2019精选医学ICHQ3a培训..ppt

*ICH Q3a 新原料药中的杂质新原料药中的杂质*范围适用于化学合成的新原料药（未在成员国注册）。不适用于草药及来源于动植物的粗制品。*研究方向化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建 立规范以及对分析方法的简要讨论。安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究 的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那 些批次，对这 些杂质的界定进行专门指导。杂 质的阈值应确定，低于阈值 的，则不需要界定。*分类有机杂质：来源于生产过程或储存过程无机杂质：来源于生产过程残留溶剂：生产过程中使用的溶剂*有机杂质.起始物.副产物.中间体.降解产物.试剂、配位体、催化剂通常是确定的或不确定的，挥发性的或不挥发性的*无机杂质.试剂、配位体、催化剂.重金属.无机盐.其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）产生于生产过程，一般是已知的和确定的*残留溶剂生产过程中，使用的，通常是已知的，包括毒性，容易控制。*本文不包括（1）外源性污染物（不应该存在于 新原料药中，可以用 GMP 来控制）；（2）多晶型（一种新原料药的 固态性质）；（3）对映体杂质。*有机杂质控制对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能降解产物进行合理的、科学的评估。汇总实验结果，包括研制期间及模拟上市的所有批次，储存期间可能产生的潜在杂质（通过人为降解试验）。同时要对比分析研制期间的批次和模拟上市的批次的杂质概况。*有机杂质控制对反复出现的，表观量大于或等于0.1%的杂质进行结构特征鉴定。包括稳定性实验中出现的杂质。当杂质无法界定时，应汇总所进行的失败的实验。低于0.1%的杂质没必要鉴定，但若进行了也应该进行汇总。这些对新原料药的申报会有帮助。*有机杂质控制表观量低于0.1%的杂质，如果可能产生不寻常的功效或毒性药理作用，应力求鉴定。杂质鉴定中，不需进行数字修约，如处于0.05%0.09%的杂质，不需要修约到0.1%。*无机杂质的控制通常按照药典或其它合适的方法来检测和定量，若使用了催化剂，就对催化剂残留进行评估。其限度的确定，根据药典标准和已知的安全性数据来制定。*溶剂的控制对可能出现的任何 溶剂进行定量分析。其限度应按照药典标准和已知的安全性数据来制定。应特别注意对使用的有毒溶剂进行定量测定。*分析方法应进行分析方法的验证。若研制期间和模拟上市产品的分析方法有不同，应讨论。*可用的分析方法杂 质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应 值比较。在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的 用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂 质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际 上的杂质量，该方法仍是可行的。用于测定已确定或未确定杂质的分 析方法和规范通常基于分析的假设（例如：相同的检测响应等）。*杂质报告汇总于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次 产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。报告这些批次的新原料药中的每个已确定或未确定的杂质量及 杂质总量，使用表格形式更佳、各杂质均应以编号或以合适的参数例 如：保留时间表示。对于那些存在的，但其含量低于定量限度的杂 质。可以不必报告；*杂质报告保留从研制开始到模拟上市的所有批次的分析记录，包括图谱。记录应包括：a.批号与批量b.生产日期c.生产地点d.生产工艺e.单个杂质的含量与总杂质含量f.批次的用途g.分析方法的参考文献*杂质限度在新原料药中将要检测的杂质应根据模拟上市 生产的批次所发现的杂质来选择。并有列入和不列入的理由。列人新原料药规 范中所需检测的杂质称为特定杂质。特定杂质可能是已确定的。也可 能是未确定的。特定的确定杂质应与重复出现的 其含量估计大于或等于 0.1的未确定杂质一起考虑。*杂质限度对于那些具有 特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的杂质，其分析方法的定 量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未确定的杂 质，一应明确说明使用的方法和确定杂质量时采用的假设。未确定的杂质应采用适当的定性分析描述标记（例如。未确定杂质 A，其相对保留时间为 0.9）。*杂质限度对于任何一个非特定杂质应有一个不 大于 0.1的总的限度。除非安全性资料另有说明；建立杂质限度不能高于经安全资料论 证合理的水平，也不能低于生产工艺和分析能力所能达到的水平。*杂质限度杂质限度应包括：a.有机杂质b.每种特定的确定杂质c.各种特定有大于或等于0.1%的非确定杂质d.任何限度低于0.1%的非特定杂质。e.杂质总量f.残留溶剂g.无机杂质*杂质限度 供试品的含量测定值和杂质水平之和一般符合质量平衡的原理。由于每种分析方法都会带来分析误差。因此质量平衡并不要求恰好达 到 100*杂质界定杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个 数量水平上是确保生物安全性的。对于一个通过充分的安全性研究和临床 研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界 定。对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，可不必进行 进一步界定。*杂质界定被界定的杂质限量如果高于药物本身所含的杂质量。可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判 断其合理性。如果数据不能界定某一杂质拟定的规范限度，而且该限度超过了 下表所列的界定阈值时，则必须进行进一步研究。*杂质界定杂质界定阈值是可以调整的，视具体情况具体对待。a.安全性顾虑较大，如与不良反应有关，阈值应更低。b.安全性顾虑较小，如临床证明安全，阈值可以高一些。*杂质界定当杂质含量超过界定的阈值时：a.降低杂质含量-相对简单b.提供安全性数据-相对困难c.有文献资料提供充分的数据-偶然性d.进行安全性实验-困难见杂质安全性判断图*新杂质在新药研制过程中，由于合成路线、工艺优化或工艺放大等，可能出现确定或不确定的杂质。如果杂质含量超过阈值，则应按照安全性研究判断图的要求进行研究。