基于CiteSpace的胰腺癌免疫治疗研究热点的可视化分析.pdf

doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.11.013基金项目:甘肃省自然科学基金(23JRRA1673);兰州市青年科技人才创新重 点 项 目(2023-2-29);中 央 高 校 优 秀 青 年 团 队 培 育 项 目(31920220065)第一作者简介:高春,硕士,研究方向:消化性疾病及感染性疾病的基础研究。E-mail:gao135367 通讯作者:甄英丽,主任医师,研究方向:消化系统常见病的临床诊治。E-mail:zyllxylyf ;张久聪,博士,副主任医师,副教授,硕士生导师,研究方向:消化性疾病及感染性疾病的基础和临床研究。E-mail:zhangjiucong ;蒋觐阳,硕士,高级工程师,研究方向:医院信息化建设及临床与基础研究数据统计学处理。E-mail:27161369 基于 CiteSpace 的胰腺癌免疫治疗研究热点的可视化分析高春1,2,江晶晶1,2,冯富娟1,2,甄英丽3,张久聪1,蒋觐阳41.中国人民解放军联勤保障部队第九四医院消化内科,甘肃 兰州 730050;2.甘肃中医药大学第一临床医学院;3.中国人民解放军联勤保障部队第九四医院第一驻派门诊部;4.中国人民解放军联勤保障部队第九四医院审核监管科【摘要】目的通过对近 20 年发表的胰腺癌免疫治疗相关文献进行可视化分析,探讨胰腺癌免疫治疗领域研究进展及趋势。方法检索 Web of Science 核心合集数据库 2002 年 1 月 1 日至 2022 年 11 月 1 日发布的胰腺癌免疫治疗的国内外相关文献。采用CiteSpace 进行数据可视化分析并绘制热点演进进程。结果最终纳入 1 935 篇英文文献。胰腺癌免疫治疗领域处于快速发展阶段,美国在该领域内影响力巨大,中国研究成果显著;约翰霍普金斯大学、得克萨斯大学安德森癌症中心和宾夕法尼亚大学是该领域主要研究机构;我国作者在该领域内发文量最多。当前,胰腺癌免疫治疗的主要研究热点是免疫检查点抑制剂,而高质量的临床试验在不断推动其发展。结论新型免疫方案的探索及不同疗法间的联合将成为该领域未来研究的主要趋势。【关键词】胰腺癌;免疫治疗;文献计量学;可视化分析中图分类号:R735.9文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)11-1262-09收稿日期:2022-11-30Visual analysis of research hotspots of immunotherapy for pancreatic cancer based on CiteSpaceGAO Chun1,2,JINAG Jingjing1,2,FENG Fujuan1,2,ZHEN Yingli3,ZHANG Jiucong1,JIANG Jinyang41.Department of Gastroenterology,the 940 Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA,Lanzhou 730050;2.The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine;3.Department of First Resident Outpatient,the 940th Hospital of Joint Logistics Support Force of PLA;4.Department of Audit and Supervision,the 940 Hospital of Joint Logistics Support Force of PLA,China【Abstract】ObjectiveTo explore the research progress and trend in the field of immunotherapy for pancreatic cancer by visual analysis of the literature related to immunotherapy for pancreatic cancer published in the past 20 years.MethodsThe related literature on immunotherapy of pancreatic cancer published from Jan 1,2002 to Nov 1,2022 in the Web of Science core collection database was retrieved.CiteSpace is used for data visualization analysis and drawing hot spot evolution process.ResultsEnglish literatures of 1 935 were included.The field of immunotherapy for pancre-atic cancer was in a rapid development stage.The United States had a great influence in this field,and China had made remarkable research achievements;Johns Hopkins University,The Anderson Cancer Center of the University of Texas and the University of Pennsylvania were the main research institutions in this field;Chinese authors had the most papers in this field.At present,the main research focus of immunotherapy for pancreatic cancer was immune checkpoint inhibi-tors,and high-quality clinical trials are constantly promoting its development.ConclusionThe exploration of new im-mune regimen and the combination of different therapies will become the main trend of future research in this field.【Key words】Pancreatic cancer;Immunotherapy;Bibliometrics;Visual analysis胰腺癌目前是全球第七大癌症死亡原因,是预后最差的实体肿瘤之一1。它是一种与年龄相关的肿瘤,男性和女性之间的趋势相似。研究发现男性的死亡病例年龄为 6569 岁,而女性年龄为 7579 岁2-4。我们常说的“胰腺癌”通常指导胰腺管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC),占 所 有 胰 腺 肿 瘤 的85%5。完全手术切除是唯一有可能治愈的治疗方法,但肿瘤通常在疾病的晚期才被发现,因此,只有一小部分患者可以接受手术6。此外,手术仍然与术后高发病率相关。尽管正在积极探索 PDAC 的治疗方案,但其仍然是最难治疗的肿瘤之一,5 年生存率低于10%7。近年来,免疫疗法已被证明是除手术和化疗之外的另一种重要的抗肿瘤方法,并因其惊人的抗肿2621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11瘤功效迅速吸引了世界各地研究人员的注意8-9。免疫疗法是一种通过激活人体免疫系统对抗肿瘤的治疗方法。它可以通过刺激和增强患者的免疫反应杀死肿瘤细胞并控制肿瘤的发展。胰腺癌免疫治疗的最佳时机是肿瘤处于初始阶段且未发生免疫衰竭。目前应用的免疫疗法包括免疫检查点抑制剂(immune check-point inhibitors,ICIs)、过继细胞疗法、癌症疫苗、血管内皮生长因子 A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)抗体和嵌合抗原受体(chimeric antigen recep-tors,CAR)T 疗法等10-11,通过影响肿瘤微环境改善胰腺癌治疗的效果。免疫治疗可以诱导胰腺癌患者的免疫反应,从而导致癌细胞的破坏。与传统疗法相比,免疫疗法显示出强大的疗效和可耐受的毒性。随着免疫治疗成为胰腺癌治疗的研究热点,对该疾病的相关文献进行科学性的归纳总结具有重要意义。CiteSpace 是一个基于 Java 的应用程序,通过计量学、共现分析和聚类分析,对某一学科或知识领域在一定时期内的科学文献热点和研究前沿进行分析和可视化12-13。本文中,我们拟通过 CiteSpace 软件了解近20 年免疫治疗在胰腺癌中的分子机制及研究前沿,这有助于我们更好地预测胰腺癌未来的研究方向,并为该病的治疗提供有效的理论依据。1资料与方法1.1文献收集我们检索 Web of Science 自 2002 年1 月 1 日至 2022 年 11 月 1 日的文章,检索术语为:TS=(Pancreatic Neoplasm)AND(Immunotherapy)。1.2纳入及排除标准纳入标准:(1)同行评议的关于胰腺癌免疫治疗的发表的原创文章;(2)发表语言为英文。排除标准:(1)会议摘要或勘误文件;(2)未发表的文章;(3)重复发表;(4)无关文章。1.3文献计量学和可视化分析我们以纯文本格式导出检索到的文章,其中包含完整的记录和参考文献,命名为“download_XXX.txt”,并将其导出到 CiteSpace 6.1.R3 中,等待进一步分析。在绘制可视化知识图时,我们遵循了 CiteSpace 的主要程序步骤,包括时间切片、阈值分割、建模、剪枝、合并和映射12。2结果2.1年发文量分析某领域发表相关论文的时间分布特征可以直观反映该领域的发展速度和研究热点阶段14,历年发文趋势如图 1 所示。国际上研究关于胰腺癌免疫治疗的发文量在一直平稳上升,2015 年明显减少,但 2016 年以后发文量又开始逐年增加且稳定增长,2021 年发文量最高(305 篇)。总体上看,胰腺癌免疫治疗的研究内容不仅形成一定的规模而且在国际得到了越来越多的重视。图 12002-2022 年 Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的年度发文量Fig 1Annual number of papers on immunotherapy for pancreatic cancer in Web of Science from 2002 to 20222.2发文国家/地区和机构分析2.2.1国家/地区分析:选择“country”节点对英文文献进行国家/地区合作可视化分析,共有 68 个节点,194 条连线。得到的可视化图谱中共纳入 68 个国家/地区,发文量最高的是美国(834 篇)。国家/地区间发文量如表 1、图 2 所示。结果表明过去 20 年间,美国在胰腺癌免疫治疗领域发文量占据巨大优势,且中心性最大(0.66),体现了美国在该领域的影响力,也进一步说明我国英文文献内容深度的欠缺。表 1Web of Science 中胰腺癌免疫治疗发文量排名前 10 的国家Tab 1The top 10 countries in the Web of Science in terms of the number of documents on immunotherapy for pancreatic cancer排名发文量 国家 中心性 年份 1 834 篇 美国 0.66 2002 年 2 540 篇 中国 0.18 2002 年 3 209 篇 德国 0.43 2002 年 4 187 篇 日本 0.02 2002 年 5 91 篇 英国 0.28 2002 年 6 91 篇 意大利 0.10 2002 年 7 60 篇 加拿大 0.16 2002 年 8 44 篇 韩国 0.00 2004 年 9 43 篇 法国 0.04 2005 年 10 42 篇 荷兰 0.02 2003 年2.2.2机构分析:选择“institution”为进行合作机构网络图谱的合成,如图 3 所示,节点 533 个,连线 644条。排名前五的机构分别是约翰霍普金斯大学(85篇)、德克萨斯大学癌症中心(54 篇)、宾夕法尼亚大学3621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11图 2Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的国家/地区合作网络Fig 2National/regional cooperation network for immunotherapy of pancreatic cancer in Web of Science(54 篇)、复旦大学(42 篇)和哈佛医学院(40 篇),如表 2 所示。由此可见,美国的研究机构发文量居多,这可能与各机构间的相互协作密不可分。2.2.3作者分析:选择“author”作为节点显示模式。节点之间的线条表示合作,线条的颜色表示首次合作的年份。合作作者网络显示了多产的作者和他们之间的合作。最多产的作者是 Wang,共发表了 61 篇文章(见图 4、表 3)。根据普赖斯公式9可计算出,统计发文量30 篇的核心作者共有 28 位。虽然许多作者发表了相关文章,但他们之间的合作很少。此外,作者的中心性相对较低,表明未来需要更多的高质量和大规模的合作。表 2Web of Science 中胰腺癌免疫治疗发文量排名前 10 机构Tab 2Organizations for immunotherapy of pancreatic cancer in Web of Science 排名机构国家发文量年份1Johns Hopkins Univ美国85 篇2004 年2Univ Texas MD Anderson Canc Ctr美国54 篇2014 年3Univ Penn美国54 篇2011 年4Fudan Univ中国42 篇2009 年5Harvard Med Sch美国40 篇2017 年6NCI美国39 篇2002 年7German Canc Res Ctr德国39 篇2005 年8Shanghai Jiao Tong Univ中国38 篇2017 年9Zhejiang Univ中国37 篇2017 年10Mem Sloan Kettering Canc Ctr美国35 篇2010 年图 3Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的机构合作网络Fig 3Institutional cooperation network of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science4621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11图 4Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的作者共现网络Fig 4Co-occurrence network of authors of immunotherapy for pancreatic cancer in Web of Science表 3Web of Science 中胰腺癌免疫治疗发文量排名前 10 的作者Tab 3The top 10 authors of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science 排名第一作者国家发文量年份1Wang中国612013 年2Li中国542013 年3Wang中国522015 年4Li中国452017 年5Jaffee美国412008 年6Zhang中国402016 年7Wang中国392014 年8Liu中国342016 年9Liu中国342017 年10Wang中国332014 年2.3共被引期刊选择“cited journals”节点对英文文献进行共被引期刊共现可视化分析,共 854 个节点,3 443 条连线(见图 5)。其中,被引中心性前 5 与被引频次前 5 的期刊如表 45 所示。表 4Web of Science 中胰腺癌免疫治疗中心性排名前 5 的期刊Tab 4The top 5 journals of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science排名期刊中心性年份1Surgery0.052002 年2Am J Clin Oncol-Canc0.042002 年3Faseb J0.042003 年4Febs J0.042011 年5J Immunol Methods0.042002 年图 5Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的共被引期刊Fig 5Co-cited journals of immunotherapy for pancreatic cancer in Web of Science5621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11表 5Web of Science 中胰腺癌免疫治疗被引频次排名前 5 的期刊Tab 5The top 5 cited journals of immunotherapy for pancreatic cancer in Web of Science排名被引频次期刊年份11428Cancer Res2002 年21381Clin Cancer Res2002 年31020P Natl Acad Sci USA2002 年4988Nature2002 年5919New Engl J Med2003 年2.4关键词可视化分析2.4.1关键词共现分析:关键词是高层次的总结,高频、高 中 心 性 关 键 词 往 往 反 映 了 该 领 域 的 研 究 热点15-16。我们以“keyword”为节点,分析了以 1 年为时间切片的出版物,以及每个切片中被引用次数最多或出现次数最多的前 30 个等级。共现关键词网络图谱由 634 个节点和 2 074 条连线组成(见图 6)。频次与中心性排名前 10 的关键词如表 67 所示。中心度排在前 3 的高频关键词为“monoclonal antibody”(0.10)、“vaccine”(0.09)、“solid cancer”(0.08)。由此可看出,单克隆抗体等免疫治疗在胰腺癌的治疗中处于极重要的地位,并且我们发现免疫治疗与胰腺癌的关系也处于逐渐突显的过程17-18。图 6Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的关键词共现图谱Fig 6Keywords co-occurrence map of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science表 6Web of Science 中胰腺癌免疫治疗中心性排名前 10 的关键词Tab 6Top 10 keywords of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science排名 关键词 中心性 1 monoclonal antibody 0.10 2 vaccine 0.09 3 solid cancer 0.08 4 dendritic cell 0.07 5 antibody 0.07 6 antitumor activity 0.07 7 T cell 0.06 8 therapy 0.06 9 clinical trial 0.06 10 adoptive immunotherapy 0.062.4.2关键词聚类分析:关键词聚类分析是一种强大的文本挖掘技术,它通过识别和组织大量文本数据中的关键词,以揭示主题和模式。通过使用聚类算法,将相关的关键词分组,为分析相关领域提供有价值的信息。最大的聚类序号为#0,与聚类大小成反比。此外,聚类标签相互交错存在,这提示相关聚类间虽有差异,但仍紧密联系。本研究通过对数似然比共生成 7 个聚类(见图 7)。包括#0 pilot study、#1 microsatellite insta-bility、#2 myeloid-derived suppressor cell、#3 bispecific antibody、#4 molecular pathway、#5 comprehensive cryoa-blation、#6 PD-L1 expression。聚类#0、#2、#3、#5 可归类为药物对胰腺癌免疫疗法的治疗方法;聚类#1、#4、#6 可归为胰腺癌免疫疗法的机制。2.5研究热点及发展趋势分析关键词聚类的时间线图谱以纵轴为聚类名称,横轴为文献发表年份,节点出现的时区为该关键词首次出现的时间。聚类标签的颜色是该聚类出现的第一个节点的对应年份颜色,该图谱显示每个聚类里关键词节点的研究进展,进而可以反映该领域的研究趋势。2002-2022 年国际研究中早期对于胰腺癌治疗的临床试验研究不断深入,并随后发现 5-FU、联合免疫治疗可改善胰腺癌的不良预后,但后期投入研究的较6621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11少(见图 8)。紧接着再到微卫星的不稳定性、髓源性抑制细胞对于胰腺癌免疫治疗的重要性,这说明近年来科研人员对这两方面的研究逐渐增多。特异性双抗、分子通路等方面从 2002 年起就稳定增长,但近年略有下降趋势,但仍处于增长阶段。在此期间关于综合冷冻消融、PD-L1 表达等方面的研究也在不断深入进行。而 2022 年,免疫逃避、靶向治疗、细胞因子诱导的杀伤作用成为了研究胰腺癌免疫治疗的新重点。图 7Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的关键词聚类图谱Fig 7Keywords clustering map of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science图 8Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的关键词聚类时间线图谱Fig 8Keywords clustering timeline map of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science2.6突现分析关键词突现分析是从时间层面上探索该领域的发展历程及趋势,并进一步预测当前的研究热点19。我们对纳入的文献进行关键词突现分析后,得到 25 个突现词。蓝线表示时间间隔,红线表示关键字爆发的时间段12。关键词“单克隆抗体”在2013 年出现了最强的引文爆发,说明单克隆抗体在胰腺癌治疗中的重要性。2020 年出现引用暴增的最新关键词是“肿瘤微环境”和“帕博利珠单抗”,且一直持续到 2022 年。这说明近几年胰腺癌及进展期胰腺癌在我国成为了研究热点,并初具规模。此外,如何提高胰腺癌的生存率及研发个体化的精准治疗已成为未来需要突破的重点及难点。2.7核心文献以“reference 为节点对纳入的英文文献进行可视化分析,绘制文献被引网络。图 10、表 7显示共被引频次高、中心性高的文献。第一篇共被引文献由 Bailey 等20发表,介绍了胰腺癌的基因分型,这可能会影响抗癌疗法的发展。Bray 等4发表的文献介绍了提供全球癌症负担的现状报告。Siegel 等21提供了 2019 年美国癌症统计数据。Le 等22发表的文献认为由于突变新抗原的存在,使得错配修复缺陷癌症对 PD-L1 抑制 剂 敏 感。其 他 高 被 引 文 献 有:Von Hoff 等23的研究。7621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11图 9Web of Science 中胰腺癌免疫治疗的关键词突现图谱Fig 9Keywords emergence map of pancreatic cancer immunotherapy in Web of Science图 10胰腺癌免疫治疗的研究论文被引频次分析图谱Fig 10Citation frequency analysis map of research papers on immunotherapy for pancreatic cancer3讨论 胰腺癌是一种相对罕见且难以治疗的癌症,其发病率正在增加,每年以 0.5%1.0%的速度增长,预计到 2030 年它将成为癌症相关死亡率的第二大原因7。研究发现约 50%的患者在确诊时已处于疾病晚期24。本研究揭示了 2002-2022 年胰腺癌免疫治疗的研究进展,这些发现为免疫治疗在胰腺癌中的抗癌作用提8621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11表 7胰腺癌免疫治疗的研究核心引文前 5 篇Tab 7The top 5 research core citations of immunotherapy for pancreatic cancer排名被引频次期刊论文183NatureGenomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer280Ca-Cancer J ClinGlobal cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality world-wide for 36 cancers in 185 countries377ScienceMismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade467N Engl J MedIncreased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine565Ca-Cancer J ClinCancer Statistics,2021供了新的见解。近年来,越来越多的研究者开始研究免疫治疗与胰腺癌之间的关系,形成了以 Wang Y、Li J、Wang X 为代表的一批高产作者。中国在这一领域处于第二高位,中国大学也发表了较多相关研究。被引用最多的作者和参考文献通常集中在癌症的流行病学和特征上。由于胰腺癌的分子机制复杂,未来的研究可以深入研究不同机制之间的相互作用,并试图阐明胰腺癌不同基因分型所适用的最高效的免疫疗法。通过分析还发现,单克隆抗体、肿瘤疫苗、树突状细胞、抗体、抗肿瘤活性、过继免疫治疗以及相关的临床试验等方面的研究迅速涌现。最新发展趋势突现词为“伊匹单抗”“肿瘤微环境”,研究发现,胰腺周围复杂的局部结构使得胰腺癌具有独特的肿瘤微环境,缺乏有效的靶向治疗。在逃逸阶段,肿瘤细胞招募免疫抑制细胞以形成免疫抑制肿瘤微环境并促进肿瘤发展24-25。此外,肿瘤免疫抑制微环境的重塑有助于肿瘤免疫治疗,使肿瘤细胞从“冷”转变为“热”,从而具有抗肿瘤和增强免疫的双重作用26。在过去的几十年中,癌症免疫疗法已成为各种癌症的有前景的治疗方法。ICIs 的开发是进展期胰腺癌的一个 突破,并在患 者中证明了 抗肿 瘤 作 用27-28。ICIs 通过抑制肿瘤细胞的免疫检查点活性发挥抗肿瘤作用并重新激活 T 细胞对肿瘤细胞的免疫活性29-30。常见的 ICIs,如靶向 PD-1(Nivolumab、Pembrolizumab和 Pidilizumab)和 PD-L1(Atezolizumab),均已广泛用于转移性黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌及其他癌症31-32。PD-1 配体 PD-L1 在肿瘤细胞中高度表达,这导致 TME 中 PD-1 通路的持续激活。TME 中效应 T细胞的减少和免疫抑制细胞的增加导致胰腺癌免疫抑制微环境的形成。因此,仅用 ICIs 治疗胰腺癌无法有效改善症状和预后,而且 ICIs 的毒性和有效性在很大程度上限制了其广泛的临床应用33。其他免疫疗法包括过继细胞疗法、癌症疫苗和 CAR-T 细胞疗法也在胰腺癌患者中显示出抗肿瘤活性34-36。此外,研究发现,免疫治疗联合靶向治疗的临床试验可以增强药物抗肿瘤活性和存活率37。肿瘤免疫治疗是目前的热门话题。尽管免疫治疗在进展期胰腺癌中具有优势,但中等临床疗效和免疫逃避等挑战阻碍了免疫治疗在晚期胰腺癌中的广泛应用。胰腺癌免疫治疗的研究非常有限,这与独特的生物学行为有关及胰腺癌中的 TME 有关。胰腺癌的微环境通常包括免疫抑制细胞增加、免疫细胞失活和肿瘤突变负荷降低。目前,胰腺癌的免疫治疗效果需要进一步的临床研究和评估,所以如何进行个体化、联合和精确的免疫治疗是我们仍需要解决的问题。目前,高质量的临床研究是该领域主要研究重点。由于肿瘤微环境中特殊的免疫抑制机制,因此,如何使用个体化的、不同治疗方案的联合方案仍有待商榷及验证,未来更迫切的需要大量多中心、随机对照试验来提高胰腺癌患者的预后及生存区间。4局限性与其他综述相比,我们基于 CiteSpace 的研究提供了可视化的研究热点和前沿。然而,本研究仍有一些局限性。由于 CiteSpace 软件的限制,我们只检索了Web of Science 数据库中以英文发表的研究。因此,数据可能不够全面,也会造成选择性偏倚的风险。未来我们应该进一步研究以其他语言和数据库发表的相关文章,以更全面地理解免疫治疗与胰腺癌的关系。参考文献1 杨红,李婉,李莎,等.胰腺癌药物靶点及治疗药物的研究进展J.药学学报,2023,58(1):9-20.DOI:10.16438/j.0513-4870.2022-0824.Yang H,Li W,Li S,et al.Progress on targets and therapeutic drugs for pancreatic cancer J.Acta Pharmaceutica Sinina,2023,58(1):9-20.DOI:10.16438/j.0513-4870.2022-0824.2 GBD 2017 Pancreatic Cancer Collaborators.The global,regional,and na-tional burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories,1990-2017:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 J.Lancet Gastroenterol Hepatol,2019,4(12):934-947.DOI:10.1016/S2468-1253(19)30347-4.3 GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global,re-gional,and national life expectancy,all-cause mortality,and cause-specific mortality for 249 causes of death,1980-2015:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 J.Lancet,2016,388(10053):1459-1544.DOI:10.1016/S0140-6736(16)31012-1.4Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.DOI:10.3322/caac.21492.5 Klein AP.Pancreatic cancer epidemiology:understanding the role of lifestyle and inherited risk factors J.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2021,18(7):493-502.DOI:10.1038/s41575-021-00457-x.6 吴白骏,胡朝全.胰腺癌免疫治疗的现状与进展J.实用临床医药 杂 志,2022,26(13):134-138,144.DOI:10.7619/jcmp.20220016.Wu BJ,Hu CQ.Current status and progress of immunotherapy for pan-creatic cancer J.Journal of Clinical Medicine in Practice,2022,269621胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11(13):134-138,144.DOI:10.7619/jcmp.20220016.7 Oldfield LE,Connor AA,Gallinger S.Molecular events in the natural history of pancreatic cancer J.Trends Cancer,2017,3(5):336-346.DOI:10.1016/j.trecan.2017.04.005.8 Schizas D,Charalampakis N,Kole C,et al.Immunotherapy for pan-creatic cancer:a 2020 update J.Cancer Treat Rev,2020,86:102016.DOI:10.1016/j.ctrv.2020.102016.9Xu JW,Wang L,Cheng YG,et al.Immunotherapy for pancreatic cancer:a long and hopeful journey 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