治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物.pptx

治疗外周治疗外周T T细胞淋巴瘤的新型药物细胞淋巴瘤的新型药物23外周外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状细胞淋巴瘤及其治疗现状l外周外周T细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组起）是一组起源于成熟源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病l多数多数 PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞细胞NHL差差lPTCL在我国发病率约占所有在我国发病率约占所有NHL的的29.639.1%，远高于西方国家，远高于西方国家，中位生存期大约中位生存期大约2年，年，5年总体生存率仅年总体生存率仅25-30%之间；之间；l现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏有效治疗手段有效治疗手段l2014版版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验，纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善效果迫切需要改善4lPTCL在现行治疗手段下的预后情况在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差在所有恶性肿瘤中属于较差l其中晚期其中晚期NK/T淋巴瘤的预后更差淋巴瘤的预后更差PTCL患者预后患者预后PTCL亚型亚型5-Year OS%IPI 0/1 IPI 4/5外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤-非特指非特指PTCL-NOS325011血管免疫母细胞淋巴瘤血管免疫母细胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔鼻腔NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Nasal NKTCL42570鼻外鼻外NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Extranasal NKTCL91720成人成人T淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤ATLL14287ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤阳性间变性大细胞淋巴瘤ALCL,ALK+709033ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤阴性间变性大细胞淋巴瘤ALCL,ALK497413肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤Primary cutaneous ALCL90100NA肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Subcutaneous panniculitis-like64600Vose J,Armitage J,Weisenburger D;International T-Cell Lymphoma Project.International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes.J Clin Oncol.2008;26(25):4124-30.56生存率无明显改善生存率无明显改善Source:InternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130andcourtesyoftheT-CellProjectExecutiveCommittee,unpublisheddata.6接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n=89)第二次无进展生存期(中位,3.7 月)Mak V et al.JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次复发后的总生存期（中位,6.5 月)第一次复发后第一次复发后PTCLPTCL患者的生存率患者的生存率总生存非常差总生存非常差接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n=89)不同PS状态下的第二次无进展生存期(中位PFS：PS 0 或 1,5.0 月;PS 2,1.8 月)Mak V et al.JCO 2013;31:1970-19762013 by American Society of Clinical OncologyPTCL第一次复发后不同PS状态下的总生存期(中位OS PS 0 或 1=13.7 月;PS 2=3.4 月第一次复发后第一次复发后PTCLPTCL患者的生存率患者的生存率总生存非常差总生存非常差2014NCCN中中PTCL治疗新药治疗新药二二线治治疗方案方案选择中：中：Brentuximab vedotin（CD30抗抗体共体共轭药物）物）仅用于用于结节型型ALCL（不包括皮肤型）（不包括皮肤型）Pralatrexate（普拉曲沙，（普拉曲沙，Folotyn，叶酸代叶酸代谢抑制抑制剂）2009年年9月，月，被被美国美国FDA以罕以罕见病新病新药审批方式，批方式，批准批准为全球首个全球首个针对复复发或或难治性治性PTCL的上市新的上市新药 Romidepsin（罗米地辛，米地辛，Istodax,FK228，非，非选择性性HDAC抑制抑制剂）2011年年6月，被美国月，被美国FDA以罕以罕见病病新新药审批方式，批准批方式，批准为全球第二个全球第二个针对复复发或或难治性治性PTCL的上市新的上市新药2014 ASH9单药治疗复发难治性外周单药治疗复发难治性外周T T细胞淋巴瘤患者的细胞淋巴瘤患者的研究资料有限研究资料有限数据主要来自小型，单中心研究没有研究使用组织学或有效率的中心回顾分析药物药物作者作者,年份年份*总患者数总患者数PTCL患者患者数数单中心或多中单中心或多中心心Central review阿伦单抗Enblad,Blood200411414多中心no贝伐单抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211单中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122单中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727单中心no吉西他滨Sallah,BrJHaematol20015104单中心no吉西他滨Zinzani,AnnOncol19986138单中心no雷利度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉滨Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no喷司他丁Dearden,BrJCancer199196820单中心no喷司他丁Tsimberidou,Cancer200410428单中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133单中心no2014 ASH10 复发/难治性PTCL：获FDA批准药物药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009叶酸代谢抑制剂R/R PTCL2781014Romidepsin（罗咪酯肽）2011非选择性HDAC抑制剂R/R PTCL25141711Brentuximab vedotin（抗CD30）2011药物结合的CD30抗体复合体ALCL865712？Belinostat（泊力诺斯肽）2014非选择性HDAC抑制剂R/R PTCL2611138Chidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/R PTCL28141021+T-Cell Lymphoma Forum 2015.1B BRENTUXIMABRENTUXIMAB V VEDOTINEDOTIN(SGN-35)(SGN-35)抗体抗体-药物耦联药物耦联3个个组成部分：成部分：嵌合抗体嵌合抗体SGN-30抗微管蛋白抗微管蛋白药物的合成物的合成类似物似物（MMAE）多拉司他汀）多拉司他汀10稳定的定的药物物连接基接基提出的作用机制提出的作用机制结合合CD30内化至内化至肿瘤瘤细胞胞MMAE 被被释放放肿瘤瘤细胞胞发生生G2/M期期细胞周期阻胞周期阻滞与凋亡滞与凋亡在在临床前的体外和体内床前的体外和体内实验均均观察到活性察到活性静脉注射静脉注射给药Reproduced with permission from Seattle Genetics,Inc.;Pro.2009 ASCO Educational Book.Alexandria,VA:American Society of Clinical Oncology.2009;486;Younes.EHA.2009(abstract 0503).ADC=抗体-药物耦联;MMAE=E单甲基金抑素-E.G2/M cell cycle arrest and apoptosis12B BRENTUXIMABRENTUXIMAB V VEDOTINEDOTIN治疗复发治疗复发/难治性间变性大细胞淋巴瘤的难治性间变性大细胞淋巴瘤的IIII期临床试验期临床试验Pro B,et al.J Clin Oncol.2012;30:2190-2196.多中心多中心,开放标签研究开放标签研究(N=58)给药方式给药方式1.8mg/kg每3周30-分钟静脉滴注无需预处理患者特征患者特征既往化疗：中位2线后62%难治性病例50%对最近的治疗无效3/4度副反应(10%)中性粒细胞减少外周感觉神经病变有效率有效率有效率有效率:86%完全缓解完全缓解:57%中位中位 缓解时间缓解时间:13.2 月月13B BRENTUXIMABRENTUXIMAB VEDOTINVEDOTIN治疗其他侵袭性治疗其他侵袭性T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤最佳疗效总有效率CR+PRn(%)CRn(%)PRn(%)SDn(%)PDn(%)成熟T-/NK-细胞淋巴瘤(n=22)6(27)2(9)6(27)8(36)8(36)AITL(n=10)4(40)1(10)2(20)3(30)5(50)PTCL-NOS(n=12)2(17)1(8)4(33)5(42)3(25)客观有效的中位持续时间尚未达到（迄今为止范围为0.1+至18+周)Oki et al,ICML 2013)14B BRENTUXIMABRENTUXIMAB V VEDOTINEDOTIN+化疗化疗一线治疗间变性大细胞淋巴瘤一线治疗间变性大细胞淋巴瘤I期期临床床试验：39例高危例高危间变性大性大细胞淋巴瘤胞淋巴瘤(IPI 2)或其他或其他CD30+成成熟熟T细胞胞/NK细胞淋巴瘤胞淋巴瘤患者随机分至患者随机分至3组中的中的1组1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周每三周 X 2周期，周期，CHOP x 6周期周期1.8 mg/kg brentuximab vedotin+CHP 每三周每三周 x 6周期周期ORR:100%(26/26);CR:88%(23/26)Brentuximab vedotin最大耐受最大耐受剂量不超量不超过1.8 mg/kg1 剂量限制性毒性量限制性毒性:6例患者出例患者出现3级皮疹皮疹最常最常见的治的治疗后出后出现的不良事件：的不良事件：恶心心(58%)，疲乏，疲乏(50%)，腹泻，腹泻(50%)，外周感，外周感觉神神经病病变(38%)，以及脱，以及脱发(38%)CHP+brentuximab vedotin对比比CHOP治治疗侵侵袭性性CD30+T细胞非霍胞非霍奇金淋巴瘤的随机奇金淋巴瘤的随机临床床试验正在正在进行中行中Fanale MA,et al.ASH 2012.Abstract 60.15是否改变是否改变ALK-ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗间变性大细胞淋巴瘤的治疗?基于预后因素是否有预后良好的亚组基于预后因素是否有预后良好的亚组?年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患者的分层）者的分层）BrentuximabBrentuximab联合化疗联合化疗(brentuximab-CHP(brentuximab-CHP对比对比CHOP)CHOP)BrentuximabBrentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中维持治疗替代移植在预后良好患者中的作用？的作用？2014 ASH16第一类HDAC1,2,3,8RPD2HomologueNuclearSingleDomainTSASensitiveNAD-IndependentExpressedinmostcelltypes第二类HDAC4,5,6,7,9,10HDA1HomologueNucleo-cytoplasmicBipartiteTSA-SensitiveNAD-IndependentExpressiontissuerestricted第三类SIRT1,2,3,4,5,6,7HomologoustoyeastSir2SingleDomainTSA-InsensitiveNADDependentFoundinnucleus,cytoplasm,mitochondria第四类HDAC11FoundalmostexclusivelyinnucleusExpressedinmostcelltypes4 4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂Pan-HDACI(Bcl-6,Hsp etc)Niacinamide(p53)Isotype Selective(MGCD0103)2014 ASH17HDAC inhibitorsHDAC生长受阻:p21 cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往内源性凋亡通路活性氧的积累 HSP90 激活 Aktvia HDAC 6有丝分裂细胞死亡自噬细胞死亡抗血管生成:HIF 1 function VEGFBcl6乙酰化乙酰化(HAT)去乙酰化(HDAC)乙酰化(HAT)去乙酰化(HDAC)正常细胞恶性肿瘤细胞Xu WS et al.Oncogene.2007组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性18Plasma membraneLysosomecysteinecysteinecysteinecysteinePDXPDX(&Natural Folates)FPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADPRFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)nTMTX给药途径：静脉注射给药途径：静脉注射与与MTX对比，对比，PDX能够更有效地进入肿瘤细胞（能够更有效地进入肿瘤细胞（RFC-1）以及更容易谷氨酰化）以及更容易谷氨酰化（FPGS）普拉曲沙（普拉曲沙（P PRALATREXATERALATREXATE）：一种新型的叶酸）：一种新型的叶酸拮抗剂拮抗剂19普拉曲沙（普拉曲沙（P PRALATREXATERALATREXATE）复发复发/难治性外周难治性外周T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤之前接受全身化之前接受全身化疗的中位的中位疗程数：程数：3(3(范范围为1-12)1-12)最常最常见3/43/4级不良事件不良事件(N=111(N=111例可例可评估估):):血小板减少症血小板减少症(32%)(32%)黏膜炎黏膜炎(22%)(22%)中性粒中性粒细胞减少症胞减少症(22%)(22%)贫血血(18%)(18%)OConnor OA,et al.J Clin Oncol.2011;29:1182-1189.OutcomePatients(N=109 evaluable)ORR29%CR11%PR18%中位缓解时间10.1月中位PFS3.5月中位OS14.5月36912151800.250.501.000.75MonthsProportion删失(如,移植)(n=8)继续随访(n=8)20罗咪酯肽（罗咪酯肽（R ROMIDEPSINOMIDEPSIN）组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂Activation of apoptosis4Caspase 3Caspase 8PARPBAXBAKHDI +HAT HDACControlHDICell cycle arrest4100806040200CountsFL2-AFL2-A0102030CountsFL2-AGene regulation1Protein acetylation3Anti-angiogenesis5Histone acetylation/Transcription induction2RomidepsinHsp70Hsp70AcAc+HDIProteasomeHsp70 acetylation andclient protein degradation1.Peart MJ,et al.Proc Nat Acad Sci.2005;102:3697-3702.2.Bolden JE,et al.Nat Rev Drug Discov.2006;5:769-784.3.Wang Y,et al.Biochem Biophys Res Commun.2007;356:998-1003.4.Celgene Corp.Data on file.5.Kwon HJ,et al.Int J Cancer.2002;97:290-296.21给药途径：静脉注射达到CR/CRu的患者比总研究人群的PFS与OS更长PFS:29 对比 4个月OS:未达到 vs 11.3个月3/4级不良事件(10%)：中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，感染Coiffier B,et al.J Clin Oncol.2012;30:631636.100755025001020304050MosPatients(%in Response)*Patient went to transplantation.CRORRMedian DOR:not reachedRange:1,*48+mosMedian DOR:28 mosRange:3m 例数例数(%)13(12)NA19(24)主要疗效指标结果主要疗效指标结果NA:没有此数据没有此数据2014（中国上市会）2526272829303132Romidepsin+ICERomidepsin+ICE治疗初治治疗初治PTCLPTCLRomidepsin14mg/m2ICE标准量标准量CR39%CRu10%PR20%ORR69%T-Cell Lymphoma Forum 2015.133罗咪酯肽（罗咪酯肽（RomidepsinRomidepsin）+雷那度胺（雷那度胺（LenalidomideLenalidomide）治疗治疗R/RR/R恶性淋巴瘤疗效恶性淋巴瘤疗效罗咪酯肽罗咪酯肽14mg/m14mg/m2 2雷那度胺雷那度胺25mg d1-21 PO25mg d1-21 POPTCLPTCLORR 66%ORR 66%HLHLORR 40%ORR 40%MCLMCLORR 58%ORR 58%DLBCLDLBCLORR 62%ORR 62%T-Cell Lymphoma Forum 2015.134罗咪酯肽（罗咪酯肽（RomidepsinRomidepsin）+CHOP+CHOP治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效罗咪酯肽罗咪酯肽14mg/m14mg/m2 2CHOPCHOP标准量（标准量（21d21d）PTCLPTCLCRCR 38%PR 21%CR+PR 59%38%PR 21%CR+PR 59%AITLAITLCRCR 36%PR 18%CR+PR 54%36%PR 18%CR+PR 54%ALCLALCLCRCR 32%PR 16%CR+PR 48%32%PR 16%CR+PR 48%T-Cell Lymphoma Forum 2015.135西达苯胺（西达苯胺（ChidamideChidamide）+CHOP+CHOP治疗初治治疗初治PTCLPTCL临床疗效（讨论）临床疗效（讨论）西达苯胺西达苯胺20mg20mg30mg30mgCHOPCHOP标准量标准量21d21d36西达苯胺西达苯胺20mg20mg30mg30mgCHOPCHOP或类或类CHOPCHOP方案方案西达苯胺（西达苯胺（ChidamideChidamide）+CHOP+CHOP（或类（或类CHOPCHOP方案）方案）治疗治疗R/R PTCLR/R PTCL（讨论）（讨论）37西达苯胺西达苯胺+吉西他滨吉西他滨西达苯胺西达苯胺+ICE+ICE西达苯胺西达苯胺+其它（化疗、单抗、抗血管生长因子、其它（化疗、单抗、抗血管生长因子、沙利度胺、雷那度胺）沙利度胺、雷那度胺）西达苯胺（西达苯胺（ChidamideChidamide）+X+X 治疗治疗R/R PTCLR/R PTCL（讨论）（讨论）38NK/T淋巴瘤应用SMILE方案后CR+PR应用西达苯胺维持39NK/T淋巴瘤应用P-Gemox诱导CR+PR应用西达苯胺维持中国特色方案40PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可应用西达苯胺维持41DrugDisease subtypesNORR/CR(%)PFS/DOR(months)Prior TherapiesPralatrexatePTCL 53%ALCL 15%AILT 12%(18%tMF,Blastic NK,ATLL)11129%/19%3.5/12.43(1-13)RomidepsinPTCL 53%AILT 21%13025%/15%4/162(1-8)BrentuximabPTCL 77%AILT 37%3541%/23%6.7/2.62(1-9)BendamustineAILT 53%PTCL 38%6050%/28%3/6.61(1-3)BelinostatPTCL 64%AILT 18%ALCL 10%12925%/10%1.6/13.62(1-8)复发复发/难治难治PTCLPTCL临床试验各用药的比较临床试验各用药的比较42外周外周T T细胞淋巴瘤正在进行的细胞淋巴瘤正在进行的IIIIII期临床试验期临床试验临床研究临床研究患者患者主要研究主要研究终点终点状态状态阿伦单抗+CHOP14+G-CSFvsCHOP14+G-CSF1初诊PTCLEFS正在招募Alisertibvs普拉曲沙or吉西他滨or罗咪酯肽2复发难治PTCLORR,PFS正在招募Brentuximabvedotin+CHPvsCHOP3CD30+PTCLPFS正在招募CHOP普拉曲沙4初诊PTCLPFS,OS正在招募罗咪酯肽+CHOPvsCHOP5初诊PTCLPFS正在招募Heliostat+CHOPvsCHOP初诊PTCLPFS即将开始1.ClinicalTrials.gov NCT00646854.2.ClinicalTrials.gov NCT01482962.3.ClinicalTrials.gov NCT01777152 4.ClinicalTrials.gov NCT01420679 5.ClinicalTrials.gov NCT01796002.6.2014 ASH 43治疗外周治疗外周T T细胞淋巴瘤的新型药物细胞淋巴瘤的新型药物美国批准了5种新药用于治疗复发/难治 PTCL:pralatrexate,romidepsin,brentuximab vedotin，belinostat and Chidamide这五种药在治疗复发/难治 PTCL的临床活性基本类似。在临床前模型中，这些药物在T细胞淋巴瘤互为协同作用,有意思的是，在B细胞淋巴瘤却没有看到类似的作用。多个双药联合的研究取得了较好疗效，今后需要找到疗效最明显的双药联合方案；也需要努力找到合适的三药联合方案。随着研究的深入，今后必将出现以新药物为基础的治疗方案取代CHOP方案作为一线治疗.44谢谢 谢！谢！45