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ICH Q3a 新原料药中的杂质新原料药中的杂质*范围适用于化学合成的新原料药（未在成员国注册）。不适用于草药及来源于动植物的粗制品。*研究方向化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建 立规范以及对分析方法的简要讨论。安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究 的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那 些批次，对这 些杂质的界定进行专门指导。杂 质的阈值应确定，低于阈值 的，则不需要界定。*分类有机杂质：来源于生产过程或储存过程无机杂质：来源于生产过程残留溶剂：生产过程中使用的溶剂*有机杂质.起始物.副产物.中间体.降解产物.试剂、配位体、催化剂通常是确定的或不确定的，挥发性的或不挥发性的*无机杂质.试剂、配位体、催化剂.重金属.无机盐.其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）产生于生产过程，一般是已知的和确定的*残留溶剂生产过程中，使用的，通常是已知的，包括毒性，容易控制。*本文不包括（1）外源性污染物（不应该存在于 新原料药中，可以用 GMP 来控制）；（2）多晶型（一种新原料药的 固态性质）；（3）对映体杂质。*有机杂质控制对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能降解产物进行合理的、科学的评估。汇总实验结果，包括研制期间及模拟上市的所有批次，储存期间可能产生的潜在杂质（通过人为降解试验）。同时要对比分析研制期间的批次和模拟上市的批次的杂质概况。*有机杂质控制对反复出现的，表观量大于或等于0.1%的杂质进行结构特征鉴定。包括稳定性实验中出现的杂质。当杂质无法界定时，应汇总所进行的失败的实验。低于0.1%的杂质没必要鉴定，但若进行了也应该进行汇总。这些对新原料药的申报会有帮助。*有机杂质控制表观量低于0.1%的杂质，如果可能产生不寻常的功效或毒性药理作用，应力求鉴定。杂质鉴定中，不需进行数字修约，如处于0.05%0.09%的杂质，不需要修约到0.1%。*无机杂质的控制通常按照药典或其它合适的方法来检测和定量，若使用了催化剂，就对催化剂残留进行评估。其限度的确定，根据药典标准和已知的安全性数据来制定。*溶剂的控制对可能出现的任何 溶剂进行定量分析其限度应按照药典标准和已知的安全性数据来制定。应特别注意对使用的有毒溶剂进行定量测定。*分析方法应进行分析方法的验证。若研制期间和模拟上市产品的分析方法有不同，应讨论。*可用的分析方法杂 质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应 值比较。在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的 用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂 质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际 上的杂质量，该方法仍是可行的。用于测定已确定或未确定杂质的分 析方法和规范通常基于分析的假设（例如：相同的检测响应等）。*杂质报告汇总于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次 产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。报告这些批次的新原料药中的每个已确定或未确定的杂质量及 杂质总量，使用表格形式更佳、各杂质均应以编号或以合适的参数例 如：保留时间表示。对于那些存在的，但其含量低于定量限度的杂 质。可以不必报告；*杂质报告保留从研制开始到模拟上市的所有批次的分析记录，包括图谱。记录应包括：a.批号与批量b.生产日期c.生产地点d.生产工艺e.单个杂质的含量与总杂质含量f.批次的用途g.分析方法的参考文献*杂质限度在新原料药中将要检测的杂质应根据模拟上市 生产的批次所发现的杂质来选择。并有列入和不列入的理由。列人新原料药规 范中所需检测的杂质称为特定杂质。特定杂质可能是已确定的。也可 能是未确定的。特定的确定杂质应与重复出现的 其含量估计大于或等于 0.1的未确定杂质一起考虑。*杂质限度对于那些具有 特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的杂质，其分析方法的定 量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未确定的杂 质，一应明确说明使用的方法和确定杂质量时采用的假设。未确定的杂质应采用适当的定性分析描述标记（例如。未确定杂质 A，其相对保留时间为 0.9）。*杂质限度对于任何一个非特定杂质应有一个不 大于 0.1的总的限度。除非安全性资料另有说明；建立杂质限度不能高于经安全资料论 证合理的水平，也不能低于生产工艺和分析能力所能达到的水平。*杂质限度杂质限度应包括：a.有机杂质b.每种特定的确定杂质c.各种特定有大于或等于0.1%的非确定杂质d.任何限度低于0.1%的非特定杂质。e.杂质总量f.残留溶剂g.无机杂质*杂质限度 供试品的含量测定值和杂质水平之和一般符合质量平衡的原理。由于每种分析方法都会带来分析误差。因此质量平衡并不要求恰好达 到 100*杂质界定杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个 数量水平上是确保生物安全性的。对于一个通过充分的安全性研究和临床 研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界 定。对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，可不必进行 进一步界定。*杂质界定被界定的杂质限量如果高于药物本身所含的杂质量。可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判 断其合理性。如果数据不能界定某一杂质拟定的规范限度，而且该限度超过了 下表所列的界定阈值时，则必须进行进一步研究。*杂质界定杂质界定阈值是可以调整的，视具体情况具体对待。a.安全性顾虑较大，如与不良反应有关，阈值应更低。b.安全性顾虑较小，如临床证明安全，阈值可以高一些。*杂质界定当杂质含量超过界定的阈值时：a.降低杂质含量-相对简单b.提供安全性数据-相对困难c.有文献资料提供充分的数据-偶然性d.进行安全性实验-困难见杂质安全性判断图*新杂质在新药研制过程中，由于合成路线、工艺优化或工艺放大等，可能出现确定或不确定的杂质。如果杂质含量超过阈值，则应按照安全性研究判断图的要求进行研究。