有机溶剂残留量研究规划-许真玉.ppt

有机溶剂残留量研究有机溶剂残留量研究规划性规划性主讲人：许真玉主讲人：许真玉国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 药品审评中心药品审评中心药品审评中心药品审评中心1可编辑版n n前言n n有机溶剂的分类n n药物中有机溶剂的引入n n确定何种溶剂需进行残留量研究的原则n n质量标准的制订和修订n n检测方法的建立及方法学验证常见问题分析n n需要关注的问题2可编辑版前前 言言n n定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。n n研究的性质：杂质研究的范畴3可编辑版前前 言言n n研究的发展：n n随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。具体。n n随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。4可编辑版前前 言言n n国内外主要相关指导原则和文件n nICH Q3c ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则n nFDFD：Guidence for Industry:Q3c Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual SolventsImpurities:Residual Solventsn nEMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substancesand Class 2 Residual Solvents in Active Substancesn n化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（起草中）（起草中）5可编辑版前前 言言n n国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多不规范之处n n原因：时间短、经验少、对总是本质认识不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导原则内涵领会不深刻n n本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题，使研究更科学、更规范。6可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类n n分类依据：n n允许日暴露量（允许日暴露量（permitted daily exposure,PDEpermitted daily exposure,PDE）n n定义：n n是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为日平均最大剂量，单位为mg/mg/天天7可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类类别类别毒性毒性PDEPDE第一类溶剂第一类溶剂人体致癌物、疑为人人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害体致癌物或环境危害物物0.10.1以下以下(1,1,1)(1,1,1)三三氯乙烷除外氯乙烷除外第二类溶剂第二类溶剂有非遗传致癌毒性或有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆其他严重的可逆毒性毒性0.5-500.5-50第三类溶剂第三类溶剂对人体低毒对人体低毒以上以上第四类溶剂第四类溶剂没有足够毒性资料没有足够毒性资料8可编辑版n n计算公式：n n NOEL体重调整n nPDE=n n F1F2F2F4F5n n LOEL体重调n nPDE=n n F1F2F2F4F5有机溶剂分类有机溶剂分类9可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类n nNOELNOEL：no-observed effect level no-observed effect level 不能观察到反应的不能观察到反应的量量n nLOELLOEL：lowest-observed effect level lowest-observed effect level 能观察到反应的能观察到反应的最低量最低量n n体重调整：通常指成人体重体重调整：通常指成人体重n nF1F1：种属之间的换算系数：种属之间的换算系数n nF2F2：考虑到个体间的变异而引入的系数：考虑到个体间的变异而引入的系数n nF3F3：短期的急性毒性相关的系数：短期的急性毒性相关的系数n nF4F4：与产生严重毒性相关的系数：与产生严重毒性相关的系数n nF5F5：在没有建立：在没有建立NOELNOEL时采用的换算系数时采用的换算系数10可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类n nN-N-甲基吡咯烷酮（甲基吡咯烷酮（NMPNMP）n n动物试验：动物试验：n n怀孕的怀孕的WISTARWISTAR大鼠在怀孕第大鼠在怀孕第7-207-20天暴露于天暴露于150ppm 150ppm NMPNMP中，暴露时间为中，暴露时间为6h/day6h/day，然后自然分娩，然后自然分娩n n结果：结果：n n母体：未观察到的毒性母体：未观察到的毒性n n仔鼠：仔鼠：n n体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损11可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类n n150ppm=(150150ppm=(15010106 6L99.13g/mol24.45l/molL99.13g/mol24.45l/mol)1L 1L =0.68mg/L=0.68mg/Ln n暴露量暴露量=0.608gm/L=0.608gm/L每日实际暴露量每日实际暴露量每日总时间每日总时间 =0.608mg/L624=0.152mg/L=0.608mg/L624=0.152mg/Ln nLOSE=LOSE=暴露量暴露量大鼠呼吸量大鼠呼吸量/大鼠体重大鼠体重=（0.152mg/L290L/0.152mg/L290L/天）天）0.33Kg=133.58mg/0.33Kg=133.58mg/（Kg.Kg.天）天）n nPDE=PDE=（LOELLOEL体重调整）体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 F1 F2 F3 F4F5）=133.58mg/=133.58mg/（Kg.Kg.天）天）50Kg)50Kg)(510155)=5.3mg/(510155)=5.3mg/天）天）12可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类n n四氢呋喃四氢呋喃n n动物试验：动物试验：n n取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0 0、200200、600600、1800ppm1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day6h/day，5 5天天/周，共周，共105105周。周。n n结果：结果：n n雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加n n雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加n n雌性大鼠组：未发现致癌性雌性大鼠组：未发现致癌性n n雌性小鼠组：未发现致癌性雌性小鼠组：未发现致癌性13可编辑版有机溶剂的分类有机溶剂的分类n n200ppm=(200200ppm=(20010106 6L72.10g/mol24.45l/molL72.10g/mol24.45l/mol)1L 1L =0.59mg/L=0.59mg/Ln n暴露量暴露量=0.59gm/L=0.59gm/L每日实际暴露量每日实际暴露量每日总时间每日总时间 =(0.59mg/L65)247=0.105mg/L=(0.59mg/L65)247=0.105mg/Ln nLOSE=LOSE=暴露量暴露量大鼠呼吸量大鼠呼吸量/大鼠体重大鼠体重=（0.105mg/L290L/0.105mg/L290L/天）天）0.425Kg=71.65mg/0.425Kg=71.65mg/（Kg.Kg.天）天）n nPDE=PDE=（LOELLOEL体重调整）体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 F1 F2 F3 F4F5）=71.65mg/=71.65mg/（Kg.Kg.天）天）50Kg)50Kg)(510155)=7.2mg/(510155)=7.2mg/天）天）14可编辑版药物中有机溶剂的引入药物中有机溶剂的引入根据研究对象具体情况根据研究对象具体情况分析有机溶剂的引入分析有机溶剂的引入有机溶剂毒性有机溶剂毒性确定何种有机溶剂需要进行研究确定何种有机溶剂需要进行研究研究方法的建立及方法学验证研究方法的建立及方法学验证研究结果的分析及质量标准的建立研究结果的分析及质量标准的建立15可编辑版药物有机溶剂的引入药物有机溶剂的引入n n两个已知：n n通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究对象中可能存在的残留溶剂进行研究对象中可能存在的残留溶剂进行研究n n主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、三类溶剂三类溶剂16可编辑版药物中有机溶剂的引入药物中有机溶剂的引入n n研究对象：原料药/辅料、制剂n n原料药/辅料：合成过程中引入n n包括：n n作为合成原料或反应溶剂引入作为合成原料或反应溶剂引入n n作为反应副产物引入作为反应副产物引入n n由其他合成原料或其他溶剂带入由其他合成原料或其他溶剂带入n n制剂n n各种成份（原料药、辅料）带入各种成份（原料药、辅料）带入n n制剂制备过程中引入制剂制备过程中引入17可编辑版药物中有机溶剂的引入药物中有机溶剂的引入n n研究集中在：原料药的第一种情况n n影响因素：n n有机溶剂在合成过程中使用的步骤有机溶剂在合成过程中使用的步骤n n后续溶剂的影响后续溶剂的影响n n中间体的影响中间体的影响n n 。有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因素之一。要因素之一。18可编辑版药物中有机溶剂的引入药物中有机溶剂的引入n n第一类溶剂第一类溶剂原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。当合成路线涉及此类溶剂时合成化学发展水平判断使用是否合理合理不合理严格控制残留量替代研究临床研究前临床研究期间产品上市后19可编辑版确定何种溶剂需进行研究的原则确定何种溶剂需进行研究的原则n n意义和目的n n保障临床用药安全，控制产品质量保障临床用药安全，控制产品质量n n与其他方面研究工作密不可分n n进一步验证工艺控制的合理性进一步验证工艺控制的合理性n n为确定合理可行的质量标准提供数据支持为确定合理可行的质量标准提供数据支持n n思考的出发点n n有机溶剂的毒性有机溶剂的毒性n n产品的合成工艺产品的合成工艺20可编辑版确定何种溶剂需进行研究的原则确定何种溶剂需进行研究的原则n nEMEAn n第一类溶剂：不议使用。一旦作为起始原料、第一类溶剂：不议使用。一旦作为起始原料、溶剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入溶剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时，残留量需符合时，残留量需符合ICHICH相关规定。相关规定。n n残留量控制方法：随引入情况不同而不同残留量控制方法：随引入情况不同而不同n n直接控制终端产品直接控制终端产品n n控制中间体控制中间体n n控制引入第一类溶剂的物质控制引入第一类溶剂的物质21可编辑版确定何种溶剂需进行研究的原则确定何种溶剂需进行研究的原则n nEMEAn n第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中间体进行控制，结果需符合中间体进行控制，结果需符合ICHICH相关规定相关规定n n当当6 6批试生产规模或者批试生产规模或者3 3批生产规模的中间体检批生产规模的中间体检测结果显示残留量低于测结果显示残留量低于ICHICH规定限度的十分之规定限度的十分之一时，可不对终产品进行控制。一时，可不对终产品进行控制。22可编辑版确定何种溶剂需进行研究的原则确定何种溶剂需进行研究的原则n n研究原则：n n考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的可能性，建议：的可能性，建议：n n第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测n n第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测n n第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂进行研究。剂进行研究。23可编辑版确定何种溶剂需进行研究的原则确定何种溶剂需进行研究的原则n n研究原则：n n第四类溶剂第四类溶剂n n若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用n n注意中间体的处理，尽量除尽注意中间体的处理，尽量除尽n n根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测方法进行检测和控制方法进行检测和控制n n注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属，若注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。无法归属，可以控制挥发性杂质总量。24可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n残留量表示方法：浓度限度n n计算公式：n n浓度限度（%）PDE/(1000剂量)100%n n其中：其中：PDEPDE：mg/mg/天天n n剂量：一般为剂量：一般为10g/10g/天天25可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n nPDE、浓度限度的比较n nPDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶剂的综合影响。n n浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的每是给药量计算，给出了一个比较大的安全系数。n n目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。26可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订实验室规模生产工艺中试、工业化生产规模工艺临床前研究临床用质量标准临床期间研究试行标准正式标准工艺放大修订修订样品样品制订制订27可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n第一类溶剂：均需订入标准（1，1，1三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）n n由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究期间、产品上讪后等不同阶段进行，质床研究期间、产品上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代研究结果的不断进行修订。量标准需替代研究结果的不断进行修订。28可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n第二类溶剂：n n临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。n n研究结果提示：研究结果提示：n n无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究结果进一步修订。结果进一步修订。n n有残留：订入质量标准有残留：订入质量标准29可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n第二类溶剂：n n试行、正式标准：根据多批中试和工业化生产规模产品研究结果，在临床用质量标准基础上完善、修订后形成n n研究结果充分提示：n n无残留：不订入标准n n有残留：保留或增加残留检查30可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n第三类溶剂：n n临床用质量标准：根据临床研究结果，至少需将有残留的溶剂订入标准n n试行/正式标准：根据多批中试和工业化生产规模研究结果，在临床用质量标准基础上进一步完善、修订后形成。31可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考虑：n nPDE值是以成人体重50kg计算得到的，对于体重不足50kg的患者，如衰弱的患者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情况，必要时需调整。32可编辑版质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订n n浓度限度是以每日剂量为10mg进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整n n综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。33可编辑版检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证n nBPn n药物：水溶性药物n n溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶n n方法：顶空进样GC法（顶空处理条件、气相检测条件）n n供试品溶液：采用水为溶剂n n对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。34可编辑版检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证n n常用检测方法：GC法n n特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样品用量较少n n检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的性质，通过方法学研究确定，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶剂。35可编辑版检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证n n进样方法：n n溶液直接进样：沸点高的溶剂溶液直接进样：沸点高的溶剂n n顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定n n配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。n n供试品溶液：供试品溶液：n n溶液直接进样法：水或其他合适溶液直接进样法：水或其他合适n n顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药物，采用物，采用NN，NN二甲基甲酰按或二甲基甲砜二甲基甲酰按或二甲基甲砜n n对照品溶液：与供试品溶液相同对照品溶液：与供试品溶液相同36可编辑版检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证n n方法学验证专属性检测限定量限线性准确度耐用性n n以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。37可编辑版检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证n n专属性：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量n n检测限：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出n n定量性：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出38可编辑版检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证n n线性：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直接成正比关系。n n准确度：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。n n耐用性：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠。39可编辑版常见问题分析常见问题分析n n溶剂使用方面n n突出问题：不合理的使用了第一类溶剂n n实例1：某精神神经药物采用四氯化碳作为一酯类中间体的重结晶溶剂n n对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。40可编辑版常见问题分析常见问题分析n n实例2：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发者仍采用苯。n n对策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代溶剂41可编辑版常见问题分析常见问题分析n n质量研究方面n n突出问题：不进行研究、研究不全面突出问题：不进行研究、研究不全面n n实例实例1 1：某已有国家标准药物，合成过程中使用：某已有国家标准药物，合成过程中使用了甲苯、了甲苯、DMPDMP，但未进行残留量检测，但未进行残留量检测n n原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行研究研究n n对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准42可编辑版常见问题分析常见问题分析n n实例2：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未进行残留检测。n n原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残留量检测n n对策：考虑到第一类溶剂的毒性一，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测，并订入质量标准43可编辑版常见问题分析常见问题分析n n实例实例3 3：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制得，使用了第二类溶剂得，使用了第二类溶剂DMFDMF、乙腈、氯仿、检测、乙腈、氯仿、检测了氯仿残留量，未检测了氯仿残留量，未检测DMFDMF，乙腈残留量，乙腈残留量n n原因：氯仿收载于原因：氯仿收载于CPCP附录附录在在F F中，中，DMFDMF、乙腈未、乙腈未收载，氯仿在合成后段使用，收载，氯仿在合成后段使用，DMFDMF、乙腈在合成前、乙腈在合成前段使用段使用n n对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量检测留量检测44可编辑版常见问题分析常见问题分析n n实例4：某药物用丙酮重结晶精制，未检测丙酮残留量n n原因：丙酮为第三类溶剂n n对策：因重结晶溶剂系在合成最后一步使用，残留可能性相对比较大，尽管第三类溶剂属于对从体低毒的溶剂，但仍对人体有一定的危害，需要对残留可能比较大的精制用溶剂进行检测。45可编辑版常见问题分析常见问题分析n n质量标准方面n n突出问题：n n不重视对数据的积累n n不重视对中试规模、大生产规模产品的研究n n不重视质量标准的修订46可编辑版常见问题分析常见问题分析n n实例1：某药物在合成过程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批实验室规模产品检测结果均无残留，正式标准中未收载此项检查。n n原因：误将质量标准看作三批样品研究结果的汇总n n对策：以上仅完成了质量研究的一部分，需要继续积累中试，大生产规模样品数据，继续修订、完善质量标准47可编辑版常见问题分析常见问题分析n n实例实例2 2：某药物合成时使用了：某药物合成时使用了DMFDMF、氯仿、甲醇、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留量检查量检查n n原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质量标准量标准n n对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的溶剂残留量情况，需要继续积累中试、大生产规溶剂残留量情况，需要继续积累中试、大生产规模样品数据，继续修订，完善质量标准模样品数据，继续修订，完善质量标准48可编辑版常见问题分析常见问题分析n n检测方法方面n n突出问题：供试品、对照品溶液的配制方法不合适，方法学验证不全面n n实例1：采用溶液直接进样法检测某难溶性药物中的氯仿，以水为溶剂配制供试品溶液。n n实例2：检测药物中乙腈、氯仿、甲苯等多种溶剂残留量，未考察方法的分离度n n实例3：未进行最低检测限考察49可编辑版常见问题分析常见问题分析n n对策：根据药物、待检溶剂的具体特性，结合有述方法学研究原则一内容，的针对性的进行研究，相关内容建议参考中国药典附录50可编辑版常见问题分析常见问题分析n n数据分析方面n n突出问题：未进行这方面的工作n n实例1：某抗高血压药物氯仿残留量高于0.006%n n实例2：某抗肿瘤药物乙醇残留量高于0.5%n n对策：分析残留量较高的原因，并优化工艺，降低残留量，根据药物临床应用的特点，通过利弊分析，判断残留量呆否接受51可编辑版需要关注的问题需要关注的问题n n多种有机溶剂综合影响n n目前基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度，暂时未考虑多种有机溶剂的综合影响，建议逐步关注此问题52可编辑版需要关注的问题需要关注的问题n n辅料的有机溶剂残留量研究n n辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂质量n n新研发辅料：与前原料药的原则一致n n常规辅料：逐步关注此问题及其对制剂质量的影响53可编辑版需要关注的问题需要关注的问题n n制剂的机溶剂残留量研究n n药物最终通过各种制剂应用于临床，控制制剂的有机残留量不可忽视n n原料药和/或辅料中残留溶剂n n制剂制备过程中的残留溶剂54可编辑版