscore(Radscore)was obtained,and a logistic regression(LR)model was established.Independent predictors screened byunivariate and multivariate logistic regression analysis were used to construct a clinical predictive model.A radiomics nomogramwas constructed based on LR combined with clinical predictive model and Radscore.The predictive efficacy and clinicalbenefits of the three models were evaluated and compared by ROC curve and decision curve analysis(DCA).Results:TheAUC of the clinical prediction model,radiomics model,and radiomics nomogram respectively was 0.742,0.815 and 0.923 intraining set,and the AUC was 0.684,0.726 and 0.760 in test set.The results showed that the predictive ability of the radiomicsnomogram was higher than that of the clinical prediction model and radiomics model,and DCA showed that the clinicalnet benefit of the radiomics nomogram was also higher than that of the clinical prediction model and radiomics model.Conclusions:The radiomics nomogram has a high predictive ability for the sensitivity of the efficacy of pemetrexed-platinumchemotherapy in advanced lung adenocarcinoma.Key words Lung adenocarcinoma;Radiomics;Nomogram;Chemotherapy efficacy腺癌是肺癌最常见的类型,约占50%。晚期患者通常无法手术，只能进行系统放化疗或靶向、免疫治疗等。2 0 2 2 版中国临床肿瘤学会指南 2 明确了驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者首选的一线化疗药D0I:10.3969/j.issn.1672-0512.2023.05.002【基金项目】济宁医学院附属医院“苗圃”科研计划项目（MP-ZD-2020-003)。通信作者陈月芹，Email:。物为培美曲塞+铂类，通常临床治疗2 个周期后进行疗效评价以制订后续治疗方案。若能早期预测患者对培美曲塞+铂类的敏感性，可为临床制订个体化、精准化化疗方案提供依据。研究表明,影像组学在预测肺癌手术、放化疗及靶向治疗等疗效、预后方面已有成效 3-5,但关于其在系统化疗中对某一种或一类化疗药物疗效的预测研究较少,若能结合临床相关因素可能会得到更高的预测效能。本研究旨在482.探讨影像组学列线图预测晚期肺腺癌培美曲塞+铂类化疗敏感性的价值。1资料与方法1.1一般资料回顾性收集2 0 18 年1月至2 0 2 2 年11月我院经穿刺病理确诊为肺腺癌的131例患者的临床和影像资料。纳入标准：首次胸部CT增强扫描前未经任何治疗；无法手术，临床分期期及以上；化疗药物采用培美曲塞+铂类；至少进行2 个周期的化疗并有完整胸部CT图像。排除标准：未按要求完成化疗；影像学或临床资料缺失；CT图像质量差。131例按7:3比例分层抽样法随机分为训练集9 2 例和验证集39 例。本研究经医院医学伦理委员会批准。患者临床资料包括年龄、性别、吸烟史、肿瘤位置（的8 0%肿瘤体积）、临床分期、癌胚抗原(CEA)、C反应蛋白（CRP)、细胞角蛋白19 片段(CYFRA21-1)、神经特异性烯醇化酶（NSE)、鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、血清肿瘤相关抗原（TAA）。CEA、CR P、CYFRA21-1、NSE、SC C、T A A 正常参考值分别为5.0、8.0、3.3、16.3、1.5、9 5.0 g/L。1.2治疗方案第1天静脉注射培美曲塞50 0 mg/m,第1 3天静脉注射顺铂7 5mg/m,3周为1个化疗周期，间隔2周,2 个化疗周期后评估疗效。根据实体肿瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)1.1版描述,以治疗前后肿瘤最大径之和的变化评估疗效，可分为完全缓解、部分缓解、疾病进展和疾病稳定。本研究无完全缓解患者，将部分缓解患者纳入缓解组（6 8 例）,疾病进展和疾病稳定患者纳人未缓解组（6 3例）。1.3仪器与方法32例采用SiemensForceCT扫描仪,扫描参数：120kV，自动管电流，准直器宽度2 9 6 5mm,重建层厚1.0 mm;57例采用SiemensFlashCT扫描仪，扫描参数：12 0 kV，自动管电流，准直器宽度2 6 45mm，重建层厚1.0 mm；42 例采用CERevolutionCT扫描仪，扫描参数：12 0 kV，自动管电流，准直器宽度2 56 5mm，重建层厚1.2 5mm。胸部增强扫描对比剂均使用碘克沙醇（碘浓度30 0 mg/mL）,剂量1.5mL/kg体质量,注射流率2 3mL/s,在对比剂注射后6 57 5s行静脉期扫描。1.4影像组学模型的构建由2 名具有3年以上胸部CT诊断经验的放射中国中西医结合影像学杂志2 0 2 3年9 月第2 1卷第5期科主治医师采用联影URP组学软件在纵隔窗CT图像上分别勾画ROI，沿病灶实性成分边缘逐层手动勾画（避开病灶内空洞及大血管），勾画完成的ROI通过URP组学软件进行图像重采样及归一化处理，以消除机器的异质性及扫描参数的影响（图1)。采用联影URP组学软件自动提取影像组学特征，包括一阶特征、形态特征、纹理特征及包含15种滤波器的高阶特征。通过组内相关系数（intraclasscorrelation coefficient,ICC)检验保留ICC0.75的特征，依次通过最大相关最小穴杂（max-relevance andmin-redundancy，m R M R）及最小绝对收缩与选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法筛选影像组学特征。行LASSO回归分析时，通过10 折交叉验证进行特征降维，得到最优超参数入值，并按照特征权重计算相应的影像组学评分（Radscore）。最终特征子集基于逻辑回归（logisticregression,LR)构建影像组学模型。1.5临床预测模型及影像组学列线图的构建对患者临床指标行单因素分析,将P0.05的变量纳人多因素logistic 回归中,筛选独立预测因子,建立临床预测模型。最后,基于LR构建临床相关因素联合Radscore的联合模型并绘制列线图。1.6统计学分析使用SPSS24.0软件分析数据。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验行正态性检验，符合正态分布的数据以x土s表示，组间比较行独立样本t检验；偏态分布的数据以M(P25,Prs)表示,组间比较行非参数Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数表示，组间比较行x检验。以P0.05为差异有统计学意义。采用联影URP组学软件生成临床预测模型、影像组学模型及联合模型对应的ROC曲线和决策分析曲线(decision curve analysis,DCA)绘制联合模型的校准曲线并计算Brier分数。通过AUC评估各模型的预测能力，模型间的AUC比较行DeLong检验。通过DCA评价模型的净收益。2结果2.12组临床资料比较缓解组与未缓解组的年龄、CRP、C Y FR A 2 1-1及TAA比较,差异均有统计学意义（均P0.05)。2.2影像组学特征提取、筛选及建模共提取2 2 6 1个特征，首先通过ICC检验保留ICC0.75的2 12 2 个特征值，依次采用mRMR及中国中西医结合影像学杂志2 0 2 3年9 月第2 1卷第5期项目年龄(岁,x土s)性别（例）男女吸烟史（例）有无肿瘤位置(例)左肺上叶左肺下叶右肺上叶右肺中叶右肺下叶临床分期(例)IIAIIBICIVAIVBCEAg/L,M(Qi,Qu)CRPmg/L,M(QL,Qu)CYFRA21-1g/L,M(QL,Qu)NSEg/L,M(Qi,Qu)SCCg/L,M(QL,Qu)TAAg/L,M(QL,Qu)注：CEA为癌胚抗原,CRP为C反应蛋白,CYFRA21-1为细胞角蛋白19 片段，NSE为神经特异性烯醇化酶,SCC为鳞状上皮细胞癌相关抗原,TAA为血清肿瘤相关抗原。“为t值，为X值，为Z值。LASSO算法筛选特征，利用10 折交叉验证选择最优模型参数入（入=1.9 19），根据公式计算出每例患者的Radscore，最终保留16 个特征（图2)并建立LR模型。绘制ROC曲线分析影像组学模型的预测效能，训练集AUC为0.8 15(9 5%CI0.7330.8 9 6)，测试集AUC 为 0.7 2 6(9 5%CI 0.5180.935)。2.3临床预测模型的构建将年龄、CRP、C Y FR A 2 1-1及TAA纳人多因素二分类logistic回归分析中,最终筛选出的独立预测因子分别是年龄(OR=1.054,P=0.018）、T A A(O R=1.0 2 4,P=0.039）、C Y FR A 2 1-1（0 R=1.0 7 3,P=0.0 48),基于LR建立临床预测模型，训练集AUC为0.7 42(9 5%CI 0.6400.8 45），测试集AUC为0.6 8 4（9 5%CI0.5130.855)。2.4影像组学列线图的构建及评估基于LR联合年龄、TAA、CY FR A 2 1-1及Radscore构建联合模型并绘制列线图（图3）。联合模型的训483.表12 组临床资料比较缓解组(n=68)未缓解组(n=63)57.41 10.0262.14 8.0733333530343134321714111113226421123265861712343815.55(4.28,94.26)19.29(5.86,70.26)2.82(0.88,6.29)3.54(2.38,6.19)14.61(12.46,18.17)0.70(0.53,0.98)92.39(87.78,105.98)3讨论晚期肺腺癌患者常难以进行手术治疗，选择合适的放化疗方式是治疗关键。本研究联合影像组学评分及临床相关因素建立的影像组学列线图,可有效预测期肺腺癌患者对培美曲塞+铂类化疗的敏感性，且实现了模型的可视化,更直观体现预测效能。统计值2.911a0.194h0.008h5.276h1.472h-0.088c6.32(2.40,13.00)-3.059c4.85(3.01,9.83)-2.511c14.44(12.76,19.40)-0.887c0.70(0.50,1.00)-0.703c103.56(92.14,121.54)-3.305c练集及测试集校正曲线拟合良好（Brier分数=0.137、0.201)（图4)。联合模型预测培美曲塞+铂类化疗敏感性的AUC在训练集为0.9 2 3（9 5%CI 0.8461.000),测试集为0.7 6 0(9 5%CI0.6630.857)(图5)。DeLong检验显示,3种模型的AUC差异有统计学意义（P0.05），且较临床预测模型及影像组学模型，联合模型对化疗疗效敏感性显示出最优预测效能（表2)。DCA显示,联合模型净收益优于影像组学模型及临床预测模型，且影像组学模型净收益略优于临床预测模型(图6)。P值0.0040.6600.9280.2600.8320.9300.0020.0120.3750.4820.001484模型临床模型影像组学模型联合模型中国中西医结合影像学杂志2 0 2 3年9 月第2 1卷第5期表2临床模型、影像组学模型和联合模型的诊断效能训练集敏感度特异度 准确率0.6190.7140.6330.7860.7500.786测试集AUC(95%CI)敏感度 特异度准确率0.6700.742(0.6400.845)0.7140.815(0.7330.896)0.7690.923(0.8461.000)AUC(95%CI)0.4210.8100.5830.7860.6120.7320.6250.6920.6760.684(0.5130.855)0.726(0.5180.935)0.760(0.663 0.857)图1肺腺癌的胸部静脉期CT图像注：患者，男,56 岁。图la、lc、1d 分别为患者化疗前病灶CT图像ROI的勾画（横轴位、矢状位、冠状位）；图1b为化疗后病灶图像00019121516182222222121222222222222220.80.750.70.650.60.550.50.4500.90.60.30-0.3-0.6-0.9-1.20图2 最小绝对收缩与选择算子(LASSO)算法特征筛选过程系数分布曲线图；图2 c示16 个最终保留的特征值及相应回归系数本研究将年龄、吸烟史、肿瘤临床分期、多种肿瘤标志物等多个临床相关因素纳入分析,基于单因素及多因素logistic回归进行研究,结果显示在缓解组与非缓解组之间，年龄、TAA、CY FR A 2 1-1可作为独立预测shotnoise_firstorderrobustmeanabsolutedeviationwavelet.glszm_wavelet-Ih-smallarealowgraylevelemphasisshotnoise_ngtdm_contrastlog.glcm_log-sigma-4-0-mm-3d-imc2shotnoise_firstorder_interquartilerangewavelet_gldm_wavelet-Ihl-smalldependencelowgraylevelemphasislog.glszm_log-sigma-1-0-mm-3d-smallarealowgraylevelemphasis2original shape_elongation2a1.9192wavelet.glcm_wavele-hl-iverseariancediscretegaussian,glszm_zoneentropywavelet.ngtdm_wavelet-hl-contrastlog_fistorderlog-sigma-4-0-mm-3d-interquartilerangelog_glszm_log-sigma-4-0-mm-3d-graylevelvariancewaveletfirstorder_wavelet-hhl-maximumwavelet.glszm_wavelethlzoneentropyoriginal_shape_flatness46-Log(Alpha)-0.2810b-0.15注：图2 a为LASSO算法交叉验证曲线图；图2 b为LASSO回归因子。既往研究表明,肿瘤标志物的升高水平与肺腺癌的诊断、治疗及预后密切相关 6-8 。CYFRA21-1 表达于肺部组织,肺癌细胞溶解时CYFRA21-1被溶解人血清,因此其对肺腺癌的诊断、转移筛查有参考价值,且-0.1-0.05系数00.050.12中国中西医结合影像学杂志2 0 2 3年9 月第2 1卷第5期20分数年龄细胞角蛋白19 片段血清肿瘤相关抗原7090110130150170组学分数-0.1总分数L风险图3预测晚期肺腺癌患者对培美曲塞+铂类化疗敏感性的列线图校正曲线（训练集）485.10302530354045 50556065707580LO510152025 3035 404550 556065。0.10.20.30.40.50.60.70.80.920404060800.10.20.3 0.4 0.5 0.6 0.7校正曲线（测试集）50100601200.8701400.98011.11.2160180ROC曲线（训练集）90100联合0.80.6-0.40.210.80.40.2-图4a,4b联合模型在训练集和测试集的校正曲线图5a，5b曲线图6 a,6b临床模型、影像组学模型及联合模型在训练集和测试集的决策分析(DCA)曲线0.8-0.6-0.2逻辑回归(Brier分数=0.137)0.20.4预测概率ROC曲线（测试集）0.20.41-特异度0.80.40.2逻辑回归0(Brier分数=0.2 0 1)0.60.8联合临床影像组学0.60.8临床0影像组学0.20.4a预测概率决策曲线（训练集）0.5-0.4-0.3-0.20.10-0.1-0.15+100.6.Treat none0.20.4概率阅值临床模型、影像组学模型及联合模型在训练集及测试集的ROC0.8联合临床模型影像组学模型Treat all0.60.800.50.40.30.220.10-0.1-0.15+10a0.2决策曲线（测试集）-Treat ll.Treat none0.20.4概率阅值0.41-特异度0.60.60.8联合临床模型影像组学模型0.8Oba王妮娜等 9 研究认为,CYFRA21-1可用于肺癌化疗疗效的预测。本研究缓解组年龄小于非缓解组，可能年龄越小,对化疗的耐受性及机体的恢复性就越好，也与个体差异存在一定相关性。但临床模型的预测效能一般，缺乏对肿瘤微观层面内部异质性的直观探究。影像组学基于医学图像高通量地提取影像特征，深度挖掘影像信息，利用计算机将之转化为高维数据,基于肿瘤的异质性建立评估模型。本研究采用CT增强扫描静脉期图像进行组学研究，主要考虑到动脉期大血管内高密度的对比剂易对周围组织产生干扰伪影,且肿瘤组织动脉期因血流灌注不均常导致强化不均,随着对比剂的逐渐廓清,静脉期病灶内血486流灌注逐渐平缓，易采集图像数据，与之前研究 10 一致。本研究基于mRMR及LASSO算法筛选的16 个特征中，14个均为不同滤波器变换得来的高阶统计量，另外2 个特征值为形状特征中的伸长率及平整度，相较于形态特征、直方图特征等一、二阶统计量特征而言，高阶统计量能更全面地体现出原始图像的异质性,从而获得更多有价值的信息 1。毛咪咪等 12 利用影像组学列线图预测上皮性卵巢癌患者对铂类药物化疗敏感性的研究,其提取的12 个组学特征中9个属于小波滤波的高阶统计量特征，与本研究类似。但要对组学特征与肿瘤复杂病理生理学模式之间的确切关系进行明确解释仍存在较大挑战 13。本研究的影像组学模型选用了简单易行且应用广泛的逻辑回归作为二分类器,结果显示构建的组学模型对肺腺癌化疗疗效具有较好的预测效能，且优于构建的临床预测模型。作为模型可视化的列线图，越来越多地应用于临床的决策中。王卓等 14 的研究表明,多参数MRI影像组学列线图可预测鼻咽癌的诱导化疗疗效(训练集AUC0.922,验证集AUC0.918);Li等 15 的研究也证实了列线图可用于预测局部晚期胃癌新辅助化疗的疗效（训练集AUC0.844,验证集AUC0.820)；以上研究表明,影像组学列线图对预测肿瘤化疗疗效有着较高的价值。本研究结合影像组学评分及临床预测因子构建列线图，实现了对晚期肺腺癌患者培美曲塞+铂类化疗敏感性的定量化预测，且研究表明列线图的预测效能及临床净收益高于单一临床、影像组学模型。本研究的局限性：为回顾性研究，可能存在潜在的选择偏倚；样本量较小且为单中心研究，缺乏外部验证；选取的临床因素较少，需进一步完善。综上所述，影像组学列线图对晚期肺腺癌采用培美曲塞+铂类化疗的敏感性具有较高的预测效能，且优于单一临床预测模型及影像组学模型，有助于制订个体化的临床治疗策略。参考文献1 FENG R M,ZONG Y N,CAO S M,et al.Current cancersituation in China:good or bad news from the 2018Global Cancer Statistics?J.Cancer Commun(Lond),2019,39(1):22.2中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2 0 2 2 M.北京：人民卫生出版社，2 0 2 2：12.中国中西医结合影像学杂志2 0 2 3年9 月第2 1卷第5期3 ZHANG X,LU B,YANG X,et al.Prognostic analysisand risk stratification of lung adenocarcinoma undergoingEGFR-TKI therapy with time-serial CT-based radiomicssignatureJ.Eur Radiol,2023,33(2):825-835.4王欢，王赫隆，王潇，等基于CT影像组学的列线图模型预测肺部肿瘤立体定向放射治疗疗效 J现代肿瘤医学,2 0 2 3,31(5):8 9 8-9 0 4.5张莲,黄钢，赵佳壁，等.基于HRCT影像组学、临床特征与SUVmax的联合模型列线图预测cT,NoM。期肺腺癌脏层胸膜浸润的价值 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