透皮给药制剂.ppt

透皮透皮给药制制剂第十三章第十三章1.一、概述一、概述n经皮皮传递系系统(TDDS)又又称称经皮皮治治疗系系统(TTS)系系指指经皮皮给药的新制的新制剂。n该制制剂经皮皮肤肤敷敷贴方方式式给药，药物物透透过皮皮肤肤由由毛毛细血血管管吸吸收收进入入全全身身血血液液循循环达达到到有有效效血血药浓度度，并在各并在各组织或病或病变部位起治部位起治疗或或预防疾病的作用。防疾病的作用。2.一、概述一、概述n经皮皮吸吸收收制制剂既既可可以以起起局局部部治治疗作作用用也也可可以以起起全全身身治治疗作作用用，为一一些些慢慢性性疾疾病病和和局局部部镇痛痛的的治治疗及及预防提供一种防提供一种简单、方便和有效的、方便和有效的给药方式。方式。n常用的常用的剂型型为贴剂，还有有软膏膏剂、硬膏、硬膏剂、涂、涂剂和气和气雾剂等。等。3.二、二、TDDS 的特点的特点优点：点：n可可避避免免口口服服给药可可能能发生生的的肝肝首首过效效应及及胃胃肠灭活；活；n可可维持持恒恒定定的的最最佳佳血血药浓度度或或生生理理效效应，减减少少胃胃肠给药的副作用；的副作用；n延延长有效作用有效作用时间，减少用，减少用药次数；次数；n通通过改改变给药面面积调节给药剂量量，减减少少个个体体差差异，且患者可以自主用异，且患者可以自主用药，也可以随，也可以随时停止用停止用药。4.局限性：局限性：n由由于于皮皮肤肤对药物物的的吸吸收收率率低低，只只有有作作用用剧烈烈的的药物，即用物，即用药剂量很小就能量很小就能产生生药效的效的药物才能物才能选用；用；n不不是是所所有有的的药物物都都适适于于制制备透透皮皮传递系系统，特特别是是对皮肤具有皮肤具有强烈刺激性、致敏性的烈刺激性、致敏性的药物；物；n要要防防止止控控制制释放放速速度度的的薄薄膜膜破破裂裂或或损坏坏，否否则会会引起引起释放速度的放速度的剧烈增加，可能烈增加，可能导致致严重的后果。重的后果。一、一、TDDS 的特点的特点5.三、三、药物在皮肤内的物在皮肤内的转移移2024/5/7 周二6.四、四、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 经皮吸收制皮吸收制剂大致可分大致可分为两大两大类：储库型型：该类经皮皮给药系系统是是药物物或或经皮皮吸吸收收促促进剂被被控控释膜膜或或其其它它控控释材材料料包包裹裹成成储库，由由控控释膜或控膜或控释材料的性材料的性质控制控制药物的物的释放速率。放速率。骨骨架架型型：该类经皮皮给药系系统是是药物物溶溶解解或或均均匀匀分分散散在在聚聚合合物物骨骨架架中中，由由骨骨架架的的组成成成成分分控控制制药物物的的释放。放。2024/5/7 周二7.四、四、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 经皮皮给药系系统储库型型骨架型骨架型骨架型骨架型微孔型微孔型胶粘胶粘剂型型具限速膜型具限速膜型无限速膜型无限速膜型复合膜型复合膜型充填封充填封闭型型多多储库型型黏胶黏胶层限速型限速型包囊包囊储库型型微微储库型型2024/5/7 周二8.四、四、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 聚合物骨架型：聚合物骨架型：该类系系统常常用用亲水水性性聚聚合合物物材材料料作作骨骨架架(如如PVP，天天然然的的多多糖糖，聚聚丙丙烯酸酸酯类等等)，骨骨架架中中还含含有有一一些些润湿湿剂(如如水水、丙丙二二醇醇、PEG等等)，含含药的的骨骨架架粘粘贴在在背背衬材材料料上上，在在骨骨架架周周围涂涂上上压敏敏胶胶，加加保保护膜即成。膜即成。2024/5/7 周二9.四、四、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 微孔骨架型：微孔骨架型：由背由背衬膜、含膜、含药微孔骨架和胶粘微孔骨架和胶粘层组成。成。微微孔孔骨骨架架的的材材料料可可以以是是聚聚氯乙乙烯、聚聚氨氨酯、纤维素素酯类等等，将将微微孔孔骨骨架架浸浸渍在在含含有有药物物的的扩散散介介质中中，药物物均均匀匀的的分分布布在在微微孔孔结构构中中，扩散散介介质可以是水、低可以是水、低级醇醇类、聚乙二醇和、聚乙二醇和矿物油等。物油等。2024/5/7 周二10.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 胶粘胶粘剂骨架型：骨架型：将将药物物分分散散在在胶胶粘粘剂中中，铺于于背背衬膜膜上上，加加保保护膜而成。膜而成。常常用用的的胶胶粘粘剂有有聚聚丙丙烯酸酸酯类，聚聚硅硅氧氧烷类压敏敏胶。胶。2024/5/7 周二11.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 多多层胶粘胶粘剂骨架型：骨架型：由由于于在在系系统中中如如果果只只有有一一层胶胶粘粘剂骨骨架架时，药物物的的释放放速速率率往往往往随随时间而而减减慢慢。为了了克克服服这个个缺缺点点，可可以以采采用用成成分分不不同同的的多多层胶胶粘粘剂膜膜，与与皮皮肤肤接接触触的的最最外外层含含药量量低低，内内层含含药量量高高，使使药物物释放速率接近于恒定。放速率接近于恒定。2024/5/7 周二12.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 复合膜型：复合膜型：由由背背衬膜膜、药物物储库膜膜、控控释膜膜、胶胶粘粘层和和保保护层组成成。其其药物物储库是是药物物分分散散在在压敏敏胶胶或或聚聚合合物膜中，控物膜中，控释膜是微孔膜或均膜是微孔膜或均质膜。膜。2024/5/7 周二13.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 复合膜型：复合膜型：背背衬膜常膜常为铝塑膜；塑膜；药物物储库膜膜是是药物物分分散散在在聚聚异异丁丁烯等等压敏敏胶胶中中，加加入入液状石蜡作液状石蜡作为增粘增粘剂；控控释膜膜常常为聚聚丙丙烯微微孔孔膜膜，膜膜的的厚厚度度、微微孔孔大大小小、孔孔率及填充微孔的介率及填充微孔的介质可以控制可以控制药物的物的释放速率；放速率；胶粘胶粘层亦可用聚丁亦可用聚丁烯压敏胶，加入敏胶，加入药物作物作为负荷荷剂量。量。2024/5/7 周二14.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 充填封充填封闭型：型：与与复复合合膜膜型型不不同同的的是是其其药物物储库是是液液体体或或软膏膏和和凝胶等半固体充填封凝胶等半固体充填封闭于背于背衬膜与控膜与控释膜之膜之间。2024/5/7 周二15.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 多多储库型：型：该类系系统可可以以有有经皮皮吸吸收收促促进剂和和药物物两两个个储库，二二者者之之间用用控控释膜膜隔隔开开，控控释膜膜用用于于控控制制经皮皮吸吸收收促促进剂的的释放放速速度度进而而控控制制药物物的的经皮皮吸吸收收速速度。度。该类系系统适适用用于于药物物与与促促进剂长期期接接触触会会产生生相相互作用或促互作用或促进剂需控制需控制释放的情况。放的情况。2024/5/7 周二16.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 使用者活化型：使用者活化型：有有些些药物物制制成成经皮皮给药系系统在在存存放放过程程中中不不稳定定，为克克服服这个个问题，有有人人设计了了(UATS)，这种种系系统含含有有无无渗渗透透活活性性的的药物物及及活活化化剂，二二者者之之间由由隔隔膜膜分分隔隔开开，无无渗渗透透活活性性的的药物物在在存存放放过程程中中较稳定定，应用用前前使使用用者者稍稍施施压力力使使隔隔离离膜膜破破裂裂，无无渗渗透透活活性性的的药物物与与活活化化剂混混合合转变成成具具渗渗透透活活性性的的药物。物。2024/5/7 周二17.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 胶粘胶粘层限速型：限速型：将将药物物分分散散在在胶胶粘粘剂中中涂涂于于背背衬膜膜上上作作为储库，而而不不含含药物物具具有有限限速速作作用用的的胶胶粘粘层再再铺在在药物物储库上，加保上，加保护膜即成。膜即成。2024/5/7 周二18.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 微微储库型：型：又称又称为微封微封闭型。型。药物物分分散散在在水水溶溶性性聚聚合合物物中中，将将此此混混悬液液分分散散在在通通过交交联而而成成的的聚聚硅硅氧氧烷骨骨架架中中，骨骨架架中中存存在在无无数微小球状数微小球状储库。药物物的的释放放是是先先溶溶解解在在水水溶溶性性聚聚合合物物中中，继而而向向骨架分配，骨架分配，扩散通散通过骨架达到皮肤表面。骨架达到皮肤表面。2024/5/7 周二19.三、三、经皮吸收制皮吸收制剂的分的分类 包囊包囊储库型：型：将将药物物制制成成微微型型胶胶囊囊后后分分散散在在胶胶粘粘剂中中，涂涂布布在在背背衬膜膜上上，加加保保护膜膜而而成成。亦亦可可以以将将经皮皮吸吸收收促促进剂制制成成微微型型胶胶囊囊，与与药物物一一起起分分散散在在压敏敏胶胶或或聚聚合合物物骨骨架架中中，促促进剂的的释放放速速率率控控制制药物物经皮皮吸收速率。吸收速率。2024/5/7 周二20.透透皮皮吸吸收收促促进剂是是指指那那些些能能够渗渗透透进入入皮皮肤肤降降低低药物物通通过皮皮肤肤阻阻力力、降降低低皮皮肤肤的的屏屏障障性性能能，加加速速药物穿透皮肤的物物穿透皮肤的物质。目前常用的透皮吸收促目前常用的透皮吸收促进剂可分如下几可分如下几类：四、四、经皮制皮制剂的研究的研究TDDS中常用的中常用的经皮吸收促皮吸收促进剂表面活性表面活性剂有机溶有机溶剂月桂氮卓月桂氮卓酮及同系物（氮及同系物（氮酮，Azone）有机酸有机酸角角质保湿与保湿与软化化剂帖帖烯类2024/5/7 周二21.选择经皮皮给药的的最最主主要要因因素素是是临床床的的合合理理性性。药物物在在胃胃肠道道的的降降解解，通通过胃胃肠道道粘粘膜膜与与肝肝脏的的首首过效效应，生生物物半半衰衰期期小小和和需需长期期给药等等都都是是应考考虑的主要因素。的主要因素。四、四、经皮制皮制剂的研究的研究经皮皮给药的的药物物选择经皮皮给药系系统的的剂量量经皮皮给药系系统的的剂量量不不是是系系统内内药物物的的含含量量，应该是是药物物的的给药速速率率，或或是是单位位面面积的的给药速速率率与与给药面面积。2024/5/7 周二22.1、根据、根据药物的理化性物的理化性质和和药动学性学性质进行可行性分析；行可行性分析；2、建立、建立药物的分析方法物的分析方法进行方法学研究；行方法学研究；3、设计经皮皮给药系系统，了了解解药物物的的经皮皮透透过率率，测定定体外体外药物的透物的透过率与率与时滞；滞；4、进行行药动学研究；学研究；5、进行行临床研究。床研究。(一一)经皮吸收制皮吸收制剂的的处方研究步方研究步骤 23.（二）（二）药物透物透过速率的速率的计算算 角角质层中中药物的透物的透过速率速率(吸收速度吸收速度)J(dQ/dt):J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式式中中，Cs基基质中中药物物的的浓度度；Psc角角质层中中药物物的的透透过系系数数；A透透过有有效效面面积；K角角质层与与基基质间的的分分配配系系数数；D角角质层中中药物物的的扩散散系系数数；h角角质层厚度。厚度。24.通常其透通常其透过速率一定，属于零速率一定，属于零级反反应过程。程。经皮皮给药后后到到达达稳态药物物浓度度所所需需时间称称为滞滞留留时间。tlag=h2/6D 通常通常药物的滞留物的滞留时间在一小在一小时以内。以内。（二）（二）药物透物透过速率的速率的计算算 25.扩散散池池由由供供给室室和和接接收收室室组成成，在在两两室室之之间可可夹持持皮皮肤肤样品品、TDDS或或其其他他膜膜材材料料，在在扩散散室室一般装入一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介物或其裁体，接收室填装接收介质。常用的常用的扩散池有直立式和卧式两种。散池有直立式和卧式两种。(四四)体外体外经皮吸收的研究皮吸收的研究1、透皮、透皮扩散池散池26.27.28.29.2、扩散液和接收液散液和接收液(1)扩散液：散液：对于于难溶性溶性药物，一般物，一般选择其其饱和水溶和水溶液；液；对溶解度溶解度较大的大的药物，物，应保保证扩散液散液浓度大于度大于接收液接收液浓度度(至少至少10倍以上倍以上)。(2)接收液：最接收液：最简单的接收液是生理的接收液是生理盐水和磷酸水和磷酸盐缓冲液。冲液。在接收液中在接收液中药物的溶解性能小，可物的溶解性能小，可选用不同用不同浓度的度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性面活性剂溶液等。溶液等。30.3、皮肤的种、皮肤的种类和皮肤的分离技和皮肤的分离技术 n大多数大多数动物皮肤的角物皮肤的角质层厚度小于人体厚度小于人体皮肤，皮肤，毛孔密度高，毛孔密度高，药物透物透过较人皮肤人皮肤容易。容易。n必必须注意不注意不损伤角角质层。31.五五 经皮吸收制皮吸收制剂的制的制备一）膜材的加工和改性一）膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法、膜材的加工方法 (1)涂膜法涂膜法 (2)热熔法熔法 挤出法；出法；压延法。延法。2、膜材的改性、膜材的改性 (1)溶溶蚀法法 (2)拉伸法拉伸法 单轴取向；取向；双双轴取向。取向。32.二）制二）制备工工艺n经皮皮给药系系统根据其根据其类型与型与组成有不同的成有不同的制制备方法，主要有三种方法，主要有三种类型：型：1、涂膜复合工、涂膜复合工艺；2、充填、充填热合工合工艺；3、骨架粘合工、骨架粘合工艺。33.34.35 35.36 36.37 37.(一一)经皮吸收制皮吸收制剂释放度放度测定法定法 nTDDS制制剂的的评价可分价可分为体外和体内体外和体内评价两部分：价两部分：1、体外、体外评价价 n主要包括含量主要包括含量测定、体外定、体外释放度放度检查，体外，体外经皮皮透透过性的性的测定及粘着性能的定及粘着性能的检查等。等。四、四、经皮吸收制皮吸收制剂的的质量控制量控制 2、体内、体内评价价 n主要是指生物利用度的主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究定和体内外相关性的研究38.n粘性是粘性是TDDS制制剂的重要性的重要性质之一。之一。n1、粘附力的、粘附力的测定定 n粘附力指的是粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。生的抵抗力。n通常采用通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180。n180剥离剥离试验可以得到可以得到压敏胶敏胶变形和破坏的状形和破坏的状态，同同时容易得到重容易得到重现性良好的性良好的结果。果。(二二)其他一些其他一些质量控制量控制39.n2、快粘力的、快粘力的测定定 n n系指系指TDDS系系统在在较小小压力下粘附在皮肤上的能力。力下粘附在皮肤上的能力。nTDDS系系统在在应用用时靠的是手指靠的是手指压力，因此快粘力是力，因此快粘力是很重要的性很重要的性质。n测定快粘力的方法有多种：定快粘力的方法有多种：n (1)拇指拇指试验；n (2)滚球球试验；n (3)剥离快粘力剥离快粘力试验。40.n3、内聚力的、内聚力的测定定 n内聚力是指内聚力是指压敏胶本身的剪切敏胶本身的剪切强度，一般用度，一般用压敏敏胶制品粘胶制品粘贴后抵抗剪切后抵抗剪切时的蠕的蠕变能力，即持粘力能力，即持粘力来量度，来量度，这是是压敏胶本身分子敏胶本身分子间结合力的合力的测定。定。n如果如果TDDS系系统中的中的压敏胶敏胶层具有足具有足够的内聚力，的内聚力，则用用药后不会滑后不会滑动且撕去后不留任何残留物。且撕去后不留任何残留物。41.n(三三)经皮吸收制皮吸收制剂生物利用度的生物利用度的测定定 n经皮皮给药制制剂的生物利用度的生物利用度F测定有：定有：血血药法，尿法，尿药法和血法和血药加尿加尿药法。法。n生物利用度生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV)42.促促进药物物经皮吸收的新技皮吸收的新技术1、物理学方法：、物理学方法：n除去角除去角质层；n角角质层的水化作用；的水化作用；n离子渗透法；离子渗透法；n电致孔法；致孔法；43.n超声波法；超声波法；n温温热热能法；能法；n无无针注射系注射系统，包括无，包括无针液体注射器、液体注射器、无无针粉末注射器。粉末注射器。44.脂脂质类物物质的合成；的合成；角角质层去脂去脂质化；化；化学吸收促化学吸收促进剂的合用；的合用；前体前体药物的合成。物的合成。2、化学方法、化学方法45.3、生化学方法、生化学方法生物生物转化前体化前体药物的合成；物的合成；皮肤代皮肤代谢抑制抑制剂的合用。的合用。46.(三三)离子离子导入技入技术 n离子离子导入技入技术是利用是利用电流离子流离子经电极定位极定位导入入皮肤或粘膜、皮肤或粘膜、进入局部入局部组织或血液循或血液循环的一种的一种生物物理方法。生物物理方法。47.AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferent site)BufferDrug formulationRelease is controlled by;(1)ionization of drug(2)rate of migration to opposite electrodeCAN VARY VIA CURRENT MANIPULATIONSkin(application site)离子离子导入技入技术示意示意图：48.影响离子影响离子导入有效性的因素：入有效性的因素：(1)药物的解离性物的解离性质；(2)药物的物的浓度；度；(3)介介质的的pH值；(4)电流；流；(5)离子离子电极。极。49.(二二)超声波技超声波技术n超声波技超声波技术作作为物理学的方法物理学的方法应用于用于药物的物的经皮吸收，首先是由皮吸收，首先是由Fellinger和和Schmid把把氢化化可的松可的松软膏用于关膏用于关节炎治炎治疗中。中。50.超声波促超声波促进药物的物的经皮吸收的作用机制皮吸收的作用机制 1、超声波改、超声波改变皮肤角皮肤角质层结构构 n在超声波的作用下角在超声波的作用下角质层中的脂中的脂质结构重新排构重新排列形成空洞。列形成空洞。2、通、通过皮肤的附属器皮肤的附属器产生生药物的物的传递透透过通道通道 n在超声波的放射在超声波的放射压和超微束作用下形成和超微束作用下形成药物的物的角角质层中的脂中的脂质结构重新排列形成空洞。构重新排列形成空洞。51.影响超声波促影响超声波促进药物的物的经皮吸收的主要因素：皮吸收的主要因素：n 1、超声波的波、超声波的波长；一般用于促一般用于促进药物物经皮吸收的超声波波皮吸收的超声波波长选择在在90kHz250kHz范范围。2、超声波的、超声波的输出功率；出功率；3、药物的理化性物的理化性质。52.（三）无（三）无针头注射系注射系统 n无无针头注射系注射系统分分为无无针头溶液注射系溶液注射系统和无和无针粉末注射系粉末注射系统两种。两种。53.1、无、无针头溶液注射器溶液注射器54.2、无、无针粉末注射器粉末注射器 55.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用56.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！57.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求58.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field59.