抗生素的合理用药.ppt

抗生素的合理应用抗生素的合理应用(Rational use of antibiotics)1内内 容容 提提 要要n 抗生素基本概况抗生素基本概况n 合理应用的基本原则合理应用的基本原则n 细菌耐药现象细菌耐药现象2合理用药的概念合理用药的概念n合理用药合理用药(Rational Drug Use)肯肯尼尼亚亚首首都都内内罗罗毕毕（19851985）国国际际合合理理用用药药专专家家会会议议提提出出了了合合理理用用药药的的基基本本要要求求：对对症症用用药药、供供药药适适时时、价价格格低低廉廉、配配药药准准确确，以以及及药药物物剂剂量量、用用药药间间隔隔和和时时间间均均正正确确无无误误，药药品品必必须须有有效效、质量合格、安全无害。质量合格、安全无害。3WHO提出合理用药的标准提出合理用药的标准n处方的药物应为适宜的药物处方的药物应为适宜的药物n在适宜的时间，在适宜的时间，以公众能支付的价以公众能支付的价格格(PNC)保证药物供应保证药物供应n正确地调剂处方正确地调剂处方n以准确的剂量、正确的用药和用药以准确的剂量、正确的用药和用药时间服用药物时间服用药物n确保药物质量安全有效确保药物质量安全有效4据据全全国国“百百姓姓安安全全用用药药调调查查”显显示示，中中国国不不合合理理用用药药的的情情况况十十分分严严重重，约约占占用用药药者者的的12%12%32%32%，全全国国平平均均每每年年五五千千多多万万住住院院病病人人中中至至少少有有二二百百五五十十万万人人与与药药物物不不良良反反应应有有关关，不不合合理理用用药药导导致致的的死死亡亡人人数数达达十十九九万万多多人人，(TA:10(TA:10万人万人)平均每天死亡平均每天死亡520520人左右。人左右。如如何何进进行行合合理理用用药药和和以以基基因因为为导导向向的的个个体体化化用用药药是是药药学学领领域域中中基基础础研研究究和和临临床床应应用用研研究究的的重重要要课课题题(863-(863-生生物物和和医医药药技技术术领领域域“常常见见重重大大疾疾病病全全基基因因组组关关联联分分析析和和药药物物基基因因组组学学研研究究”,总投入总投入2 2亿亿)5合理用药应包括哪几个方面合理用药应包括哪几个方面n安全安全（前提）（前提）n有效有效（手段）（手段）n经济经济（价格）（价格）n适当适当（剂量和疗程）（剂量和疗程）因病情和病原是多变的，故绝对的合因病情和病原是多变的，故绝对的合理用药是难以达成的，一般指的合理理用药是难以达成的，一般指的合理用药是相对的。用药是相对的。6在在明明确确指指征征下下选选用用适适宜宜的的抗抗菌菌药药物物，并并采采用用适适当当的的剂剂量量和和疗疗程程，以以达达到到杀杀灭灭病病原原微微生生物物和和（或或）控控制制感感染染的的目目的的；同同时时采采用用各各种种相相应应措措施施以以增增强强患患者者的的免免疫力和防止各种不良反应的发生。疫力和防止各种不良反应的发生。抗菌药物合理应用的临床药理概念抗菌药物合理应用的临床药理概念7抗生素的应用现状抗生素的应用现状n抗菌药滥用现象严重抗菌药滥用现象严重 广西壮族自治区药品不良反应监测中心统计广西壮族自治区药品不良反应监测中心统计数据显示，数据显示，20072007年广西省共报告了年广西省共报告了43124312例药例药品不良反应，严重的不良反应有品不良反应，严重的不良反应有585585例，其例，其中接近中接近6060是服用抗生素引起的是服用抗生素引起的。抗菌药滥用抗菌药滥用导致细菌耐药的产生与蔓延（细导致细菌耐药的产生与蔓延（细菌耐药率高达菌耐药率高达80%-90%80%-90%）。）。8n药品管理不规范和操纵不当药品管理不规范和操纵不当 4040岁的李某患上了肺炎，他觉得每天往返在岁的李某患上了肺炎，他觉得每天往返在医院和家之间太麻烦了，就拿着医生处方去医院和家之间太麻烦了，就拿着医生处方去药店买了抗生素，在自家旁边的小诊所内进药店买了抗生素，在自家旁边的小诊所内进行静脉注射。一天，李某还像往常一样到诊行静脉注射。一天，李某还像往常一样到诊所进行治疗，可药刚点下去一半，李某就感所进行治疗，可药刚点下去一半，李某就感到恶心、口唇发紫到恶心、口唇发紫-严重不良反应。严重不良反应。9n40%-50%40%-50%抗菌类药物使用不合理抗菌类药物使用不合理 据据WHOWHO统统计计，因因不不合合理理用用药药导导致致患患者者发发生生药药物物不不 良反应的比例为良反应的比例为10%-20%10%-20%其其中中有有5%5%的的患患者者因因严严重重的的药药物物不不良良反反应应而而死死亡亡（PNCPNC）美美国国每每年年约约200200万万因因不不合合理理用用药药导导致致不不良良反反应应，其其中中1010万死亡（万死亡（死亡第四大原因死亡第四大原因）目目前前我我国国抗抗菌菌药药物物的的滥滥用用情情况况亦亦非非常常严严重重，据据FDAFDA通报，通报，50%50%的抗菌类药物使用不合理。的抗菌类药物使用不合理。10与大环内酯类抗生素有关的药物相互作用与大环内酯类抗生素有关的药物相互作用 药物名称药物名称 合用药物合用药物 作用结果作用结果 产生原因产生原因 红霉素 卡马西平 服红霉素24-72h卡马西平浓度增加24倍 大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢 氯氮平 氯氮平的血药浓度增加、药理作用增强 降低肝药酶对氯氮平的代谢 洛伐他汀 引起横纹肌溶解 克拉霉素 Q-T间期延长，阿司咪唑血药浓度增加导致严重的心律失常 阿司咪唑 抑制CYP3A4 乙琥红霉素 依维莫司 药时曲线下面积增加 抑制CYP3A4 阿齐霉素 地尔硫卓 阿齐霉素的药时曲线下面积增加 抑制CYP3A411与酰胺醇类抗生素有关的药物相互作用与酰胺醇类抗生素有关的药物相互作用 药物名称药物名称 合用药物合用药物 作用结果作用结果 产生原因产生原因 氯霉素 吗啡 吗啡的平均药时曲吗啡的平均药时曲线下面积增加线下面积增加 氯霉素抑制胆汁分氯霉素抑制胆汁分泌物泌物 异丙酚 异丙酚半衰期延长，异丙酚半衰期延长，肾清除率降低，恢复肾清除率降低，恢复指数延长指数延长 竞争竞争P450P450酶酶 抗癫痫药物 氯霉素的药效减弱 氯霉素的血药浓度降低，吸收后相明显延长，在组织中的消除速率加快，生物半衰期缩短，药时曲线下面积减少 维生素B6 维生素维生素B6B6可能是外可能是外源性化学物质生物源性化学物质生物转化的限速因素转化的限速因素抗癫痫药物的酶诱导作用 12 与与-内酰胺类抗生素有关的药物相互作用内酰胺类抗生素有关的药物相互作用 药物名称药物名称 合用药物合用药物 作用结果作用结果 产生原因产生原因 羧苄青霉素 妥布拉霉素不增加肾毒性，而且还不增加肾毒性，而且还能提高疗效能提高疗效 减少减少-内酰胺类内酰胺类药物在肾小管排泄药物在肾小管排泄 万古霉素较强的相加作用，无不良反应，较强的相加作用，无不良反应，对手术治疗对手术治疗G+G+菌和菌和G-G-菌混合感染菌混合感染具有良好的效果具有良好的效果头孢菌素类 头孢菌素类抗生索可降低维生头孢菌素类抗生索可降低维生素素K K 的肠道吸收，使抗凝药作的肠道吸收，使抗凝药作用增强用增强 维生素K 头孢噻啶呋塞米 呋塞米可增加头孢噻啶的肾毒性，并降低头孢噻啶在脑中的浓度 阻碍头孢菌素经肾排出，使血清和组织中药物浓度升高 青霉素类青霉素类丙磺舒为酸性药物，竞争肾小管分泌，阻止青霉素的排泄 头孢他啶 丙磺舒青霉素血药浓度增高，半衰期延长13与氨基糖苷类抗生素有关的药物相互作用与氨基糖苷类抗生素有关的药物相互作用 药物名称药物名称 合用药物合用药物 作用结果作用结果 产生原因产生原因 氨基糖苷类 万古霉素、红霉素 加强氨基糖苷类抗加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性生素的耳毒性 碱性药物氨基糖苷类抗生素的抗菌作用增氨基糖苷类抗生素的抗菌作用增强，但耳毒性亦增加强，但耳毒性亦增加呋塞米、依他尼酸加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性 可致呼吸肌麻痹意外可致呼吸肌麻痹意外 肌松药肌松药 氨基糖苷类抗生素主要副作氨基糖苷类抗生素主要副作用是对第八对脑神经的毒性，用是对第八对脑神经的毒性，而强利尿药可引起听力减退，而强利尿药可引起听力减退，如合用加重了耳毒性，甚至如合用加重了耳毒性，甚至造成耳聋造成耳聋 神经肌肉阻滞作用加强 14与四环素类抗生素有关的药物相互作用与四环素类抗生素有关的药物相互作用 药物名称药物名称 合用药物合用药物 作用结果作用结果 产生原因产生原因 四环素类碱性药物 阻滞四环素类药物阻滞四环素类药物的吸收的吸收口服避孕药 妨碍口服避孕药的肠肝妨碍口服避孕药的肠肝循环，降低避孕效果循环，降低避孕效果氢氧化铝 四环素的胃肠吸收四环素的胃肠吸收减少减少 四环素的吸收下降四环素的吸收下降 碳酸氢钠碳酸氢钠 四环素可与二价或三价四环素可与二价或三价离子形成难溶解的物质离子形成难溶解的物质 胃内PH值升高，四环素的溶解度下降 西咪替丁 四环素类药物改变了肠道菌群 四环素的效力下降 西咪替丁使胃内PH值升高，西咪替丁溶解度下降 15抗菌药合理用药的主要目的抗菌药合理用药的主要目的n 提高抗菌药物的疗效提高抗菌药物的疗效n 降低抗菌药物的毒副反应降低抗菌药物的毒副反应n 阻止细菌耐药现象的发生阻止细菌耐药现象的发生(关键）关键）16抗感染药物抗感染药物（anti-infective agents）一一、概述概述包括用于治疗各种病原体（病毒、包括用于治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫等）所致感染螺旋体、真菌、原虫等）所致感染的各种药物。的各种药物。17 抗微生物药物抗微生物药物(anti-microbial agents)n n含义较抗感染药物略窄，一般不包括抗蠕含义较抗感染药物略窄，一般不包括抗蠕虫药物。抗微生物药物来源有三种虫药物。抗微生物药物来源有三种1.1.由微生物自身合成的抗生素由微生物自身合成的抗生素 青霉素青霉素G,G,红霉素红霉素,四环素等四环素等2.2.半合成抗生素半合成抗生素 氨苄青霉素氨苄青霉素,利福平等利福平等3.3.人工合成的抗菌药人工合成的抗菌药 磺胺类药物磺胺类药物,喹诺酮类等喹诺酮类等18 理想抗微生物药物理想抗微生物药物n对病原体有高度的选择性对病原体有高度的选择性,对机体无对机体无毒或毒性较低毒或毒性较低n病原体不容易产生耐药性病原体不容易产生耐药性n药代动力学显著药代动力学显著,t1/2,Vd,Cmaxn药物具有高效、长效、使用方便和药物具有高效、长效、使用方便和价格低廉（价格低廉（PNCPNC）19化化疗疗指指数数（Chemotherapeutic index,CI）是评价化学治疗药物安全性及应用价值的指标，以LD50/ED50,CI越大，药物越安全。最最 低低 抑抑 菌菌 浓浓 度度(Minimum inhibitory concentration,MIC)是测定抗菌药物抗菌活性大小的指标。指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最最 低低 杀杀 菌菌 浓浓 度度(Minimum bactericidal concentration,MBC)能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。20 对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物生物产物生物产物生物产物 具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物具有抗肿瘤和寄生虫等作用的微生物产物 用化学方法合成的微生物产物仿制品；用化学方法合成的微生物产物仿制品；用化学方法合成的微生物产物仿制品；用化学方法合成的微生物产物仿制品；在微生物产物母核结构中加入不同侧链而在微生物产物母核结构中加入不同侧链而在微生物产物母核结构中加入不同侧链而在微生物产物母核结构中加入不同侧链而形成的半合成抗生素。形成的半合成抗生素。形成的半合成抗生素。形成的半合成抗生素。注意：全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮注意：全人工合成药物如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素。类、呋喃类、咪唑类等不称为抗生素。抗生素抗生素 (antibiotics)21具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的各种抗生素和磺胺类、咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、抗生素和磺胺类、咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、抗生素和磺胺类、咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、抗生素和磺胺类、咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、异烟肼等化学合成药物。异烟肼等化学合成药物。异烟肼等化学合成药物。异烟肼等化学合成药物。q 抗菌谱：抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物药物抑制或杀灭病原微生物的的 范围范围qq 抗菌活性：抗菌活性：指药物抑制或杀灭病原微生指药物抑制或杀灭病原微生物的能力物的能力抗菌药物抗菌药物 (antibacterial agents)22q抑抑菌菌剂剂：凡凡有有抑抑制制微微生生物物生生长长、繁繁殖殖能能力力的的药药物物称称为为抑抑菌菌剂剂，如如磺磺胺胺类、四环素类等。类、四环素类等。q杀杀菌菌剂剂：凡凡有有杀杀灭灭微微生生物物能能力力的的药药物物称称杀杀菌菌剂剂，如如青青霉霉素素类类、氨氨基基甙甙类等。类等。23应用于临床的一切具有化学结构（含尚应用于临床的一切具有化学结构（含尚未阐明者）的药物的统称。化学药物治未阐明者）的药物的统称。化学药物治疗（疗（化疗化疗）目前已成为）目前已成为“抗微生物药物抗微生物药物治疗治疗”和和“抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗”的专有名词。的专有名词。化学治疗药物（化疗药物化学治疗药物（化疗药物)(chemotherapeutical agents)24 抗菌药物的临床应用历史及现状抗菌药物的临床应用历史及现状抗菌药物的问世抗菌药物的问世1928年年9月月15日日Fleming意外发意外发现污染青霉菌后有溶菌现象，抗生素时代的开始。现污染青霉菌后有溶菌现象，抗生素时代的开始。1940年年Florey和和Chain成功合成青霉素成功合成青霉素-“划时代的划时代的医药新发明医药新发明”,1945年年3人获人获Noble prize.从从从从20202020世纪世纪世纪世纪40404040年代青霉素率先上市起到年代青霉素率先上市起到年代青霉素率先上市起到年代青霉素率先上市起到2002002002008 8 8 8，国际，国际，国际，国际医药市场上共形成了十大类医药市场上共形成了十大类医药市场上共形成了十大类医药市场上共形成了十大类300300300300多种抗菌药物。多种抗菌药物。多种抗菌药物。多种抗菌药物。目前已成为临床上应用最广泛的一类药物，不合目前已成为临床上应用最广泛的一类药物，不合目前已成为临床上应用最广泛的一类药物，不合目前已成为临床上应用最广泛的一类药物，不合理和滥用现象十分普遍（理和滥用现象十分普遍（理和滥用现象十分普遍（理和滥用现象十分普遍（多方面原因：社会、医多方面原因：社会、医多方面原因：社会、医多方面原因：社会、医生、患者等生、患者等生、患者等生、患者等），由此带来了严重不良后果并促进），由此带来了严重不良后果并促进），由此带来了严重不良后果并促进），由此带来了严重不良后果并促进了细菌耐药性的产生。了细菌耐药性的产生。了细菌耐药性的产生。了细菌耐药性的产生。25 多药耐药多药耐药多药耐药多药耐药(multi-drug resistance)(multi-drug resistance)细菌对多种抗细菌对多种抗细菌对多种抗细菌对多种抗菌药物耐药的现象。菌药物耐药的现象。菌药物耐药的现象。菌药物耐药的现象。多药耐药的发生是一个多因素的结果，其中目前多药耐药的发生是一个多因素的结果，其中目前多药耐药的发生是一个多因素的结果，其中目前多药耐药的发生是一个多因素的结果，其中目前研究最多的是细胞膜的药物转运泵。研究最多的是细胞膜的药物转运泵。研究最多的是细胞膜的药物转运泵。研究最多的是细胞膜的药物转运泵。P-gp(P-glycoprotein,P-gp)P-gp(P-glycoprotein,P-gp)MRP(Multi-drug resistant protein,MRP)MRP(Multi-drug resistant protein,MRP)BCRP(Breast cancer resistant protein,BCRP)BCRP(Breast cancer resistant protein,BCRP)LRP(lung related protein)LRP(lung related protein)Walther Cancer Center,Indiana University School Walther Cancer Center,Indiana University School of Medicine,Indianapolisof Medicine,Indianapolis两大类药物耐药两大类药物耐药:抗生素和抗肿瘤药物抗生素和抗肿瘤药物26 肿肿瘤瘤细细胞胞对对多多种种化化疗疗药药物物产产生生交交叉叉耐耐药药性性仍仍然然是是造造成化疗失败的主要原因。成化疗失败的主要原因。最最近近开开发发出出的的化化疗疗新新药药表表皮皮生生长长因因子子受受体体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪酪氨氨酸酸激激酶酶抑抑制制剂剂吉吉非非替替尼尼(Iressa,易易瑞瑞沙沙),已已经经有有报报道道产产生生耐耐药药(2003.5 FDA批准，我国批准，我国2005年年3月上市月上市)。EGFR基基因因突突变变与与吉吉非非替替尼尼的的疗疗效效密密切切相相关关。EGFR基基因因突突变变病病人人：NSCLC有有效效率率90%，EGFR基基因因无突变病人：无突变病人：NSCLC有效率有效率10%（Challenge）N Engl J Med,2004.350:2129-39(IF=34.833)Science,2004.304:1497-500 (IF=29.162)271992199219921992年年年年美美美美国国国国疾疾疾疾病病病病控控控控制制制制中中中中心心心心（CDCCDCCDCCDC）的的的的资资资资料料料料表表表表明明明明，有有有有13300133001330013300例例例例住住住住院院院院患患患患者者者者是是是是因因因因为为为为对对对对所所所所使使使使用用用用的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。21212121世世世世纪纪纪纪人人人人类类类类面面面面临临临临的的的的几几几几大大大大病病病病原原原原微微微微生生生生物物物物威威威威胁胁胁胁：耐耐耐耐多多多多药药药药结结结结核核核核菌菌菌菌、艾艾艾艾滋滋滋滋病病病病病病病病毒毒毒毒、医医医医院院院院感感感感染染染染的的的的耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌株株株株(新近出现的新近出现的新近出现的新近出现的SARS,SARS,SARS,SARS,禽流感等禽流感等禽流感等禽流感等)。研研研研究究究究细细细细菌菌菌菌的的的的耐耐耐耐药药药药趋趋趋趋势势势势并并并并发发发发展展展展新新新新的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌手手手手段段段段，已已已已成为人类与感染性疾病作战的重要内容。成为人类与感染性疾病作战的重要内容。成为人类与感染性疾病作战的重要内容。成为人类与感染性疾病作战的重要内容。细菌耐药性细菌耐药性“人类会不会在抗感染人类会不会在抗感染中失败中失败?”（美国（美国时代周刊）时代周刊）28 合理应用抗菌药物的必要性合理应用抗菌药物的必要性 抗菌药物的不合理应用和滥用现抗菌药物的不合理应用和滥用现象十分普遍，造成了巨大浪费和严重象十分普遍，造成了巨大浪费和严重不良后果，尤其是细菌耐药性的产生不良后果，尤其是细菌耐药性的产生和耐药菌感染已成为临床治疗中的难和耐药菌感染已成为临床治疗中的难题，对人类健康构成了严重挑战。题，对人类健康构成了严重挑战。29 二、抗菌药物合理应用的基本原则二、抗菌药物合理应用的基本原则机体机体机体机体抗抗抗抗菌药物菌药物菌药物菌药物微生物微生物微生物微生物耐药性耐药性耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应致病性致病性致病性致病性防治作用防治作用防治作用防治作用不良不良不良不良反应反应30 抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则总原则总原则（1 1）为了有效控制感染，争取最佳疗效。为了有效控制感染，争取最佳疗效。（2 2）预防和减少抗生素的不良反应。）预防和减少抗生素的不良反应。（3 3）注意剂量和疗程，避免产生耐药菌株。）注意剂量和疗程，避免产生耐药菌株。（4 4）密切注意病人体内正常菌群失调。）密切注意病人体内正常菌群失调。（5 5）根据药敏试验，严格选药和给药途径，）根据药敏试验，严格选药和给药途径，防止浪费。防止浪费。31指导思想：指导思想：安全安全（前提）（前提）有效有效（关键）（关键）及早确立感染性疾病的病原诊断及早确立感染性疾病的病原诊断及早确立感染性疾病的病原诊断及早确立感染性疾病的病原诊断 熟熟熟熟悉悉悉悉各各各各种种种种抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的有有有有关关关关特特特特性性性性（适适适适用用用用证证证证、抗抗抗抗菌菌菌菌活性、活性、活性、活性、药动学、不良反应等）药动学、不良反应等）药动学、不良反应等）药动学、不良反应等）根据机体状态根据机体状态根据机体状态根据机体状态(生理、病理、免疫等生理、病理、免疫等生理、病理、免疫等生理、病理、免疫等)选用药物选用药物选用药物选用药物 采用适当给药方案（途径、剂量、疗程）采用适当给药方案（途径、剂量、疗程）采用适当给药方案（途径、剂量、疗程）采用适当给药方案（途径、剂量、疗程）控制或避免预防性给药、局部给药及联合用药控制或避免预防性给药、局部给药及联合用药控制或避免预防性给药、局部给药及联合用药控制或避免预防性给药、局部给药及联合用药 注意采取综合性治疗措施注意采取综合性治疗措施注意采取综合性治疗措施注意采取综合性治疗措施 基本原则基本原则32 及早确立感染性疾病的病原诊断及早确立感染性疾病的病原诊断80%80%80%80%以以以以上上上上把把把把握握握握认认认认为为为为是是是是细细细细菌菌菌菌感感感感染染染染，才才才才是是是是抗抗抗抗细细细细菌菌菌菌药物的适应证。药物的适应证。药物的适应证。药物的适应证。尽尽尽尽量量量量分分分分离离离离出出出出病病病病原原原原微微微微生生生生物物物物并并并并作作作作药药药药敏敏敏敏试试试试验验验验，有有有有条条条条件时应同时测定联合药敏件时应同时测定联合药敏件时应同时测定联合药敏件时应同时测定联合药敏应应应应该该该该熟熟熟熟悉悉悉悉细细细细菌菌菌菌对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素存存存存在在在在的的的的固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性和和和和获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药的的的的动动动动向向向向，并并并并根根根根据据据据细细细细菌菌菌菌对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素敏敏敏敏感感感感度度度度变变变变迁来选择抗菌药物。迁来选择抗菌药物。迁来选择抗菌药物。迁来选择抗菌药物。合理使用抗生素的方法合理使用抗生素的方法33 熟悉抗菌药物的适用证、抗菌活性、药动熟悉抗菌药物的适用证、抗菌活性、药动学、不良反应等特性学、不良反应等特性n n作用机制作用机制n n适用证适用证n n药物动力学药物动力学n n抗菌活性（杀菌、抑菌）抗菌活性（杀菌、抑菌）n n抗菌抗菌谱谱n n不良反应不良反应n n价格价格*34抗生素使用中存在的主要问题抗生素使用中存在的主要问题1.1.不熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和不熟悉细菌对抗生素存在的固有耐药性和获得耐药性动向获得耐药性动向,不能根据抗生素敏感度来不能根据抗生素敏感度来选择抗生素选择抗生素 例如例如:术后重症腹腔感染者术后重症腹腔感染者,术后多次培养术后多次培养均为均为克雷白氏肺炎杆菌克雷白氏肺炎杆菌,但主管医生一直用但主管医生一直用氨苄西林治疗氨苄西林治疗,以致病情加重直至恶化。以致病情加重直至恶化。352.2.不了解新、老各类抗生素的作用特点，选药针不了解新、老各类抗生素的作用特点，选药针对性不强对性不强3.3.未能根据致病原、机体与抗生素三者相互关系制未能根据致病原、机体与抗生素三者相互关系制定合理的个体化给药方案定合理的个体化给药方案4.4.某些常规处理方法存在问题某些常规处理方法存在问题 人为规定一线药和二线药，主选和次选人为规定一线药和二线药，主选和次选5.5.给药剂量与方法未能按照抗生素临床药理特点和给药剂量与方法未能按照抗生素临床药理特点和控制感染的实际需要来选择控制感染的实际需要来选择 -内酰胺类内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药，应采用间歇抗生素为繁殖期杀菌药，应采用间歇给药（给药（考虑细菌的繁殖周期考虑细菌的繁殖周期）36理想抗生素所理想抗生素所应具备的条件应具备的条件n n抗菌活性强并具有选择性抗菌活性强并具有选择性n n组织渗透性好组织渗透性好n n副作用小副作用小n n水溶性佳水溶性佳n n不易引不易引发耐药性发耐药性n n作用快作用快、半衰、半衰期期长长n n使用使用方便方便n n价格便宜价格便宜37抗抗菌药物菌药物作用作用部位部位THFATHFA DHFADHFA細胞壁合成細胞壁合成細胞壁合成細胞壁合成 青霉素类青霉素类 头孢头孢霉素霉素叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢 磺胺类磺胺类細胞膜細胞膜細胞膜細胞膜 多粘菌素多粘菌素DNADNADNADNA复制复制复制复制 喹诺酮类喹诺酮类RNARNARNARNA复制复制复制复制 利福霉素类利福霉素类蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质合成合成合成合成(50(50(50(50S)S)S)S)红霉素类红霉素类 氯霉素类氯霉素类 克林霉素类克林霉素类蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质合成合成合成合成(30S)(30S)Tetracycline Tetracycline Aminoglycoside Aminoglycoside5050S S3030S ribosomesS ribosomesDNADNAmRNAmRNA38吸吸 收收达峰时间：口服后达峰时间：口服后达峰时间：口服后达峰时间：口服后1 1 1 12 2 2 2h h h h，肌注后肌注后肌注后肌注后0.50.50.50.51 1 1 1 h h h h口服吸收程度：口服吸收程度：口服吸收程度：口服吸收程度：大多数抗生素吸收不完全或很差大多数抗生素吸收不完全或很差大多数抗生素吸收不完全或很差大多数抗生素吸收不完全或很差：大多数青霉：大多数青霉：大多数青霉：大多数青霉 素类素类素类素类(10%-50%)(10%-50%)(10%-50%)(10%-50%)，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古，氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素霉素、两性霉素霉素、两性霉素霉素、两性霉素B(0.5%-3%)B(0.5%-3%)B(0.5%-3%)B(0.5%-3%)、四环素四环素四环素四环素(60%)(60%)(60%)(33天）天）67抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 扩展抗菌谱；扩展抗菌谱；增强抗菌效力；增强抗菌效力；避免细菌耐药性；避免细菌耐药性；减少药物副作用。减少药物副作用。目的目的 大多数感染用单一抗菌药物治疗已足够，大多数感染用单一抗菌药物治疗已足够，联合应用抗菌药物只适用于少数情况。联合应用抗菌药物只适用于少数情况。68 病因未明的严重感染；病因未明的严重感染；病因未明的严重感染；病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重感染；单一抗菌药物不能有效控制的混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的混合感染；长期用药细菌有可能产生耐药者；长期用药细菌有可能产生耐药者；长期用药细菌有可能产生耐药者；长期用药细菌有可能产生耐药者；联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少；联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少；联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少；联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少；其他：加用易于渗入某些组织如其他：加用易于渗入某些组织如其他：加用易于渗入某些组织如其他：加用易于渗入某些组织如CNSCNSCNSCNS、骨组骨组骨组骨组 织等的抗菌药物，以更好地控制感染。织等的抗菌药物，以更好地控制感染。织等的抗菌药物，以更好地控制感染。织等的抗菌药物，以更好地控制感染。联合用药指征联合用药指征69一般应限于两种药物的联合，并根据联合敏一般应限于两种药物的联合，并根据联合敏一般应限于两种药物的联合，并根据联合敏一般应限于两种药物的联合，并根据联合敏感试验结果来选择药物。无条件作联合敏感试验感试验结果来选择药物。无条件作联合敏感试验感试验结果来选择药物。无条件作联合敏感试验感试验结果来选择药物。无条件作联合敏感试验或试验尚无结果时，对严重感染可先选择：氨苄或试验尚无结果时，对严重感染可先选择：氨苄或试验尚无结果时，对严重感染可先选择：氨苄或试验尚无结果时，对严重感染可先选择：氨苄西林西林西林西林/哌拉西林氨基糖苷类；头孢菌素类氨基哌拉西林氨基糖苷类；头孢菌素类氨基哌拉西林氨基糖苷类；头孢菌素类氨基哌拉西林氨基糖苷类；头孢菌素类氨基糖苷类糖苷类糖苷类糖苷类宜采用静脉内分次、分别给抗菌药物的方法，宜采用静脉内分次、分别给抗菌药物的方法，宜采用静脉内分次、分别给抗菌药物的方法，宜采用静脉内分次、分别给抗菌药物的方法，以免两种以上药液混合，影响抗菌活力，降低疗效。以免两种以上药液混合，影响抗菌活力，降低疗效。以免两种以上药液混合，影响抗菌活力，降低疗效。以免两种以上药液混合，影响抗菌活力，降低疗效。如采用静脉内滴注时，应注意药物间有无配伍禁忌如采用静脉内滴注时，应注意药物间有无配伍禁忌如采用静脉内滴注时，应注意药物间有无配伍禁忌如采用静脉内滴注时，应注意药物间有无配伍禁忌（包括有否影响抗菌活力的可能）（包括有否影响抗菌活力的可能）（包括有否影响抗菌活力的可能）（包括有否影响抗菌活力的可能）注注 意意 事事 项项抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂联用抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂联用抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂联用抑菌剂不宜与繁殖期杀菌剂联用。70-繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类等等-静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类等等-快效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯快效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯 类等类等-慢效抑菌剂：磺胺药、环丝氨酸等慢效抑菌剂：磺胺药、环丝氨酸等协协同同作作用用(联联合合用用药药总总效效果果较较各各药药相相加加时时更更强强)：+；+；+累累加加效效应应(总总的的作作用用为为各各药药效效果果之之和和)：+；+；+无关作用无关作用(总的作用不超过其中较强者总的作用不超过其中较强者)：+拮抗作用拮抗作用(联合用药总效果因相互抵消而减弱联合用药总效果因相互抵消而减弱:+:+联合应用的结果：协同；累加；无关；拮抗联合应用的结果：协同；累加；无关；拮抗71 注意采取综合性治疗措施注意采取综合性治疗措施 充分认识到人体免疫功能的重要性。在充分认识到人体免疫功能的重要性。在应用抗菌药物的同时，必须尽最大努力改应用抗菌药物的同时，必须尽最大努力改善机体的全身状态，采取各种综合措施如善机体的全身状态，采取各种综合措施如纠正水、电解质和酸碱平衡失调，改善微纠正水、电解质和酸碱平衡失调，改善微循环，补充血容量，输血、血浆、血清蛋循环，补充血容量，输血、血浆、血清蛋白或氨基酸，处理原发病和局部病灶等。白或氨基酸，处理原发病和局部病灶等。72抗抗菌药物临床应用趋势菌药物临床应用趋势 减少抗菌药物使用量减少抗菌药物使用量 尽量使用窄谱药物尽量使用窄谱药物 缩短给药时间缩短给药时间 减少预防性应用减少预防性应用 减少静脉注射的使用减少静脉注射的使用73 三、细菌耐药性三、细菌耐药性定义：定义：定义：定义：又称抗药性，指细菌与药物多次接触又称抗药性，指细菌与药物多次接触又称抗药性，指细菌与药物多次接触又称抗药性，指细菌与药物多次接触 后，对药物敏感性下降甚至消失后，对药物敏感性下降甚至消失后，对药物敏感性下降甚至消失后，对药物敏感性下降甚至消失。分类：分类：分类：分类：获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药 (acquired resistance)(acquired resistance)固有耐药固有耐药固有耐药固有耐药 (intrinsic resistance)(intrinsic resistance)74大大大大多多多多由由由由质质质质粒粒粒粒所所所所介介介介导导导导，带带带带有有有有耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因的的的的质质质质粒粒粒粒可可可可在在在在细菌间传播，也可由基因表达而传至下代。细菌间传播，也可由基因表达而传至下代。细菌间传播，也可由基因表达而传至下代。细菌间传播，也可由基因表达而传至下代。q获得耐药：获得耐药：获得耐药：获得耐药：细菌在接触抗生素后，通过改细菌在接触抗生素后，通过改细菌在接触抗生素后，通过改细菌在接触抗生素后，通过改变代谢途径等方式，使自身对抗生素或抗变代谢途径等方式，使自身对抗生素或抗变代谢途径等方式，使自身对抗生素或抗变代谢途径等方式，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。菌药具有不被杀灭的抵抗力。菌药具有不被杀灭的抵抗力。菌药具有不被杀灭的抵抗力。q固有耐药：固有耐药：固有耐药：固有耐药：由细菌染色体基因决定、代代由细菌染色体基因决定、代代由细菌染色体基因决定、代代由细菌染色体基因决定、代代相传的天然耐药性。相传的天然耐药性。相传的天然耐药性。相传的天然耐药性。肠道阴性杆菌青霉素；肠道阴性杆菌青霉素；肠道阴性杆菌青霉素；肠道阴性杆菌青霉素；链球菌庆大霉素；链球菌庆大霉素；链球菌庆大霉素；链球菌庆大霉素；绿脓杆菌和克雷白氏肺炎杆菌氨苄西林绿脓杆菌和克雷白氏肺炎杆菌氨苄西林绿脓杆菌和克雷白氏肺炎杆菌氨苄西林绿脓杆菌和克雷白氏肺炎杆菌氨苄西林75细细细细菌菌菌菌产产产产生生生生灭灭灭灭活活活活酶酶酶酶或或或或钝钝钝钝化化化化酶酶酶酶改改改改变变变变药药药药物物物物结结结结构构构构：最最最最常常常常见见见见，氨基糖苷的磷酸化；氨基糖苷的磷酸化；氨基糖苷的磷酸化；氨基糖苷的磷酸化；-内酰胺酶灭活青霉素内酰胺酶灭活青霉素内酰胺酶灭活青霉素内酰胺酶灭活青霉素 获得耐药性的产生机制获得耐药性的产生机制 改变胞膜通透性，降低药物在菌体内的聚积改变胞膜通透性，降低药物在菌体内的聚积改变胞膜通透性，降低药物在菌体内的聚积改变胞膜通透性，降低药物在菌体内的聚积 降低外膜通透性，减少药物进入细菌体降低外膜通透性，减少药物进入细菌体降低外膜通透性，减少药物进入细菌体降低外膜通透性，减少药物进入细菌体 增强外流，加快药物自菌体内排出增强外流，加快药物自菌体内排出增强外流，加快药物自菌体内排出增强外流，加快药物自菌体内排出(转运转运转运转运 体蛋白表达的增加体蛋白表达的增加体蛋白表达的增加体蛋白表达的增加,MDR,MRP,BCRPMDR,MRP,BCRP)大肠杆菌对四环素耐药；多药耐药大肠杆菌对四环素耐药；多药耐药大肠杆菌对四环素耐药；多药耐药大肠杆菌对四环素耐药；多药耐药 76 靶位蛋白改变导致药物结合位点的敏感靶位蛋白改变导致药物结合位点的敏感性和亲和力的下降性和亲和力的下降 其他：增加对抗菌药物的拮抗物的产量、其他：增加对抗菌药物的拮抗物的产量、细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌的耐药性增加。境变化等都可使细菌的耐药性增