第十七章--自身免疫病.ppt

第17章 自身免疫性疾病第一节 概述l概念：n自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织不发生免疫应答，或仅有微弱的免疫应答。n自身免疫(autoimmunity)：是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。p生理性：清除自身衰老死亡细胞p病理性：持续或强烈攻击，造成组织损伤自身免疫性疾病的分类l器官特异性：病变局限于某一特定器官n毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）n胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)n重症肌无力（MS）l非器官特异性（系统性）：多器官病变n类风湿性关节炎(RA)n系统性红斑狼疮（SLE）自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)：因因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。1、多数病因不明；2、女性多见，发病率随年龄增高；3、有遗传倾向；4、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞；5、疾病的重叠现象；6、病程迁延，发作与缓解交替；7、免疫抑制剂治疗有一定疗效基 本 特 征l胡某：女，27岁，2001年5月18日，刚新婚两周，突发烧390C,乏力，口腔溃疡，雷诺现象，情绪反复无常，WBC3.2109/L,两个月未能明确诊断，后查抗核抗体（ANA）阳性，抗Sm阳性，为SLE，至今未生育，也不工作。病例1l张某：男，42岁，私企老总，2009年2月感觉下蹲、上楼困难，手无力，低烧。单项CK2999U/L,先怀疑心肌问题，一个月后查抗Jo-1 抗体阳性，肌活检示肌纤维变性，诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上海、广州半年治疗，未有好转。病例2l黄某：女，39岁，16岁起经常腹泻，有脓血，人消瘦，多次大便细菌培养，均无致病菌生长，用抗生素治疗，症状缓解，停药就发，数年不能诊断。后经结肠镜确认为溃疡性结肠炎。至今未治愈。病例3第二节 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病 常见的几种人类自身免疫性疾病 类型自身抗体/效应细胞靶抗原/靶细胞常 见 疾 病 似型超敏反应抗细胞表面抗原的抗体红细胞表面Ag自身免疫性溶血性贫血血小板表面Ag血小板减少性紫癜粒细胞表面Ag中性粒细胞减少症抗细胞表面受体的抗体TSH受体（激动）甲亢神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力抗细胞外成分的抗体基底膜型Ag肺出血-肾炎综合症似型超敏反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性IgG抗体变性IgG类风湿性关节炎似型超敏反应CD8CTL胰岛细胞胰岛素依赖性糖尿病CD4Th1中枢神经内髓鞘蛋白多发性硬化一、自身抗体介导的自身免疫性疾病1.细胞膜抗原或膜吸附抗原的自身抗体l l补体杀伤：自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原激活补体系统破坏细胞；l lADCC：自身抗体包被的细胞被巨噬、自然杀伤细胞识别抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤；l l调理吞噬：由抗体及补体受体识别，巨噬细胞吞噬；l l介导炎症：激活补体系统招募中性粒细胞释放酶和介质引起细胞损伤举例：自身免疫性血细胞减少症2.2.细胞表面受体的自身抗体：细胞表面受体的自身抗体：自身抗体与细胞表面自身抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如受体结合，过度刺激器官功能（如GravesGraves病），病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。肌无力）。（型超敏反应）型超敏反应）l l激动型激动型毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（GravesGraves病）：病）：血清中针对血清中针对促甲状腺激素受体（促甲状腺激素受体（TSHRTSHR）的）的IgGIgG抗抗体体（抗（抗TSHRTSHR），与），与TSHRTSHR结合模拟了甲状腺刺激结合模拟了甲状腺刺激素的作用，素的作用，持续刺激持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。进而发生甲状腺功能亢进。l l阻断型阻断型重症肌无力：重症肌无力：患者体内存在患者体内存在抗乙酰胆抗乙酰胆碱受体碱受体的自身抗体，的自身抗体，Ag-Ag-AbAb结合后，并使之内化结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的碱的反应性降低反应性降低，出现进行性肌无力。，出现进行性肌无力。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病举例：甲亢（激动型）举例：重症肌无力（阻断型）3.细胞外成分的自身抗体l肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病4.4.免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病l自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物引起自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物引起自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（型超敏反应）。型超敏反应）。l系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）患者体内存在在多种患者体内存在在多种针针对抗对抗DNADNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，管壁，激活补体，造成组织细胞损伤激活补体，造成组织细胞损伤。一、自身抗体介导的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）：自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁细胞损伤释放更多的核抗原n胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病由由CD8+TCD8+T细胞介导：患者细胞介导：患者体内存在的自身反应性体内存在的自身反应性T T淋巴细胞可持续杀伤胰岛淋巴细胞可持续杀伤胰岛 细胞，致使胰岛素分泌严重不足。细胞，致使胰岛素分泌严重不足。n多发性硬化病多发性硬化病患者体内的自身反应性患者体内的自身反应性T T淋巴细胞淋巴细胞浸润脑组织，引起典型的炎性损害。浸润脑组织，引起典型的炎性损害。l不同机制的共同作用：如重症肌无力（不同机制的共同作用：如重症肌无力（MCMC）在抗）在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性自身反应性T T淋巴细胞。淋巴细胞。二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病（型超敏反应）第三节 自身免疫病的致病因素及机制自身免疫病的致病因素及机制l自身抗原的因素l免疫系统的异常改变l遗传因素l性别因素：雌激素一、自身抗原的出现l隐蔽抗原的释放l自身抗原发生变化l分子模拟l表位扩展1.隐蔽抗原的释放n部分组织存在解剖屏障，正常情况下（包括胚胎期）不与免疫系统接触，称为隐蔽抗原，故无免疫耐受性。例如眼内容物、脑、精子等。n若由于感染、手术或外伤等原因造成隐蔽抗原释放，与免疫系统接触便导致自身免疫病发生。l l例如：由于一侧眼外伤释出的眼内容性抗原物质可刺激机体产生自身抗体，该自身抗体可启动对另一侧正常眼睛的免疫攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。2.自身抗原性质改变l l某些药物、电离辐射、病毒感染等改变了某些自身组织原有的抗原结构，产生新的抗原决定簇，从而打破原有的自身耐受，发生免疫应答。甲基多巴甲基多巴血血细胞抗原改变细胞抗原改变中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶变性变性IgG抗自身抗自身IgG抗体（类风湿因子）抗体（类风湿因子）3.分子模拟l外来微生物和寄生虫的某些抗原成分可能与自身抗原有共同决定簇，当机体产生抗外来抗原的抗体时，既消除外来抗原，也可结合自身抗原，引起自身免疫病。正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞效应效应效应效应T T细胞或抗体细胞或抗体细胞或抗体细胞或抗体病原体病原体病原体病原体共同抗原共同抗原共同抗原共同抗原引起的交引起的交引起的交引起的交叉反应叉反应叉反应叉反应麻疹病毒 P331EISDNLGQE61EISFKLGQE麻疹病毒 P313LECIRALK髓鞘碱性蛋白18LECIRACKHIV P24160GVETTTPS人 IgG 恒定区466GVETTTPS促肾上腺皮质激素肺炎杆菌定氮酶186SRQTDREDEHLAB27KAQTDREDE70微生物和人体蛋白交叉抗原举例4.表位扩展l免疫系统对抗原（外来的/自身的）进行应答的过程中，发生对该抗原表位数目扩大识别的现象。抗原表位抗原表位优势表位优势表位隐蔽表位隐蔽表位初始接触时初始接触时后续免疫应答中后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病初次应答(膜Ag)再次(组蛋白)三次(DNA)抗核抗体（ANA）系统性红斑狼疮发生中的表位扩展示意图l多克隆活化及旁路活化：微生物或其产物非特异性活化T、B细胞lMHC-II类分子表达异常：l协同刺激分子表达异常（增高）：lTh1和Th2细胞功能失衡：l调节性T细胞亚群异常：二、免疫系统的异常改变（免疫忽视被打破）免疫忽视（immunological ignorance）：指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。多克隆活化单克隆活化多克隆活化旁路活化一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%）自身免疫病 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5糖尿病（胰岛素）50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素三、遗传因素与自身免疫性疾病发生相关的基因1.HLA基因型2.其他基因HLA-B27强直性脊椎炎强直性脊椎炎 90%#四、性别因素 疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5第四节 自身免疫病的治疗原则l预防和控制病原体的感染l使用免疫抑制剂l抗炎疗法l细胞因子治疗调节l特异性抗体治疗l口服自身抗原附录：自身免疫病介绍（一）I型糖尿病（二）系统性红斑狼疮（三）类风湿性关节炎（四）Graves 病（五）重症肌无力常见自身免疫病举例 患者由于缺乏胰岛素导致糖代谢紊乱和血糖增高，依赖外源性胰素治疗。症状：多尿、烦渴尿酮过多、体重下降等。患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润 患者体内能测到抗胰岛素和胰岛细胞的自身抗体（一）I型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞I 型糖尿病患者血清中的自身抗体诱因不清，可能与遗传、免疫失调、内分泌异常诱因不清，可能与遗传、免疫失调、内分泌异常及环境因素等有关。及环境因素等有关。SLESLE患者对患者对自身细胞核自身细胞核抗原发生免疫应答，产生抗原发生免疫应答，产生抗核的抗核的IgGIgG，抗核抗核IgGIgG与核抗体形成大量的免疫复与核抗体形成大量的免疫复合物，沉积于肾小球，关节等的小血管壁，激活补合物，沉积于肾小球，关节等的小血管壁，激活补体，造成细胞损伤，体，造成细胞损伤，主要为主要为III超敏反应。多器官，。多器官，多系统，以肾，脑为重多系统，以肾，脑为重*发病率：发病率：男：女约为男：女约为1:101:10，在我国成年女性中，在我国成年女性中的发病概率为的发病概率为1/10001/1000，大部分大部分SLESLE为育龄妇女为育龄妇女（二）系统性红斑狼疮（SLE）DNA+抗抗DNA抗体抗体 形成形成IC 沉积沉积肾小球、关节及其肾小球、关节及其他部位血管壁他部位血管壁 肾小球肾炎、关节肾小球肾炎、关节炎、脉管炎等炎、脉管炎等系统性红斑狼疮蝴蝶斑系统性红斑狼疮蝴蝶斑乏力、发烧、光过敏、狼疮发、蝶形红斑、盘状红斑、指甲变化雷诺现象、口腔溃疡、多关节疼痛、肿痛等 RA 患者手指关节实质性损伤病原体的持续感染或代谢产物变性IgG 抗自身IgG抗体（类风湿因子）IC沉积于小关节滑膜RA（三）类风湿性关节炎（rheumatic arthritis，RA）类 风 湿 性 关 节 损 伤关节软关节软骨骨滑液与滑液与滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨质损伤骨质损伤炎性滑液炎性滑液关节软骨关节软骨受损变薄受损变薄(a)健康关健康关节节(b)类风湿性关节类风湿性关节炎炎 风湿病：乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症，心脏、关节和血管最常被累及，以心脏病变最为严重，心脏瓣膜中二尖瓣最常被累及。常见风湿性关节炎和风湿性心脏病。A组组链球菌链球菌荚膜：透明质酸关节关节滑膜滑膜细胞壁：M蛋白、M相关蛋白心肌心肌N-乙酰葡糖胺、鼠李糖心内膜心内膜细胞膜：蛋白、脂质、糖心肌心肌下丘脑下丘脑尾核尾核抗原模拟抗原模拟抗原模拟抗原模拟（四）风湿病瓣膜闭锁缘形成疣状赘生物瓣膜闭锁缘形成疣状赘生物瓣膜纤维蛋白样坏死瓣膜纤维蛋白样坏死纤维组织增生纤维组织增生瓣膜纤维化、增厚、僵硬、交界融合瓣膜纤维化、增厚、僵硬、交界融合 二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄A A组组链球菌感染链球菌感染瓣膜肿胀、内皮细胞受损瓣膜肿胀、内皮细胞受损二尖瓣狭窄二尖瓣狭窄血液不能顺利进入左心室血液不能顺利进入左心室左心房血液潴留扩张肥大左心房血液潴留扩张肥大肺动脉高压肺动脉高压肺淤血、水肿肺淤血、水肿心房内压增高心房内压增高呼吸困难呼吸困难右心负荷增加右心负荷增加右心衰右心衰体循环淤血体循环淤血下肢水肿下肢水肿l二尖瓣面容二尖瓣面容：见于严重二尖瓣狭窄的患者，：见于严重二尖瓣狭窄的患者，由于心排血量减低，患者两颧呈紫红色，口由于心排血量减低，患者两颧呈紫红色，口唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。慢性病容慢性病容疾病的急性发作或慢性转重疾病的急性发作或慢性转重 容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦无力，目光无神，表情抑郁无力，目光无神，表情抑郁风湿性关节炎类风湿性关节炎发病人群初发年龄以初发年龄以9-179-17岁多岁多见，男女比例相当见，男女比例相当 中年女性多见中年女性多见 病因溶血性链球菌感染溶血性链球菌感染多种原因引起的关节滑膜的多种原因引起的关节滑膜的慢性自身免疫病慢性自身免疫病 症状累及大关节（膝关节、累及大关节（膝关节、肘关节等），痛无定处。肘关节等），痛无定处。还有环形红斑、舞蹈症、还有环形红斑、舞蹈症、心脏炎的症状。心脏炎的症状。侵犯小关节（尤其是掌指关侵犯小关节（尤其是掌指关节、近端指间关节、腕关节）节、近端指间关节、腕关节），也会侵及其他大小关节，也会侵及其他大小关节，不游走，晚期往往造成关节不游走，晚期往往造成关节的畸形的畸形 实验室检查 抗抗O O 抗体抗体类风湿因子类风湿因子 治疗原则消除链球菌感染为主，消除链球菌感染为主，青霉素是首选药物青霉素是首选药物 非甾体抗炎药控制疼痛，免非甾体抗炎药控制疼痛，免疫抑制疫抑制预后治疗后关节无变形遗留治疗后关节无变形遗留 晚期会出现关节畸形晚期会出现关节畸形 预防l l增强体质，预防呼吸道感染；增强体质，预防呼吸道感染；l l居住环境通风，避免潮湿；居住环境通风，避免潮湿；l l急性咽炎、扁桃体炎在未明确病原菌之前急性咽炎、扁桃体炎在未明确病原菌之前及猩红热均应及时用抗生素治疗。及猩红热均应及时用抗生素治疗。（五）甲状腺功能亢进（Graves病）lGraves病属于自身免疫性抗受体病，是一种特殊的病属于自身免疫性抗受体病，是一种特殊的II型超敏反应，型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应即抗体刺激型超敏反应。l该病患者体内产生抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素该病患者体内产生抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素（thyriod stimulating hormone，TSH）受体的自身）受体的自身抗体（抗体（IgG）。）。TSH的生理功能是刺激甲状腺上皮的生理功能是刺激甲状腺上皮细胞合成分泌甲状腺素。该种抗体能与甲状腺细胞细胞合成分泌甲状腺素。该种抗体能与甲状腺细胞表面表面TSH受体结合，其半衰期比受体结合，其半衰期比TSH长，刺激作用长，刺激作用更强，可刺激甲状腺细胞合成分泌大量甲状腺素，更强，可刺激甲状腺细胞合成分泌大量甲状腺素，引起甲状腺功能亢进。因此，这种自身抗体引起甲状腺功能亢进。因此，这种自身抗体(IgG)被被称为长效甲状腺刺激素（称为长效甲状腺刺激素（LATS）。）。甲亢：凸眼、甲状腺肿大、出汗、消瘦、甲亢：凸眼、甲状腺肿大、出汗、消瘦、肌无力肌无力病理机制：病理机制：抗抗AchR抗体与神经抗体与神经肌肉接头处肌肉接头处AchR结结合，对此受体起封合，对此受体起封闭和破坏作用闭和破坏作用,引起引起神经冲动不能传至神经冲动不能传至肌肉肌肉（六）重症肌无力