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表观遗传学表观遗传学Epigenetics网络资源汇编网络资源汇编英同卵双胞胎英同卵双胞胎 1个患白血病个患白血病1个很健康个很健康 同卵双胞胎出生时哥哥体重为弟弟同卵双胞胎出生时哥哥体重为弟弟3倍倍(图图)多莉：死掉了Ian WilmutDolly多莉：生于多莉：生于1996年年7月月5日，死于日，死于2003年年2月月14日日Epigenetic differences：monozygotic twins雌性的一条X染色体完全失去活性RainbowCopy CatAllieX染色体失活染色体失活X-Chromosome Inactivation：The calico cat基因表达模式基因表达模式不同表型不同表型相同的基因型相同的基因型Agouti基因基因 甲基化甲基化/叶酸叶酸叶酸很重要叶酸很重要Genomic Imprinting（基因组印记）（基因组印记）：两条染色体需要随机沉默其一1.小头2.巨舌3.胎盘增生遗传类型遗传类型1.遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的模板2.表观遗传学信息：何时、何地、以何种方式去应用遗传信息遗传信息的传递：中心法则遗传信息的传递：中心法则l1.DNA自身通过复制传递遗传信息；l2.DNA转录成RNA；l3.RNA自身能够复制(RNA病毒)；l4.RNA能够逆转录成DNA；l5.RNA翻译成蛋白质。表观遗传学表观遗传学(epigenetics)1.概念 基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2.特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变1942 年沃丁顿(Wadding ton)在 Endeavour 杂志 首次提出表观遗产学。基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨,而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴。研究历史研究历史Waddingtons epigenetics基因型基因型表型表型Waddingtons epigenetics基因型基因型表型表型1987 年,霍利德(Holliday)进一步指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性。第一个层面是基因的世代间传递的规律 遗传学遗传学。第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式 表观遗传学表观遗传学。表观遗传学研究“上代向下代传递的信息,可以通过可以通过有丝分裂或减数分裂而遗传下去的基因功能的改变，有丝分裂或减数分裂而遗传下去的基因功能的改变，而不是DNA 序列本身”,这是一种“不以 DNA序列差别为基础的细胞核遗传”。表观遗传学的研究内容表观遗传学的研究内容1.基因选择性转录表达的调控2.基因转录后的调控3.蛋白质的翻译后修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑表观遗传学DNA甲基化基因调控模型1.DNA甲基化的主要功能：转录沉默(1)基因的启动子区域通常不被甲基化修饰(2)建立特定的基因表达模式：组织特异性、生殖特异性(3)基因组印记、X染色体失活2.DNA甲基化抑制基因转录的机制：(1)干扰转录因子对DNA元件的识别和结合(2)将转录因子DNA识别序列转变为阻抑物识别序列(3)DNA甲基化有利于招募染色质重塑或修饰因子3.DNA甲基化：是转录沉默的结果和维持，而不是原因。DNA甲基化甲基化DNA甲基化甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式。也是最重要的表观遗传修饰形式。在在 DNA甲基转移酶的催化下，利用甲基转移酶的催化下，利用S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(SAM)提供的甲基，将胞嘧啶第提供的甲基，将胞嘧啶第5位碳原子甲基化，位碳原子甲基化，从而使胞嘧啶转化为从而使胞嘧啶转化为5甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(5-mC)。DNA甲基化CH3DNMTdCMPdmCMP(mC)(C)45SAM在哺乳动物基因组中，在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是甲基化的主要位点是CpG二核苷酸。二核苷酸。甲基化甲基化CpG二核苷酸在整个基因组中分布不均匀，二核苷酸在整个基因组中分布不均匀，在基因组大部分区域中在基因组大部分区域中CpG序列出现频率较低，序列出现频率较低，但在某些特定区域，如结构基因但在某些特定区域，如结构基因5-端端(启动子区启动子区)，CpG二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为CpG岛岛。基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpG岛中的岛中的5-mC会会阻碍转录因子复合体与阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以的结合，所以DNA甲基化甲基化一般与基因沉默一般与基因沉默(gene silence)相关联。相关联。而而非甲基化非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化一般与基因的活化(gene activation)相关联。相关联。而而去甲基化去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因往往与一个沉默基因的重新激活的重新激活(reactivation)相关联。相关联。DNA甲基化抑制基因转录的机制甲基化抑制基因转录的机制基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的结合，序列的结合，直接抑制直接抑制基因表达。基因表达。甲基化的甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶识别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲基化转移酶和组蛋白甲基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，蛋白来改变染色质活性，间接影响间接影响基因表达。基因表达。转录起始转录起始转录起始转录起始：1,Structural preparation:chromatin modulation 30 nm 10 nm(beads-on-a-string);2,Formation of pre-initiation complex.染色质调整染色质调整chromatin modulation核心核心核心核心 组蛋白修饰组蛋白修饰组蛋白修饰组蛋白修饰核小体重塑核小体重塑核小体重塑核小体重塑转录因子、组蛋白、转录因子、组蛋白、转录因子、组蛋白、转录因子、组蛋白、DNADNA相互作用相互作用相互作用相互作用激活激活激活激活转录转录Prevent the binding of transcription factorsTF直接干扰机制(1)直接干扰机制(2)间接机制The methyl-CpG-binding proteins MeCP1 and MeCP2能够与甲基化的DNA结合MeCP2能够招募Sin3a,HDACs，形成复合物，阻遏转录MeCP2Model for methylation-dependent gene silencing.The structural element of chromatin is the nucleosomal core,which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones.Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity.Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins(MBDs),which in turn recruit histone deacetylases(HDACs)to the site of methylation,convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.DNADNA甲基化抑制基因转录的机制甲基化抑制基因转录的机制Long-term silencing影响影响DNA甲基化的因素甲基化的因素1.DNA甲基化转移酶甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)2.组蛋白甲基化组蛋白甲基化3.饮食等环境因素对饮食等环境因素对DNA甲基化的影响甲基化的影响4.RNA干扰与干扰与DNA甲基化甲基化DNA甲基化转移酶甲基化转移酶DNMT1 作为作为DNA复制复合物的组分，催化子链复制复合物的组分，催化子链DNA半半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性。遗传稳定性。DNMT3a和和 DNMT3b 主要催化从头甲基化，以非甲基化主要催化从头甲基化，以非甲基化DNA为模板为模板催化新的甲基化位点形成。催化新的甲基化位点形成。CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3MaintenanceDNA methyltransferaseDNA replicationCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3De novo methyltransferaseDemethylaseCH3CH(DNMT1)DNA methylation reactions影响影响DNA甲基化的因素甲基化的因素1.DNA甲基化转移酶甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)2.组蛋白甲基化组蛋白甲基化3.饮食等环境因素对饮食等环境因素对DNA甲基化的影响甲基化的影响4.RNA干扰与干扰与DNA甲基化甲基化组蛋白甲基化组蛋白甲基化当沉默脉孢菌编码组蛋白当沉默脉孢菌编码组蛋白H3尾部的第位赖氨酸甲基转尾部的第位赖氨酸甲基转移酶基因移酶基因dim-5时，组蛋白时，组蛋白H3K9不能发生甲基化，导致基不能发生甲基化，导致基因组胞嘧啶甲基化的丢失，由此推断该菌中组蛋白因组胞嘧啶甲基化的丢失，由此推断该菌中组蛋白H3 k9甲甲基化可以指导基化可以指导DNA甲基化。甲基化。在在哺乳动物细胞中，甲基化的哺乳动物细胞中，甲基化的CpG结合蛋白结合蛋白MeCP2不仅不仅能促进组蛋白去乙酰化，抑制基因沉寂；同时它还是能促进组蛋白去乙酰化，抑制基因沉寂；同时它还是DNA甲基化和组蛋白甲基化的桥梁。甲基化和组蛋白甲基化的桥梁。MeCP2可结合于可结合于H19基因基因启动子区甲基化启动子区甲基化DNA，并影响组蛋白，并影响组蛋白H3甲基转移酶的活性，甲基转移酶的活性，促使组蛋白促使组蛋白H3的赖氨酸甲基化，后者与的赖氨酸甲基化，后者与DNA甲基化一起对甲基化一起对H19基因的表达起抑制作用。基因的表达起抑制作用。DNA甲基化模式：正常细胞 vs.癌症影响影响DNA甲基化的因素甲基化的因素1.DNA甲基化转移酶甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)2.组蛋白甲基化组蛋白甲基化3.饮食等环境因素对饮食等环境因素对DNA甲基化的影响甲基化的影响4.RNA干扰与干扰与DNA甲基化甲基化Waterland R A等发现断奶后的饮食影响等发现断奶后的饮食影响IGF2基因基因甲基化状态，饮食中缺乏甲基化状态，饮食中缺乏叶酸、叶酸、B12等甲基供体时等甲基供体时可导致成年后可导致成年后IGF2的印记丢失。的印记丢失。饮食等环境因素饮食等环境因素叶酸是生成叶酸是生成SAM的前体物质，而的前体物质，而SAM 是胞嘧啶甲是胞嘧啶甲基化主要的甲基供体，叶酸摄入不足时可导致基化主要的甲基供体，叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化低甲基化。荷兰的一项队列研究表明，荷兰的一项队列研究表明，叶酸摄入过低可导致叶酸摄入过低可导致甲基化状态紊乱甲基化状态紊乱，这种变化可被过量饮酒加剧。，这种变化可被过量饮酒加剧。影响影响DNA甲基化的因素甲基化的因素1.DNA甲基化转移酶甲基化转移酶(DNA Methyltransferase,DNMT)2.组蛋白甲基化组蛋白甲基化3.饮食等环境因素对饮食等环境因素对DNA甲基化的影响甲基化的影响4.RNA干扰与干扰与DNA甲基化甲基化RNA干扰与干扰与DNA甲基化甲基化在人类细胞中，特异的在人类细胞中，特异的siRNA可以结合于可以结合于E-cadherin启动子区的启动子区的CpG岛，诱导岛，诱导DNA甲基化和组蛋白甲基化和组蛋白H3 K9甲基化。甲基化。Bao N等通过对植物研究发现等通过对植物研究发现miRNA 可诱导可诱导PHB基因基因甲基化及染色质重塑。甲基化及染色质重塑。DNA甲基化的生物学意义甲基化的生物学意义 调控基因表达调控基因表达,在胚胎发育、细胞生长分化，衰老，在胚胎发育、细胞生长分化，衰老，疾病等方面发挥重要作用。疾病等方面发挥重要作用。维持染色体结构维持染色体结构 X染色体失活染色体失活 基因印记基因印记 肿瘤发生发展肿瘤发生发展DNA甲基化的检测方法甲基化的检测方法1.甲基化敏感的限制性内切酶法甲基化敏感的限制性内切酶法 2.基于亚硫酸氢盐修饰的方法基于亚硫酸氢盐修饰的方法3.基于甲基化基于甲基化DNA特异结合富集方法特异结合富集方法表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑表观遗传学组蛋白修饰核小体lDNA序列缠绕在核心组蛋白的八聚体上染色质构型和基因转录的关系染色质构型和基因转录的关系染色质构型和基因转录的关系染色质构型和基因转录的关系DNA Packingl1.如何将10,000公里长的蚕丝(半径10-5米)装入一个篮球中。l2.蚕丝的体积：3.14*10-3m3l3.折叠、缠绕组蛋白质修饰组蛋白质修饰一、组蛋白的乙酰化二、组蛋白的甲基化三、组蛋白的磷酸化四、组蛋白的泛素化五、组蛋白的SUMO化六、组蛋白密码主要的功能基团主要的功能基团lAcetyllMethyllPhosphoryllUbiquitin组蛋白的共价修饰组蛋白的共价修饰组蛋白修饰组蛋白修饰组蛋白修饰组蛋白修饰(2)Epigenetic differences：monozygotic twins5mCH4 乙酰化乙酰化H3 乙酰化乙酰化组蛋白的乙酰化组蛋白的乙酰化l1.通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上；l2.可逆的生化反应：A.Histone acetyltransferase，HAT(30)B.Histone deacetylase,HDAC(18)l3.分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋白与DNA的排斥力l4.生物学功能：A.基因转录活化B.DNA损伤修复组蛋白的甲基化组蛋白的甲基化l1.主要发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R)上；l2.Long-term；l3.HKMTs(histone lysine methyltransferases)vs.PRMTs(protein arginine methyltransferases)l4.可逆的生化反应?l5.分子效应：增加赖氨酸上的疏水力l6.生物学功能：A.基因转录活化B.基因转录沉默C.X染色体失活D.异染色质致密状态(heterochromatin compaction)组蛋白乙酰化、甲基化以及组蛋白乙酰化、甲基化以及DNA甲基化的关系甲基化的关系lA.MBD结合甲基化的DNA,招募HDAC,组蛋白去乙酰化,招募HMT,甲基化组蛋白,转录沉默；lB.组蛋白无乙酰化修饰,MBD结合甲基化的DNA,再与SET结合，甲基化组蛋白lC.甲基化的组蛋白尾部招募DNMT，对基因长期沉默组蛋白的组蛋白的SUMO化化l1.通常发生在赖氨酸(K)上；l2.可逆的生化反应：A.E1,E2,&E3B.SENPsl3.生物学功能：A.转录沉默B.抑制组蛋白的乙酰化和甲基化组蛋白共价修饰的功能组蛋白共价修饰的功能l基因转录、DNA损伤修复、DNA复制、染色体凝聚等组蛋白修饰：正常细胞组蛋白修饰：正常细胞 vs.癌症癌症表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑表观遗传学染色质重塑染色质重塑染色质重塑l染色质(Chromatin):染色体上高度致密的部分，通常不表达基因常染色质与异染色质常染色质与异染色质l1.常染色质：基因表达活跃的区域，染色体结构较为疏松l2.异染色质：基因表达沉默的区域，染色体结构致密核小体核小体常染色质常染色质异染色质异染色质染色体上不同的区域染色体上不同的区域lEuchromatin:常染色质；lHeterochromatin:异染色质lE-H或H-称为染色质重塑(Chromatin Remodeling)l分子机理：DNA甲基化，组蛋白修饰，染色质重塑复合物的协同作用。染色质重塑的假设步骤染色质重塑的假设步骤l1.两类酶调控染色质重塑的过程：组蛋白修饰因子(histone modifiers)以及ATP依赖的染色质重塑因子(chromatin remodelers)l2.组蛋白修饰因子并不改变核小体的位置，而是在DNA上作标记，以招募其他的活性成分(组蛋白密码)l3.染色质重塑因子：水解ATP释放能量，从而改变染色质的结构l4.染色质重塑因子复合物Ch11 opener p447染色质重塑因子染色质重塑因子核小体核小体染色质重塑因子与核小体的相互作用染色质重塑因子与核小体的相互作用组蛋白的乙酰转移酶的结合活化相应组蛋白的乙酰转移酶的结合活化相应区域区域去凝聚状态的染色质去凝聚状态的染色质活性染色质的产生活性染色质的产生组蛋白乙酰化酶组蛋白乙酰化酶染色质重塑复合物染色质重塑复合物组蛋白组蛋白去去乙酰化酶乙酰化酶染色质重塑复合物染色质重塑复合物Mediator-Pol IIMediator-Pol II复合物：识别活化区域复合物：识别活化区域OFFONtrxG保持活性状态保持活性状态(open chromatin)PRETarget gene组蛋白的乙酰化组蛋白的乙酰化和甲基化和甲基化(TAC1 and ASH1 complexes)组蛋白的组蛋白的去去乙乙酰化和甲基化酰化和甲基化(ESC-E(Z)complex)保持沉默状态保持沉默状态(compact chromatin)PcG染色质重塑染色质重塑-H2A Ubiquitination(PRC1 complex)染色质重塑染色质重塑(BRM complex)AcMe K27 H3Me K4 H3Ub H2APc-G vsPc-G vs.trx-Gtrx-G：作用机制：作用机制表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑表观遗传学基因组印记l1.父系印记基因:来自父系的等位基因的表达被抑制来自母系的等位基因表达(mono-allelic)l2.母系印记基因:来自母系的等位基因的表达被抑制来自父系的等位基因表达(mono-allelic)基因印记基因印记基因印记基因印记l1.由表观遗传修饰决定的，来源于双亲(Parent-of-origin)的特异性表达的基因。A.两个等位基因中只有一个印记基因表达B.可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成l2.由双亲基因组功能的不对称性所决定印记基因印记基因l1.在小鼠中已发现80个印记基因一般认为在人中具有大致相等数量的印记基因基因表达谱的分析结果表明可能有更多的印记基因l2.主要功能:出生前的生长发育;父系基因的表达 胚胎发育能力增强 母系基因的表达 胚胎发育能力削弱 l3.在特定细胞系及神经发育方面有重要功能印记基因的特征印记基因的特征l1.通常成簇出现，在染色体上的分布较为分散 一个簇中一般有311个印记基因绝大多数多时编码可表达蛋白质的基因 至少有一个起拮抗作用的ncRNA基因，具有双亲特异性的表达模式 l每一个印记基因簇由一个印记控制元件(imprint control element,ICE)所调控l印记控制区域(imprint control region,ICR)或者印记中心(imprinting centre,IC)l绝大多数都有CpG islands，能够发生DNA甲基化l在CpG islands内或附近通常有成簇的、有向的重复片段l2.具有等位基因不同的甲基化区域(differentially methylated regions,DMRs)有些是在所有细胞里，有些具有组织特异性 有些甲基化的DMR存在于激活的等位基因中，有些则存在于失活的等位基因中 l3.通常具有不同的组蛋白修饰，染色体结构等l4.DNA复制不同步父系的拷贝较早发生复制印记基因的特征印记基因的特征表达模式表达模式:母系母系父系父系双等位双等位未知未知IGF2-H19PWS/ASSNURF-SNRPNUBE3A-UBE3A-ASKCNQ1OT1KCNQ1印记基因的特征基因组印记的相关理论基因组印记的相关理论l1.两性之战(Kinship)，遗传斗争(Genetic Conflict),双亲投资(Parental Investment)许多印记基因与胎儿(fetus)和胎盘(placenta)的生长和发育相关 父系父系：希望后代健康，能够延续基因的存在。父系表达的基因，例如 Igf2,Peg3能够促进胎儿的生长以及营养的摄取，可能会损害母系的健康 母系母系：产生更多后代，延续自己的基因。母系表达基因，例如Igf2R,Mash2,Gnas等能够抑制胎儿生长，减少营养的开支，从而提高生育后代的数量。l2.进化能力模型进化能力模型(Evolvability Model):通过印记的方式，保护一些等位基因免受选择压力的影响，从而提高群体对环境变化的适应能力。生物体感知环境变化，决定等位基因是沉默还是表达例如，如果发育增强有好处，并且该等位基因已出现，则其印记状态将被改变l3.卵巢里的时间炸弹卵巢里的时间炸弹(Ovarian time bomb):避免卵巢滋养细胞疾病 孤雌胚胎(parthenogenetic embryos)的生长和发育：葡萄胚，卵子不能成熟，持续生长以致形成癌症等；如果改变孤雌胚胎的基因组，如删除特定的母系印记基因，能够存活并类似父系基因组的印记模式表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑表观遗传学 X染色体失活XYXX性染色体：人类、哺乳动物性染色体：人类、哺乳动物ZZZW性染色体：鸟类性染色体：鸟类XYXX性染色体：果蝇性染色体：果蝇XXX性染色体：线虫性染色体：线虫雄性：单叶的性腺，输精管；雄性：单叶的性腺，输精管；雌雄同体：两个卵巢、输卵雌雄同体：两个卵巢、输卵管、藏精器，一个子宫管、藏精器，一个子宫优先选择雄性的精子优先选择雄性的精子MATaMAT MATaMAT a a性染色体：酵母性染色体：酵母无性染色体：海龟无性染色体：海龟无性染色体：海龟无性染色体：海龟l1.1961年，The Lyon Hypothesis,由英国遗传学家Mary Lyon提出l2.体细胞中X染色体失活发生在胚胎发育的早期l3.失活是随机的：每一个细胞中随机挑选父系/母系的X染色体失活l4.整条X染色体都失去活性(例外,正常 WASP 失活导致Wiskott-Aldrich 综合征)l5.X染色体的失活是永久性的，克隆过程中保持失活的状态l6.所有哺乳动物中都存在X染色体失活现象X 染色体失活：Lyonizationl雌性的一条X染色体完全失去活性RainbowCopy CatAllieX染色体失活染色体失活表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑表观遗传学siRNA与miRNA介导的调控表观遗传学应用人类基因组计划完成带来的挑战人类基因组计划完成带来的挑战l1.100多个物种的基因组测序已经完成；l2.4,000个物种的基因组计划正在进行；l3.比较基因组学：比较多个物种的基因、蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并发现新的规律。人类基因组计划人类基因组计划l1.搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序l2.编码区(编码蛋白的DNA序列)：占基因组的2%l3.非编码区：功能？a.非编码RNA：具有调控功能b.重复片段：维持基因组的结构？c.转座子表观基因组学和人类表观基因组计划表观基因组学和人类表观基因组计划 表观基因组学表观基因组学(epigenomics)(epigenomics)则是在基因组水平上对表则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。观遗传学改变的研究。人类表观基因组计划人类表观基因组计划（Human Epigenome Project)Human Epigenome Project)指绘指绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点（变位点（Methylation variable position)Methylation variable position)图谱。图谱。该计划于该计划于20032003年年1010月由人类表观基因组协会（月由人类表观基因组协会（Human Human Epigenome ConsortiumEpigenome Consortium正式宣布开始实施。正式宣布开始实施。表观遗传学对医学的影响表观遗传学对医学的影响l1.环境对基因表达的调控作用l 表型=基因型+环境l2.环境因素对人的影响(1)癌症(2)衰老(3)心血管疾病(4)自身免疫性疾病(5)心血管疾病l3.表观治疗表观遗传与癌症表观遗传与癌症lDNA甲基化(1)高甲基化(Hypermethylation)：基因表达量低(2)低甲基化(Hypomethylation)：基因表达量高l肿瘤细胞：(1)整个基因组甲基化程度很低(2)某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默l甲基化程度低：染色体容易发生功能异常表观治疗表观治疗l1.DNA甲基化抑制剂(1)CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期(2)小分子抑制剂：特异性不高(3)研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因l2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(1)组蛋白的乙酰化酶(HATs)：增强转录因子活性(2)组蛋白的去乙酰化酶(HDACs)：减弱转录因子活性(3)抑制去乙酰化：增强转录保护性基因(4)对特异性要求不高表观遗传学表观遗传学(epigenetics)1.概念 基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2.特征 (1)可遗传 (2)可逆性 (3)DNA不变表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰表观遗传修饰DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰siRNA与与miRNA介介导的的调控控基因组印迹基因组印迹(Genomic Imprinting)X染色体失活染色体失活染色体构型重塑染色体构型重塑