基于“肠-肝-脑轴”理论探讨柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的作用机制.pdf

基于“肠 肝 脑轴”理论探讨柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的作用机制范建虎邓毫斌唐沛兰(湖南省中医药研究院附属医院湖南 长沙)摘要 目目的的 基于“肠 肝 脑轴”理论探讨柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的疗效及作用机制 方方法法 选取湖南省中医药研究院附属医院脑病科 年 月 年 月收治的肝肾阴虚型帕金森病患者 例作为研究对象采用数字奇偶法分为对照组 例和观察组 例对照组患者采用多巴丝肼片进行治疗观察组患者在此基础上采用柔肝通络汤进行治疗比较 组患者治疗 个月后临床疗效观察 组治疗前后肠道菌群及血清 羟色胺()、突触核蛋白()水平和中医证候积分的变化 结结果果 观察组患者的临床总有效率为.(/)明显高于对照组的.(/)(.)治疗后观察组患者肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌含量明显增高(均.)酵母菌、肠杆菌含量均明显降低(均.)且观察组各菌群改善情况优于对照组(均 )治疗后观察组患者血清 水平均明显高于治疗前及对照组(均.)水平均明显低于治疗前及对照组(均 .)治疗后观察组患者中医证候积分均明显低于治疗前及对照组(均.)结结论论 采用基于“肠 肝 脑轴”理论拟定的柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病临床疗效显著其作用机制可能与调节肠道菌群及脑肠轴功能有关关键词 肝肾阴虚型帕金森病柔肝通络汤“肠 肝 脑轴”理论作用机制:./.中图分类号.文献标识码 文章编号 ()基金项目 湖南省自然科学基金科卫联合项目()湖南省中医药研究院院级课题项目()帕金森病又称特发性帕金森病和震颤麻痹是一种常见的神经系统和锥体外系疾病多发于中老年人男性发病率稍高于女性患者可出现肌张力增 .():.刘振国王顺达王婷等.连续性血液净化治疗严重脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征临床研究.陕西医学杂志():.王西墨余剑波金胜威.脓毒症肺损伤中西医结合诊治专家共识.中国中西医结合外科杂志():.卢悦张平平王东强等.急性肺损伤中医病因病机的探讨.中国中医急症():.王玉杨雪夏鹏飞等.大黄化学成分、药理作用研究进展及质量标志物的预测分析.中草药():.万新焕王瑜亮周长征等.丹参化学成分及其药理作用研究进展.中草药():.邓亚羚任洪民叶先文等.桔梗的炮制历史沿革、化学成分及药理作用研究进展.中国实验方剂学杂志():.马艳春范楚晨冯天甜等.茯苓的化学成分和药理作用研究进展.中医药学报():.石坚宏姬丽婷骆启晗等.石菖蒲化学成分、药理作用及质量标志物预测分析研究进展.中成药():.崔治家马艳珠张小荣等.川贝母化学成分和药理作用研究进展及质量标志物的预测分析.中草药():.收稿日期 现代中西医结合杂志 ()高、静止性震颤、姿势不稳、动作迟缓及减少等表现由于该疾病属于全身性疾病若未及时进行有效治疗随着病情进展还可导致外周免疫细胞以及其他组织器官出现损伤 帕金森病的发病机制至今未有定论但普遍认为其与氧化应激、线粒体功能障碍、突触核蛋白()聚集以及神经炎症有关 近年来越来越多的研究证明肠道菌群与帕金森病、抑郁症、自闭症等中枢神经精神系统疾病的发病高度关联脑肠轴理论研究逐步成为了这一疾病研究领域的新兴方向 帕金森病在中医属“颤证”范畴因中年以后阴气自半脏腑气血亏虚即肝肾阴亏精血俱耗肾水不能涵养肝木风阳内动颤抖震摇或气血亏虚筋脉失养拘急僵直均可发为本病临床上多以滋阴补肾、柔肝息风治疗原则进行辨证治疗 本研究基于“肠 肝 脑轴”理论观察了柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的疗效并探讨了可能作用机制现将结果报道如下 资料与方法 纳入标准西医诊断符合国际运动障碍疾病协会帕金森病诊断新标准()解读中关于帕金森病的诊断标准中医辨证分型参照中华全国中医学会老年医学会“中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行)”中的肝肾阴虚型年龄在 岁入院前未服用过其他药物 排除标准 患有认知或精神障碍等疾病无法进行正常沟通者合并其他严重器质性疾病者对左旋多巴、苄丝肼或赋形剂过敏等过敏者不主动配合中途退出者 一般资料选取湖南省中医药研究院附属医院脑病科 年 月 年 月收治的肝肾阴虚型帕金森病患者 例作为研究对象采用数字奇偶法将患者分为对照组 例和观察组 例 对照组中男 例女 例年龄(.)岁病程(.)年 观察组男 例女 例年龄(.)岁病程(.)年 组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(均.)具有可比性 本研究已取得患者与家属同意以及本院医学伦理委员会批准 治疗方法对照组患者采用多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司国药准字 规格:./片)治疗在饭前 或者饭后 口服具体服用剂量需根据患者病情情况而定初始剂量一般为.每天 次服用总量每天控制在 以内 观察组患者在对照组治疗基础上给予柔肝通络汤治疗方药组成:枸杞、葛根、丹参各 白芍、大伸筋、豨莶草、山楂、桑椹各 天麻、地龙、蝉蜕各 女贞子 由本院中药房煎成汤剂每日 剂分早晚服 组患者均治疗 个月 观察指标 临床疗效 根据文献内容进行评定将主要临床症状包括行走时上肢摆动、步态、姿势、震颤、强直、面容、双手动作减少、坐起立运动、自我照顾、言语分为 个等级重度不正常记 分中度不正常记 分轻度不正常记 分根据患者主要临床症状的减分率进行临床疗效评定减分率 为显效减分率在 为有效减分率 为无效总有效 (显效 有效)例数/总例数 肠道菌群情况采集 组患者治疗前与治疗 个月后的少量粪便使用厌氧菌稀释液进行稀释然后取不同稀释度的标本液分别涂抹至乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌以及肠杆菌的培养基中放入 培养箱内培养(乳酸杆菌和双歧杆菌培养 酵母菌和肠杆菌培养)计算培养基上生长的菌落数 血清 羟色胺()、水平 于治疗前后清晨取患者空腹静脉血采用酶联免疫吸附法()测定 、水平操作步骤严格按照说明书进行 中医证候积分参照中医老年颤证诊断和疗效评定标准中“中医老年颤证功能障碍记分法”及 中药新药临床研究指导原则(试行)中有关症状评分法对手部动作迟缓、姿势、颈肩僵直、肢体拘痉、面容、言语恶心呕吐、失眠多梦等症状进 行评分依据其严重程度记分正常记 分 统计学方法采用统计学软件 .对本研究所得数据进行分析处理 正态分布计量资料以均数 标准差()表示组间比较采用 检验组内比较采用配对 检验计数资料比较采用 检验 .表示差异有统计学意义 结 果 组临床疗效比较对照组临床总有效率为.观察组为.观察组总有效率明显高于对照组(.)见表 现代中西医结合杂志 ()表 组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗 个月后临床疗效比较例()组别例数显效有效无效总有效对照组(.)(.)(.)(.)观察组(.)(.)(.)(.)注:与对照组比较.)治疗后观察组患者乳酸杆菌双歧杆菌含量均明显增高酵母菌、肠杆菌含量均明显降低且观察组菌群含量变化较对照组更明显差异均有统计学意义(均.)见表 组治疗前后血清、水平比较 组患者治疗前血清 、水平比较差异均无统计学意义(均.)治疗后观察组患者血清 水平明显升高 水平明显降低且观察组 水平明显高于对照组 水平明显低于对照组差异均有统计学意义(均.)见表 组治疗前后中医证候积分比较 组患者治表 组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后肠道微生物菌群含量(/)组别例数时间乳酸杆菌双歧杆菌酵母菌肠杆菌对照组治疗前治疗 个月后.观察组治疗前治疗 个月后.注:与治疗前比较.与对照组比较.表 组肝肾阴虚型帕金森病患者血清 、水平比较()组别例数时间/(/)/(/)对照组治疗前治疗 个月后.观察组治疗前治疗 个月后.注:与治疗前比较.与对照组比较 )治疗后观察组患者中医证候积分明显低于治疗前及对照组(均.)见表 表 组肝肾阴虚型帕金森病患者治疗前后中医证候积分比较(分)组别例数治疗前治疗 个月后对照组.观察组.注:与治疗前比较.与对照组比较.讨 论帕金森病常见于中老年人病势缠绵严重影响患者生活质量 目前帕金森病发病机制尚未完全明了但一致认为该病是多因素交互作用所致 除基因突变导致少数患者发病外基因易感性可使患病率增高但并不一定发病只有在神经系统老化、环境因素等因素共同作用下通过氧化应激、蛋白酶体功能障碍、线粒体功能紊乱、炎性和(或)免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失才会导致发病帕金森病在发病过程中由于有多种因素参与故在治疗时单纯采用常规西医治疗只能改善症状不能阻止病情发展 目前该病临床治疗多以左旋多巴制剂替代治疗为主但长期用药效果会逐渐降低并容易诱发精神障碍、运动功能异常等不良反应 故而寻找疗效满意、不良反应小的中医药治疗方法是神经科学领域重要研究方向中医学认为帕金森病属“颤证”范畴病位在脑并与肝肾二脏密切相关 明代孙一奎孙氏医术三种中记载:“颤振者手足动摇若抖擞之状筋脉不能约束而莫可任持则为风之象也”认为颤振病机乃“木火上盛肾阴不足上实下虚痰火为实肾亏为虚”患者年老体弱肾精渐亏母病及子肾水不能滋养肝木肝阴肝血亏虚血络筋脉失于濡养筋急不柔则出现筋脉挛急、关节屈伸不利、摇动震颤之象治疗多从滋补肝肾、柔肝舒筋、息风通络着手 本研究所用柔肝通络汤方中熟地补血养阴填精益髓枸杞补肝肾、益精气、强筋骨二药合用为君药白芍、葛根敛阴柔肝、舒筋缓急大伸筋、豨莶草通经活络天麻、地龙、蝉蜕息风止痉、化痰通络为臣药丹参、山楂活血化瘀为佐现代中西医结合杂志 ()诸药合用正中病机“肠 肝 脑轴”是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统并涉及神经通路、免疫和内分泌机制“肠 肝 脑轴”理论认为大脑的生理病理改变与胃肠的生理病理变化存在紧密联系胃肠道与大脑进行着更加密切、复杂的“互动”多数研究者们认为在肠脑轴双向信息交流中肠道微生物菌群发挥着重要作用 肠道菌群可影响大脑功能及情绪行为焦虑抑郁障碍及帕金森病等多种神经系统疾病均与肠道微生物菌群失调密切相关 是一种分子量小的蛋白质其基因可编码 种氨基酸在大脑皮质、小脑、丘脑、海马、黑质、嗅球及神经元在内的各种细胞中均有表达并参与多种神经系统退行性病变的发生与进展 帕金森病典型的病理学特征为脑黑质 纹状体区中 的异常聚集 诱发多巴胺能神经元死亡 然而随着研究的深入 发现在 介导下星形胶质细胞功能异常破坏血脑屏障和小胶质细胞介导下释放炎性因子与帕金森病的发病机制有关 是一种重要的神经递质广泛参与调节人类的情感和各种行为 水平异常与多种精神神经疾病密切相关 有研究指出在帕金森病患者中大脑中缝背核及血清中的 均出现轻到中度的降低且持续的 降低可增加抑郁症状的发生率本研究基于“肠 肝 脑轴”理论探讨了柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病的疗效及作用机制结果发现治疗后观察组患者的总有效率高于对照组肠道菌群改善情况均优于对照组血清 水平高于对照组 水平及中医证候积分均低于对照组 提示采用柔肝通络汤治疗肝肾阴虚型帕金森病临床疗效更佳能明显改善症状其作用机制可能与调节肠道菌群和脑肠轴功能有关 但本研究样本量少来源对象较为单一治疗时间短研究结论有待进一步论证以为临床提供更高级别的循证医学证据利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第 版).中华神经科杂志():.关小雪承欧梅王雨婵.微生物 肠 脑轴与帕金森病研究进展.中国全科医学():.何屹余刚郑鹏等.肠脑轴与帕金森发病机制研究进展.中国全科医学():.孙忠义彭伟.基于数据挖掘的中医药治疗帕金森病用药规律研究.实用心脑肺血管病杂志():.文晓东郑景辉蒙冰等.中医药治疗帕金森病疗效系统评价.辽宁中医药大学学报():.张克忠王希希.国际运动障碍疾病协会帕金森病诊断新标准()解读.重庆医科大学学报():.中华全国中医学会老年医学会.中医老年颤证诊断和疗效评定标准(试行).北京中医学院学报():.郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行).北京:中国医药科技出版社:.崔亚欢陈乃耀.帕金森病的发病机制研究.中华老年心脑血管病杂志():.吴煜邹显巍罗嫚.帕金森病治疗的新进展.河北医学():.杨明会李敏窦永起等.补肾活血颗粒对帕金森病患者运动功能的影响:多 中 心、随 机、双 盲、安慰剂对照研究.中西医结合学报():.陆征宇赵虹汪涛等.补肾养肝熄风汤对帕金森病小鼠纹状体神经递质和多巴胺受体的影.中医杂志():.高丽丽吴松鹰吴成翰等.一贯煎治疗肝肾阴虚型老年帕金森病的临床研究.中西医结合心脑血管病杂志():.金童林福清.肠道微生物与中枢神经系统的相互影响.医学综述():.黄涛王坤程蜀琳.肠道微生物 肠 脑轴在运动促进认知功能中的潜在作用.中国运动医学杂志():.王逸云.肠道微生物与脑 肠轴的相互作用机制研究进展.重庆:重庆医科大学.庄镇裕叶梓良林楚曼等.突触核蛋白转运与帕金森病关系的研究进展.实用医学杂志():.:.():.收稿日期 现代中西医结合杂志 ()