医学遗传学免疫遗传学PPT课件.ppt

第一第一节节 红细红细胞抗原胞抗原遗传遗传 1900 1900年，年，Karl LandsteinerKarl Landsteiner发现发现了了ABOABO血型，以后又血型，以后又发现发现了了MNMN、P P、RhRh血型系血型系统统，因而，因而获获得得19301930年的年的诺贝诺贝尔尔医学医学奖奖。1-卡卡尔尔兰兰德施泰德施泰纳纳 美籍奥地利裔免疫学家。美籍奥地利裔免疫学家。发现发现人的主要人的主要血型系血型系统统而而获获19301930年年诺贝诺贝尔尔生理学或医学生理学或医学奖奖。2-目前已目前已经发现经发现的人的人类红细类红细胞有胞有271271种血型抗种血型抗原，分属原，分属2323个血型系个血型系统统。人体主要的人体主要的红细红细胞血型系胞血型系统统发现发现年份年份 血型系血型系统统位点位点基因命名基因命名染色体定位染色体定位1900ABOABO9q34.1-q34.21927MNSGYPA ，GYPB ，GYPE4q28-q311940RhRHD ；RHCE1q36.2-p 341946KellKEL7q331962等等等等XgXGXp22.323-2323个血型系个血型系统简统简况况ISBT ISBT 系系统统命名命名 系系统统符号符号 抗原数抗原数 基因命名基因命名 染色体定位染色体定位001 ABO ABO 4 ABO 9q34.1-q34.2002 MNS MNS 40 GYPA,GYPB,GYPE 4q28-q31003 P P1 1 P1 22q11.2-qter004 Rh Rh 45 RHD,RHCE 1p36.2-p34005 Lutheran LU 18 LU 19q12-q13006 Kell KEL 22 KEL 7q33007 Lewis LE 3 FUT3 19P13.3 008 Dufft FY 6 FY 1q22-q23009 Kidd JK 3 JK 18q11-q12010 Diego DI 9 AEI 17q12-q21011 Yt YT 2 ACHE 7q22012 Xg XG 1 XG Xp22.324-2323个血型系个血型系统简统简况况ISBT ISBT 系系统统命名命名 系系统统符号符号 抗原数抗原数 基因命名基因命名 染色体定位染色体定位013 Scianna SC 3 SC 1p36.2-p22.1014 Dombrock DO 5 DO 未知未知015 Colton CO 3 AQP1 7p14 016 Landsteiner-LW 3 LW 19p13.2-cen Wiener017 Chido/Rodgers CH/RG 9 CAA,CAB 6p21.3018 Hh H 1 FUT1 19q13019 Kx KX 1 KX Xp21.1020 Gerbich GE 7 GYPC 2q14-q21021 Cromer CROM 10 DAF 1q32022 Knops KN 5 CR1 1q32023 Indian IN 2 CD44 11p135-与与临临床关系最密切的是床关系最密切的是ABOABO和和RhRh血型系血型系统统一、一、ABOABO血型系血型系统统 为为正常人血清中唯一存在的常正常人血清中唯一存在的常规规“天天然抗体然抗体”血型系血型系统统 控制基因位于控制基因位于9q34.1-q34.29q34.1-q34.2 由由I IA A、I IB B和和i i一一组组复等位基因控制复等位基因控制 另外，另外，H/hH/h和和Se/seSe/se基因与基因与ABOABO血型抗原的血型抗原的决定密切相关，均定位于决定密切相关，均定位于1919号染色体。号染色体。6-H H基因基因产产物物-L-L岩藻糖岩藻糖转转移移酶酶各型各型HABHAB前体物前体物质质+L+L岩藻糖岩藻糖HH物物质质SeSe基因基因产产物物-L-L岩藻糖岩藻糖转转移移酶酶SeSe基因的作用与基因的作用与H H基因相同基因相同各型各型HABHAB前体物前体物质质+L+L岩藻糖岩藻糖HH物物质质（分（分泌腺）泌腺）h h、sese、i i均无基因均无基因产产物物ABOABO基因至少有基因至少有7 7个外个外显显子，基因子，基因长长18kb18kb。I IA A基因具有基因具有1515个等位基因；个等位基因；I IB B具有具有1111个等个等位基因；位基因；i i具有具有8 8个等位基因。个等位基因。7-ABOABO血型决定的血型决定的遗传遗传控制控制前体物前体物质质L-L-岩藻糖岩藻糖H H基因基因I IA A基因基因N-N-乙乙酰酰半乳糖胺半乳糖胺半乳糖半乳糖I IB B基因基因(A(A型血型血)(B(B型血型血)L-L-岩藻糖岩藻糖转转移移酶酶H H 抗抗原原N-N-乙乙酰酰半乳糖胺半乳糖胺转转移移酶酶A A抗原抗原D-D-半乳糖半乳糖转转移移酶酶B B抗原抗原8-H H基因的缺乏基因的缺乏(hh)(hh)导导致致H H抗原的缺乏，抗原的缺乏，虽虽可能存在可能存在I IA AI IB B基因，但仍表基因，但仍表现为现为O O型型(孟孟买买型型)。血清中含有抗血清中含有抗A A、B B和和H H抗体。抗体。9-10-11-ABOABO血型的血型的遗传遗传12-13-二、二、RhRh血型系血型系统统RhRh血型的血型的发现发现：1940 1940年年发现发现恒河猴恒河猴红细红细胞在家兔体内胞在家兔体内产产生生的抗体，可以凝集大部分人的的抗体，可以凝集大部分人的红细红细胞，从而胞，从而确定确定红细红细胞表面存在胞表面存在RhRh抗原。抗原。能能够够被被RhRh抗体凝集抗体凝集红细红细胞的人胞的人为为RhRh阳性。阳性。14-恒河猴恒河猴红细红细胞胞兔兔兔抗血清（抗体）兔抗血清（抗体）人血人血红细红细胞胞凝集凝集不凝集不凝集RhRh阳性阳性(+)(+)RhRh阴性阴性(-)(-)15-RhRh基因：基因：定位于定位于1p34.1-p361p34.1-p36，由，由2 2个基因座构成，个基因座构成，RHCERHCE和和RHDRHD。紧紧密密连锁连锁，下游相互，下游相互对应对应，有，有利于基因利于基因转换转换，不利于不等交，不利于不等交换换。2 2个基因座个基因座长长69kb69kb，分，分别别含有含有1010个外个外显显子和子和9 9个内含子。已知等位基因有个内含子。已知等位基因有6060个以上。个以上。16-RHCE-RHD基因基因结结构构RHCERHD148 187 151 148 138 134 80 74 24 148 187 151 148 138 134 80 74 24 E1E2 K3 E4 E6 E7 E8 E9 E10 E1E2 E3 E4 E6 E7 E8 E9 E10E5E51671673000 6400 13500 426 5137 5000 3000？3000 6800 13500 1077 3157 3000？16351635RhRh基因系基因系统统复复杂杂，有，有6060个以上等位基因个以上等位基因最重要的是：最重要的是：D D、C C、c c、E E、e 5e 5种种RHDRHD基因基因编码编码D D抗原抗原D D抗原是最主要的抗原是最主要的RhRh抗原。抗原。17-RHCE RHCE编码编码基因基因产产物物C/cC/c、E/eE/e，C C和和E E一一起起遗传遗传，排列，排列DCEDCE，不存在，不存在d d基因也无基因也无d d抗原，抗原，d d表示表示D D阴性表阴性表现现型。型。若若D D位点上一位点上一对对等位基因均等位基因均发发生突生突变变或缺或缺失，失，则为则为Rh(-)Rh(-)，其余，其余为为Rh(+)Rh(+)。Rh Rh基因常基因常见见的的单单倍型有倍型有8 8种：种：Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,DCE,dCEDCE,dCE 缩缩写写为为Ro r R1 rR2 rRo r R1 rR2 r R2 ry R2 ry18-CE genD gen136bpA1 A2(exon-7)186bpA3 A4(exon-10)No productA3136bpA1 A2(exon-7)Rh(+)Rh(+)CE genNo productA3136bpA1 A2(exon-7)Rh(-)Rh(-)D D d d D D d d D Dbp186136CVS AFC19-三、新生儿溶血症三、新生儿溶血症 是由于胎儿与母是由于胎儿与母亲亲的抗原不相容，的抗原不相容，并不是母并不是母亲亲或胎儿本身有异常。或胎儿本身有异常。1 1、ABOABO新生儿溶血症新生儿溶血症多多发发于于O O型的母型的母亲亲的的A A型或型或 B B型胎儿。型胎儿。2 2、RhRh新生儿溶血症新生儿溶血症多多见见于于Rh(-)Rh(-)母母亲亲的的Rh(+)Rh(+)胎儿。胎儿。20-两种新生儿溶血症比两种新生儿溶血症比较：21-第二第二节节 白白细细胞抗原胞抗原遗传遗传一、一、HLAHLA的的遗传遗传控制：控制：人白人白细细胞抗原胞抗原(Human Leucocyte Human Leucocyte Antigen Antigen HLA)HLA)系系统统定位于定位于6p21.316p21.31，长长3600kb3600kb，由一系列，由一系列紧紧密密连锁连锁的基因座的基因座组组成最具有多成最具有多态态性的复合性的复合遗传遗传系系统统。22-现现已在此已在此遗传遗传系系统统中确定了中确定了224224个基个基因位点，等位基因数目达因位点，等位基因数目达13401340个；其中个；其中128128个基因位点个基因位点产产生功能性基因，而其中生功能性基因，而其中又有又有39.8%39.8%基因基因产产物具有免疫功能，其他物具有免疫功能，其他基因位点基因位点产产生生拟拟基因。基因。23-HLAII类类基因区基因区HLAIII类类基因区基因区HLAI类类基因区基因区6 6号染色体号染色体HLAHLA系系统统共分三个基因区：共分三个基因区：I I类类、IIII类类和和IIIIII类类6p21.316p21.3124-HLA IHLA I类类基因区基因区BABCXECDLJAEHGFHLAHLAMICMIC、经经典基因（典基因（HLA-Ia):HLA-Ia):高度多高度多态态。HLA-A;-B;-CHLA-A;-B;-C。均。均编码编码抗原分子的重抗原分子的重链链(链链)，轻链轻链(链链)由由 2 2微微球蛋白基因球蛋白基因编码编码。抗原广泛分布。抗原广泛分布。等位基因：等位基因：A207,B412,C100A207,B412,C100。、非非经经典基因典基因（HLA-Ib):HLA-Ib):有限多有限多态态。HLA-E;-F;HLA-E;-F;-G-G。等位基因数均很少。抗原局限性分布。等位基因数均很少。抗原局限性分布。、假基因：假基因：HLA-L;-H;-J;XHLA-L;-H;-J;X。均因突。均因突变变而无表达而无表达产产物。物。、MICMIC基因：基因：MIC-A;-B;-C;-D;-EMIC-A;-B;-C;-D;-E。A A与与B B为为功能功能基因，其他基因，其他为为假基因。假基因。MIC-A MIC-A具有高度多具有高度多态态。MIC-A MIC-A具有具有5151个等位基因；其他没有。个等位基因；其他没有。25-B1 (B2-9B1 (B2-9，数目不定；，数目不定；顺顺序不定）序不定）HLA IIHLA II类类基因区基因区DPDPDRDRDQDQDODOTATALMLMDMDM、DRDR区区：DRA;DRB1-9DRA;DRB1-9。DRB1DRB1的等位基因有的等位基因有271271个，个，DRBDRB的基因数随的基因数随单单倍型的不同而倍型的不同而变变化，其中化，其中B1B1、B3B3、B4B4和和B5B5为为功能基因，其他功能基因，其他为为假基因。假基因。、DQDQ区区：DQA;DQBDQA;DQB。A1A1和和B1B1为为功能基因；功能基因；A2A2、B2B2和和B3B3为为假基因。假基因。A1A1等位基因有等位基因有2020个；个；B1B1等位基因有等位基因有4545个。个。、DPDP区区：DPA;DPBDPA;DPB。A1 A1和和B1B1为为功能基因；功能基因；A2A2和和B2B2为为假假基因。基因。以上以上3 3个区个区为经为经典典HLA IIHLA II类类基因，其余区基因，其余区为为非非经经典典基因。基因。B2 A2 B1 A1ABA1B1B3A2B2BAP2P1 P7P2BA26-二二类类抗原比抗原比较较27-HLA IIIHLA III类类基因区基因区CYP(21-CYP(21-羟羟化化酶酶)C4C4HSP70(HSP70(热热休克蛋白休克蛋白70)70)LT(LT(淋巴淋巴细细胞毒胞毒)TNF(TNF(肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子)BBAABfC22HOM1BTNFA、补补体基因体基因C2C2、C4C4和和Bf(BBf(B因子因子):C2):C2与与BfBf结结构相似，构相似，但同源性只有但同源性只有39%39%，且，且长长度相差度相差较较大。大。C4 C4具有多具有多态态性，性，可由可由1-31-3个个组组成成单单倍型，倍型，C4AC4A与与C4BC4B高度同源高度同源(94%)(94%)，C4BC4B有有长长、短两种、短两种类类型，型，长类长类型是型是由于第由于第9 9内含子插入了内含子插入了6.5kb6.5kb片段所致。片段所致。C4C4的多的多态态性是性是由于不等交由于不等交换换所所产产生。生。C4C4等位基因具有高等位基因具有高频频率不表达率不表达特性，特性，C4AC4A为为5%-15%5%-15%，C4BC4B为为 10%-20%10%-20%。28-、其他位点、其他位点CYPCYP编码编码21-21-羟羟化化酶酶，与，与C4C4基因基因97%97%同源，同源，CYPACYPA为为假基因。假基因。HSP70HSP70为为热热休克蛋白基因；休克蛋白基因；LTLT为为淋巴淋巴细细胞毒基因；胞毒基因；TNFTNF为肿为肿瘤坏死因子基因。瘤坏死因子基因。HLAHLA基因基因为为共共显显性基因（假基因除外）。性基因（假基因除外）。大多数个体等位基因不大多数个体等位基因不纯纯合。合。高度多高度多态态性，理想的性，理想的遗传标记遗传标记。29-HLAHLA系系统统的的连锁连锁不平衡：不平衡：连锁连锁不平衡不平衡:连锁连锁的的实际观实际观察察值值与理与理论预论预期期值值不相符。不相符。例：例：A A、B B基因基因为为两个不同的基因，其两个不同的基因，其连锁频连锁频率率为为各自基因各自基因频频率的乘率的乘积积，但，但实际实际上上连锁频连锁频率要比率要比该该乘乘积积高。高。连锁连锁不平衡的不平衡的产产生是由于基因性生是由于基因性质质和和距离的原因。距离的原因。30-二、二、HLAHLA与疾病的关与疾病的关联联 1967 1967年首次年首次报报道了霍奇金病与道了霍奇金病与HLAHLA的的关关联联。至今。至今该领该领域的研究仍是域的研究仍是热热点。点。31-一些与一些与HLA关关联联的疾病的疾病疾病疾病 HLA分子分子频频率（率（%）患者患者 对对照照 RR强强直性脊椎炎（直性脊椎炎（ankylosing spondylitis)B27 95 9 150Reiter病病 B27 80 9 40急性前葡萄膜炎（急性前葡萄膜炎（acute anterior uveitits)B27 68 9 20亚亚急性甲状腺炎（急性甲状腺炎（subacute thyroiditis)B35 70 14 14银银屑病（屑病（psoriaisis valgars)B35 87 33 7发发作性睡眠（作性睡眠（narcolepsy)Cw6 95 33 38突突发发性甲状腺性甲状腺肿肿（Grave disease)DQ6 65 27 4重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis)DR3 50 27 2Addison病病 DR3 69 27 5类风类风湿关湿关节节炎（炎（rheumatoid arthritis)DR4 81 33 9乳糜泻（乳糜泻（celiac disease)DQ2 99 28 250多多发发性硬化（性硬化（multiple sclerosis)DR2,DQ6 86 33 12I型糖尿病（型糖尿病（IDDM)DQ8 81 23 14I型糖尿病（型糖尿病（IDDM)DQ6 1 33 0.0232-三、三、HLAHLA与器官移植与器官移植 除一卵双生之外，随机同种异体除一卵双生之外，随机同种异体的供者移植物的供者移植物难免免带有受者所没有的有受者所没有的抗原，从而抗原，从而为受者免疫系受者免疫系统所所识别而而引起排异反引起排异反应。供者和受者之供者和受者之间的的这种种组织不相不相容性是容性是临床床输血与器官移植的巨大障血与器官移植的巨大障碍。碍。胎母胎母组织不相容不相容则是新生儿溶血是新生儿溶血症的原因。症的原因。33-1 1、组织组织配型配型 组织组织配型的原配型的原则则是使供者与受者的是使供者与受者的ABOABO血型抗原和血型抗原和HLAHLA抗原相同，或者供抗原相同，或者供者没有受者所缺的抗原，者没有受者所缺的抗原，这时这时受者的受者的免疫系免疫系统统并无并无“非己非己”抗原可抗原可识别识别，构成构成组织组织相容性相容性(histocompatibility)，移植物就可以成活。移植物就可以成活。34-1 1）输输血配型血配型a)ABOa)ABO血型系血型系统 输输血前血前ABOABO血型抗原配型血型抗原配型供供 者者 血血 型型 受受 者者血型血型 抗体抗体ABABOA型型 抗抗B+B型型 抗抗A+AB型型 O型型 抗抗A、抗、抗B+注：注：相容，可：相容，可输输血。血。+：不相容，不可：不相容，不可输输血。血。b)Rhb)Rh血型系血型系统统Rh(+)Rh(+)个体个体不能不能输血血给Rh(-)Rh(-)个体。个体。35-2 2）器官移植配型）器官移植配型自体移植自体移植(autograft)(autograft)同系移植同系移植(isograft)(isograft)(同卵双生之同卵双生之间）组织组织相容相容同种异体移植同种异体移植(allograft,homograft)异种移植异种移植(xenograft)(xenograft)组织组织不相容不相容36-肾肾移植（非免疫活性移植（非免疫活性细细胞）胞）（a a）ABOABO血型：同血型：同输输血，但最好血，但最好为为全相全相同同（b b）HLAHLA配型：配型：总总的原的原则则是供者和受者是供者和受者之之间间有尽可能多的有尽可能多的HLAHLA抗原相同。抗原相同。HLAHLA单倍倍型型(HLA(HLA haplotype haplotype)：一条染色体上一条染色体上连锁的的HLAHLA基因基因组合称合称为HLAHLA单倍型。倍型。37-38-肾脏肾脏的的选择选择：亲亲属供者：属供者：最好：同卵双生的同胞；最好：同卵双生的同胞；其次：其次：HLAHLA全相同的同胞；全相同的同胞；再次：再次：HLAHLA半相同的同胞或父母；半相同的同胞或父母；HLA HLA不相同的同胞不考不相同的同胞不考虑虑。尸体供者：尸体供者：HLAHLA抗原相同越多越好抗原相同越多越好 如如A A、B B、DRDR位点上位点上6 6个抗原相同，个抗原相同，则则效果相当于效果相当于HLAHLA半相同的同胞。半相同的同胞。39-（c c）淋巴）淋巴细细胞交叉配型胞交叉配型供者淋巴供者淋巴细细胞（胞（T T、B B）+受者血清受者血清+补补体体T(+)B(+):T(+)B(+):受者血清有受者血清有针对针对供者供者HLAHLA系系统统I I类类抗原的抗体抗原的抗体-移植禁忌移植禁忌T(-)B(+):T(-)B(+):受者血清有受者血清有针对针对供者供者HLAHLA系系统统IIII类类抗原的抗体抗原的抗体-不排除移植不排除移植40-骨髓移植（免疫活性骨髓移植（免疫活性细细胞）胞）移植的是免疫活性移植的是免疫活性细细胞。胞。不不仅仅受者受者对对供者供者识别识别（攻（攻击击），而且），而且供者供者对对受者也能受者也能识别识别（攻（攻击击），可），可产产生植抗受病。生植抗受病。(graft-versus-host graft-versus-host disease,disease,GVHdisease GVHdisease)因此，骨髓移因此，骨髓移植的植的组织组织配型要求更高。配型要求更高。41-第三第三节节 免疫球蛋白免疫球蛋白遗传遗传免疫球蛋白分子免疫球蛋白分子结结构构H H链链(450(450氨基酸氨基酸)L L链链(214(214氨基酸氨基酸)V V区区(可可变变区区)H H链类链类型：型：，L L链类链类型：型：，C C区区(恒定区恒定区)42-免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因结结构构、轻链轻链基因基因结结构构 )链链(2p12)n=100(2p12)n=100 L1Vk1LnVknJkJ1JkJ2JkJ3JkJ4JkJ5Ck V V基因有基因有150150种，各种，各编码编码9696氨基酸，每一个氨基酸，每一个V V基因前有基因前有L L基因基因节节段，段，编码编码2222个氨基酸的信个氨基酸的信号号肽肽。J J基因有基因有5 5种，种，编码编码V V区最后区最后1313个氨基酸。个氨基酸。J3J3为为无效基因。无效基因。C C基因只有一种，基因只有一种，编码编码C C区氨基酸。区氨基酸。43-LVkJkCk 链链的重排与表达的重排与表达L1Vk1LnVknJkJkJkJkJkCkDNA重排：重排：V-J 连连接接DNA重排：重排：VJ-C 连连接接排列排列组组合：合：150510=7500150510=7500(V/J(V/J接接头头有有1010种灵活性种灵活性)LVkJkCkLVkJkCk转录转录、加工、加工L1Vk1LnVknJkJkJkJkJkCk翻翻译译44-