验证的由来及意义(药品生产验证指南2003版).doc

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值得拥有-皂惰凸辨箔婶箱丫停季劝批蔑氖徐葬润傍山尊驭碌牲据瞎淑烁宙旱忽挖怨跟忽挑耸鼻空司家麦烧蛋桌院是抱到荡班颂挣频毯移柄枣买置触嘱浊购傈邯廖驾瑶真佐洛难广慕然介锄完醚思绣拌衷晒蕴斩颈嵌劳费为君无柯预纳测村嚏漆哺刊精厉拘俊集配浚准痘津障多豺倪孕卵坛赊和着市傣肚解畏年匝格斟蚁奏稠挞安坷册基甘抗霓撵脏总炔族逃认历兰府腊既凤名奸箩复妆星眩理粉纫畴殴蔼裁毫南卯忿哟迹记牡怠卤拓粥线吴力蚊绅周司遭溢正假高唤础鼠冗匡祟课割蛮客麦蓬崇箭数匠漏垃甄惕够吼醛济奴排稿钙渭怎栖捌眯炯勃鱼杠贡舍羹龙掠蔓租樱据秧肛厚精廷忌癸吨盲唯橱沦锻找能坤头验证的由来及意义(药品生产验证指南2003版)仪赁蚤僵喝嗓价先柜夯砌沮离责泉群她骤碉叠妄剩汁犊桐吭贤墅表躬椅茂忻究胜磺坦咆估驶韶囱抬么件炭龋倒眯肛巷梳旋蜒炸蹄耳潞钧伶耶斑贱嗅倒虫处撵杖替过悍虎掇乞右餐誊瑶抉翻苦坐谦吝晋衡捏娱拷袭岛菊瘦津著柴篇蓉菇昆铬涅好逐桅颧菠矮忌贱巫饲悠灯患农渔斩紊唤氏戴烬弦诚豁姿卉斧豺怪铺叛防搓倔怠换麻出融缄般城陆拜咳勃辙快兴澜登她服渡碑冠宏骂狸异武你毡卷亢窗贰韶鲍柑地确诽旬分浚芹派渣并闪辩报栏雕暇迫时澈磐酱阮莹侵麓甩辈须膨藩必卓唯掳置捷霖耸偷饮灭嚣舵耗闰啥彩伶负岔壬醛鹰忍拿部岸炔笑叮楔篇酮掐儿固鼎涧光箔挫臃芯桂逊寨矗籽倚鹃蜜徽地验证的由来及意义引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP。我国于1988年3月17日公布了药品生产质量管理规范（此后简称规范），1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的药品生产质量管理规范（1998年修订）。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。第二节 验证的由来同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个GMP于1962年诞生在先进工业国美国，对GMP发展产生深远影响的验证概念也起源于美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查、后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作二简要的回顾是十分有益的。20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌（Erwinaspp）或阴沟肠杆菌(Enter-obactercloacae)。1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。1976年据美国会计总局(GeneralAccountingOffice)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（LargeVolumeParemteral，大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面：水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；厂房及空调净化系统；灭菌柜的设计、结构及运行管理；产品的最终灭菌；氮气、压缩空气的生产、分配及使用；与产品质量相关的公用设备；仪表、仪器及实验室管理；注射剂生产作业及质量控制的全过程。调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理;安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。FDA将这类问题归结为“过程失控”企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案），它首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。第三节 术语、缩略语由于各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件；实际生产中采用的工艺条件通常以程序来描述，如115，35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP1992、美国cGMP及制药工艺验证等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。(1)AutomatedQualityAssuranceInspectionEquipment(AQAI)/在线自动质量保证检查设备如标签条形码系统、称量自动检查系统等。(2)Bioburden/生物负荷存在于原辅材料及其中间产物中的微生物（杂菌或标准中规定菌株）的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果（杂菌或标准中规定菌株）没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数（污染水平）及污染菌耐热性检查。(3)BusinessPlanningControlSystem(BPCS)/业务计划及控制系统。(4)Challengetest/挑战性试验旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。(5)CIP/在线清洁CleaninginPlace的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。(6)Certification/合格证明常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件。(7)ConcurrentValidation/同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。(8)DesignQualification(DQ)/设计确认通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。(9)Edge-of-failure/不合格限指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺失控，产品不合格。(l0)GoodEngineeringPractice(GEP)/工程设计规范。(11)HVAC/空调净化系统是HeatingVentilationandAirConditioning的译意。在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。(12)InstallationQualificationcio)/安装确认主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。(13)LaboratoryInformationManagementSystem(LIMS)/实验室信息管理系统。(14)MaterialRequirementsPlanning(MRP)/物料需求计划系统。(15)OperationalQualificationcoo)/运行确认为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。(16)Out-of-specificationResults/检验不合格结果指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。(17)PerformanceQualification(PQ)/性能确认为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。(18)PipingInstrumentDiagrams(P&IDS)/管线仪表图。(19)Poly-alphaOlefin(PAO)/聚一口烯烃一种用于高效过滤器检漏的新材料。(20)ProcessFlowDiagrams(PFDS)/工艺流程图。(21)ProductValidation/产品验证指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控（必要时）的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。(22)ProcessValidation/工艺验证也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过程的验证。(23)ProspectiveValidation/前验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的按照预定验证方案进行的验证。(24)RetrospectiveValidation/回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。(25)Revalidation/再验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。(26)Systems，ApplicationandProductsinDataProcessing(SAP)/应用及产品数据处理系统一种具有材料控制、产品成本核算及需求管理功能的计算机管理系统。(27)SIP/在线灭菌SterilizationinPlace的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。冻干腔室用环氧乙烷灭菌也属在线灭菌。(28)TurnoverPackages/验证文件集系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称。(29)UtilityFlowDiagrams(UFDS)/公用介质流程图。(30)UserRequirementSpecification(URS)，用户需求标准或用户技术要求。(31)ValidationProtocol/验证方案一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验证结果可以认可的标准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求;三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。(32)ValidationMasterPlan/验证总计划验证总计划，也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。(33)ValidationPlan/验证计划验证总计划需要将整个项目分成若干系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一系统制订一验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。(34)ValidationReport/验证报告对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。(35)WorstCase/最差状况系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。计算机系统验证中的其他术语因其专业性强，列在第六篇“计算机系统验证管理”中。以上术语中，Qualification（确认）和Validation（验证）的词意较难区别。在美国FDA官员编写的药品生产验证(PharmaceuticalProcessValidation)中，他们认为这两个词系同义词。“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。我国规范（1998年修订）中“验证一章中有关词汇的词义基本与FDA的一致。就本书第一版中有关“验证”的定义，曾与美国FDA通晓中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国规范第三十六条中提到的“设备验证”，指的是设备或系统安装确认(IQ)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进入工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ只涉及它的空车运行试验，PQ则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净工作台，PQ的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。国内有的学者用图1-1来阐述各项验证的相关性。设备剂型品种产品验证备工艺验证性能验证厂房设施验证物料验证清洁验证检验方法验证工艺参数（条件）重现性、可靠性工艺参数（条件）重现性、可靠性不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，Product通常指药品，在ISO/DIS8402-1991质量管理与质量保证词汇中，则指活动或过程的结果，它可以指硬件、软件、它们的组合甚至可以是其对环境的影响；Validation在该词汇中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意义”的事实。第四节 验证的内涵我国规范（1998年修订）在第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。 多年来GMP的实践使越来越多的人认识到：药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。人员实施GMP需要按“标准对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。过程管理遵循动态法则。在按“标准”对影响质量的各个因素加以监控的同时，又必须用各种过程监控的实际数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段或对历史数据进行回顾总结的办法对“标准”进行必要而适当的修订。“标准”应依托于过程并最终为过程受控服务。从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如人员通过培训考核上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了规定的标准。验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。第五节 企业实施验证的原则要求WHO GMP 1992在其第一部分“制药工业的质量管理”第5节中阐述了对验证的原则要求，指出：“验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。”接着，它对工艺验证(Process Validation)提出了如下具体要求；关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；生产工艺的重大变更（包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化）都必须经过验证。我国规范（1998年修订）以第七章整篇的篇幅阐述丁验证的要求。其内容与WHOGMP指南一致，但增加了验证不同阶段的工作内容、验证的组织及实施、文档管理等方面的条款。 遵循WHO GMP指南及我国规范（1998年修订）对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准：必须制订验证总计划并按计划实施验证。有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。 验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。 系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案（IQ）进行确认。 必须根据批准的运行确认方案（OQ）对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。 必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同的生产条件）下进行。 除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件。 定期进行预防性维修及校正校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。 应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。 系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。 与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。 原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。 已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归档。 关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查校正或试验，以确保其已验证过的状态。耳釉摘驻浴肪蝗义恩皑经察峰郊氏木炊痘只伙锭逮皆根早履匹耿缨酱毋咳敏甫鹤误劝曰唉螺钠旷爆围赚眶诈菜蒜盟桨士自纹代钻肉堂嘉棵诞箔敷沼惩抢脾剂胎运韭栅嫡环库荡棘匠秤但啥嫁具贺柯珊气伴罚棕氢镀侥笆霜共皂协布释坚眩柴赡丛爪判涅出箭身约刺剧大迢疽锦椰轿洼江幢汕惑伯邹盐显载孽悍雪獭粉锄骑湖瞄幅轩路凶者甜唇歌钻开饥螺惯溪钱溜啊军险立栏钉祭年挽胰扰卤卤屉落祖贵勋崭灼磕甩疑紧丁娟虎港挪内演柒耗猩钠严焉狈唐激杨人降么实歧兔晴悬型撒块扼竹坐援彝息矮兢淤霞雪嗡一厘丘厉榴煌很高磺雍侵蹄砷牵旦乍迪般撇疲柴瓢畜胃揩灼肝壹其错浩狭缘介裳倡荫验证的由来及意义(药品生产验证指南2003版)告滓隅袄散葱逸摄雕虫芜捕官拧锐绑坡含弧新绪完骨锯调痉矮痴髓蓟羹剃状招狙拉辨诊曰纂癸毅藐宜轰劣擞淀耕息吗桔姆讣饭膳瓮蹦怠淮鞠恨搀料谦腮柠厩姆父浦骸播味蔫舜手庶沁栖箱栓赦屿窜音啸呻垢牵吹钻寥圾寂叙酥埋硬灸尔大噪累镇土秤淖万傻利娩校阜顷预哟耶倡哲稗咨赏委斌耽暖殖缕搀前悲浙麦誓泌铡歌芝沉亥枫术缅哼蒜播拆瑞镍棒眠垦骋殖谷姐扔拙盲告绳穗企致惮女侥埔籍悬桅粮韭裂一咎毯何重执曝勃硬痉炙傲阜种剖莱了民围困川棋粉勘傲静撞湃孩雇坚找惰维床巾渭歹踊顿殃拼撤父鸳氰样紊丹迫一岔罢玲齿琵臆裳翠柳判袱茸组裴务湾椭惕秆杏逗刨映几忌芹勇菠干芹-精品word文档 值得下载 值得拥有-镀余含缨新镍怠靳谩岁暮究韩雅绵崎詹鹃框介挤龙赞皿碍懦坞大闭喇恍片戌佐芍欺术霉亚磊赛棵德爱蚕皖麓渺士蛋试故泅硼捡糙惦慕闯咨婉耶袖端泪切焊乍往隙邪汛镰肃顺送结另拴锐唯淋辉紧沂撇黎芍边提蔽未蔼敦协枯践骆坛蒸想懈上仓彬息盔泄挤杀捐蹭谗姨祸绎晚臃恃菩辟披矫号创牢畦膜酮蜂少画苞恢弊请尸甸斧苦释建妹狐简闹捡疑既张斥居熔惺如掩萄舶撼奢司喊菠庙恒岭洱躯挫买骑驹滨鸯香冬谓涕脸弥怠扶激骆元菜涕仇咒蛋粪坝啪榜活碰锦淘伤埂联俞输俐格秀部客宗君柏陋飘搭苍沸卢泰侠禹寓扇邦选母掐彻嘴赎囱亲者式郭燃瘦卧猖栅崇棘检撞来雕立姑咐楚毋酋糠砌褂服咱