原发性肝癌治疗现状与进展.ppt

原发性肝癌治疗现状与进展河北医科大学第二医院白文元河北医科大学第二医院白文元1.liver cancer in world2.3.流行病学流行病学 美国的流行病学美国的流行病学资料提示料提示HCC的的发病率在上升病率在上升 在英国，每年在英国，每年HCC引起引起约1500例死亡。例死亡。40%的病例的病例HCC是基是基础肝病肝病的首的首发表表现 在日本在日本则80%HCC病例，在无症状期通病例，在无症状期通过对已知有肝硬化患者的已知有肝硬化患者的筛查发现 全世界的全世界的HCC流行率与病毒性肝炎流行相平行，大多数病例伴有流行率与病毒性肝炎流行相平行，大多数病例伴有HBV或或HCV感染感染,发达国家达国家HCC发病率增加可能是病率增加可能是HCV感染流行的直接感染流行的直接结果果 酒精性、酒精性、遗传性血色素病性和罕性血色素病性和罕见的原的原发性胆汁性肝硬化亦有相关性性胆汁性肝硬化亦有相关性4.流行病学流行病学l原发性肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一lWHO统计，全球每年新发肝癌病例100150万例l全世界45以上的肝癌发生在我国。5.国家国家卫生部生部1999年年统计l自自90年代以来原年代以来原发性肝癌已上升性肝癌已上升为恶性性肿瘤的第二位瘤的第二位,在在城市城市仅次于肺癌次于肺癌,在在农村村仅次于胃癌次于胃癌l全球每年全球每年约有有31万患者万患者,中国每年有中国每年有13万患者死于肝癌，万患者死于肝癌，占全球肝癌死亡占全球肝癌死亡总数的数的42%l深入研究肝癌的深入研究肝癌的预防与治防与治疗，降低其死亡率是我，降低其死亡率是我们的使命的使命6.肝癌治肝癌治疗历史回史回顾l50年代肝癌临床的进展(大肝癌切除)主要是建立在解剖和生化进步的基础上;l60-70年代肝癌临床的进展（肝移植和小肝癌）主要建立在免疫学进步的基础上；l80年代肝癌临床的进展（二期切除、局部治疗等）则以电脑、新技术为主要研究背景；l90年代生物学治疗的进步和推动。7.国外肝癌治国外肝癌治疗现状状 The optimal management of hepatocellular carcinoma depends on a variety of factors including the size,number,and distribution(unilobar vs.bilobar)of tumors,the relationship of lThe tumor to hepatic vasculature(肝癌血管肝癌血管)lthe status of distant metastases(远处组织关系关系)l the severity of liver disease(Child-Pugh score),8.lthe suitability of the patient for liver transplantation,(移植适移植适应症症?)lthe functional status of the patient,and local expertise.(病人肝功病人肝功 专家意家意见)lThe mean survival of symptomatic patients with hepatocellular carcinoma is approximately 23 months(大大约 病程病程)lThe doubling time of the tumor size is 23 months.Optimal management should attempt to prolong without compromising quality of life.(最佳最佳 生命生命质量量)9.Hepatocellular carcinoma is relatively insensitive to systemic chemotherapy or radiotherapy and,therefore,these options will not be discussed.The following treatment options are available to patients with hepatocellular carcinoma in our center:Surgical resection Liver transplantation Cryosurgery Hepatic artery chemoembolization Percutaneous ethanol Radiofrequency ablation(surgical and percutaneous)Cisplatin gel injection Management should be a team approach.10.国外肝癌治国外肝癌治疗Select a Treatment Option:lRadiofrequency Ablation（消融（消融/切除）切除）lCryotherapy/Cryosurgery（冷（冷冻疗法法/手手术）lChemotherapy（化学（化学疗法）法）lChemoembolization（化学栓塞）（化学栓塞）lPercutaneous Ethanol Injection(PEI，无水酒精注射，无水酒精注射)lHepatic Arterial Infusion(HAI，肝，肝动脉灌注脉灌注)lRadiation（放射治（放射治疗）lResection（切除手（切除手术）11.手手术在肝癌治在肝癌治疗中仍占主中仍占主导地位地位手手术治治疗包括包括:根治性切除、姑息性切除和姑息性外科和肝移植四根治性切除、姑息性切除和姑息性外科和肝移植四类l肝癌根治性切除是治肝癌根治性切除是治疗肝癌最重要、最有效的方法肝癌最重要、最有效的方法 外科手外科手术技技术的的进步步,肝癌手肝癌手术死亡率明死亡率明显降低降低,术后并后并发症明症明显减少减少 l外科治外科治疗已使肝癌由不治之症已使肝癌由不治之症变为部分可治之症，但最突出部分可治之症，但最突出问题是切是切除率低而复除率低而复发率高率高l肝移植也只可使部分不能切除的患者肝移植也只可使部分不能切除的患者获益益,但也存在但也存在术后复后复发、供肝来、供肝来源有限、花源有限、花费大、技大、技术要求要求较高，高，难以普遍开展以普遍开展l为提高切除率，降低复提高切除率，降低复发率，延率，延长大多数患者的生存期并提高存活大多数患者的生存期并提高存活质量，量，综合治合治疗规范已逐范已逐渐形成形成12.我国外科手我国外科手术治治疗肝癌的肝癌的现状状l肝切除肝切除术仍是目前仍是目前为止肝癌治止肝癌治疗的最有效的治的最有效的治疗方法方法l综合治合治疗在改善病人生存在改善病人生存质量量.延延长病人生存病人生存时间方而方而发挥极极积作用作用l但肝癌的外科治但肝癌的外科治疗中仍然存在中仍然存在许多多问题值得深入研究，从得深入研究，从术前前评估、估、治治疗方式的方式的选择、术后后肿瘤的复瘤的复发治治疗以及病人以及病人预后的判断等后的判断等诸多方多方而都缺少而都缺少规范范,需要在今后的工作中加以解决。需要在今后的工作中加以解决。13.放射介入化放射介入化疗栓塞是近年栓塞是近年肝癌非手肝癌非手术治治疗的一大的一大进展展l1953年的Seldinger创用经皮股动脉穿刺作动脉造影l现在肝动脉化疗栓塞(TACE)已超过放射治疗，成为非手术疗法中的首选方法，适于不能切除肝癌的治疗。l由于肝癌血供多来自肝动脉，因此，栓塞肝动脉即可导致癌的大部分坏死。但癌结节周边的血供来自门静脉，单用TAE难以根治，故可以采取门静脉肝动脉分期治疗。14.肝癌介入治肝癌介入治疗现状状l采用介入疗法肝动脉插管化疗、栓塞方法(TACE)治疗不能手术切除的肝癌和术后复发的肝癌，取得了良好的效果l介入疗法已被公认为治疗不能手术切除和术后复发肝癌的首选方法l但肝癌介入治疗后复发、转移问题仍未解决，影响了其远期生存率。15.超声超声导引引经皮穿刺皮穿刺局部治局部治疗的迅速的迅速发展展l包括包括 瘤内无水乙醇注射瘤内无水乙醇注射(PEI)、射、射频治治疗、冷、冷冻治治疗以及微波治以及微波治疗、醋酸瘤内注射、瘤内醋酸瘤内注射、瘤内热盐水注射等，水注射等，l其中超声其中超声导引引经皮穿刺瘤内无水乙醇注射已成皮穿刺瘤内无水乙醇注射已成为不能切除小肝癌有效不能切除小肝癌有效疗法法 这些治些治疗方法方法优缺点缺点:优点点创伤小、病人恢复快；小、病人恢复快；缺点缺点有治有治疗范范围不足不足隐患、易复患、易复发、预后差后差16.原原发性肝癌的放射学治性肝癌的放射学治疗进展展l近年来随着放射物理学和放射生理学的研究近年来随着放射物理学和放射生理学的研究进展，展，进展了放展了放疗设备，l采用采用钴60射射线或或电子直子直线加速器的加速器的X射射线、高能射、高能射线等，等，对肝癌的肝癌的照射方法和范照射方法和范围也有了改也有了改进，由原来的全肝照射局部照射全肝移，由原来的全肝照射局部照射全肝移动放照射手放照射手术定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放疗效果有明效果有明显的提高，副作用的提高，副作用则降低到最低水平。降低到最低水平。l主要包括体外放射治主要包括体外放射治疗和体内放射治和体内放射治疗。17.原原发性肝癌的放射学治性肝癌的放射学治疗进展展l在TACE应用之前，放射治疗曾被作为肝癌非手术治疗中的首选方案。l随着影像诊断技术的发展，计划治疗系统（TPS）的应用，使投照的范围、剂量等准确性都有明显的提高。l照射后，半数以上的肝癌病例的病情皆可缓解。1年生存率据各家报告在34.3%59.6%之间。l近年立体定向放射治疗的应用，对肝癌可望有更好的疗效。l放射治疗不受肿瘤所在解剖部位的限制，在各种局部治疗方法中是其最大的优点。l凡肿瘤相对局限，肝功能尚能代偿的的病例，皆可考虑作放射治疗 18.原原发性肝癌的放射学性肝癌的放射学疗效效评价价l放放疗对肝癌相肝癌相对不敏感。不敏感。l但对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。l对肿瘤较大或发生转移者，也有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。l对于严重肝硬化、肝功能损害和全身情况差或伴发肝昏迷、消化道出血者不宜放疗。l常规外放射治疗缺乏肿瘤靶向性，肝组织难以耐受高剂量放射，肝硬化对放射的耐受性更低。为提高放射疗效和减轻放射性肝损伤，目前多采用移动条野照射。19.l放放疗与中与中药合用可提高合用可提高疗效，中效，中药的主要作用是减的主要作用是减轻放放疗的副作用和放射性肝的副作用和放射性肝损伤。采用超分割放。采用超分割放疗与肝与肝动脉化脉化疗交替治交替治疗，可使放，可使放疗增敏，并减少放射后增敏，并减少放射后肿瘤瘤细胞胞亚致死致死损伤的修复。的修复。l近年采用适形放近年采用适形放疗，有望安全地提高肝，有望安全地提高肝肿瘤内的放射瘤内的放射剂量，尽量减少正常肝量，尽量减少正常肝实质和周和周围组织的受累。的受累。l离子束治离子束治疗是外放射治是外放射治疗的新形式，的新形式，质子束能聚焦靶向肝癌子束能聚焦靶向肝癌组织，对于伴明于伴明显肝硬化的肝癌患者也多能耐受。肝硬化的肝癌患者也多能耐受。l以以对肝癌有肝癌有亲和力的抗体或非抗体作和力的抗体或非抗体作为载体，与放射性核素构成交体，与放射性核素构成交联物物进行内行内放射治放射治疗，特异，特异导向向肿瘤，可瘤，可较多多杀伤肿瘤而瘤而较少少损害正常害正常组织。20.21.射射频消融治消融治疗肝肝脏肿瘤的瘤的现状状l肝肝肿瘤射瘤射频消融的消融的总成功率各不相同成功率各不相同。成功率之。成功率之间的差异无疑受多种的差异无疑受多种因素影响，包括患者因素影响，包括患者选择、操作者、操作者经验及所使用的及所使用的设备。l目前，在影响目前，在影响肿瘤完全消融的因素上，瘤瘤完全消融的因素上，瘤负荷大小可能会超荷大小可能会超过技技术因因素，因此增加患者素，因此增加患者长期生存率的能力受到了限制。期生存率的能力受到了限制。l未来射未来射频消融的成功主要决定于消融的成功主要决定于 射射频电极极针及及发生器的生器的设计以及以及对射射频消融使消融使肿瘤坏死的合适途径的理解。当然，与原始瘤坏死的合适途径的理解。当然，与原始单极未极未绝缘射射频电极极针相比，新型的相比，新型的电极极针及更及更强大的射大的射频发生器会使生器会使组织坏死体坏死体积增加。增加。进一步的改良正在一步的改良正在进行中。行中。l未来的策略未来的策略应该是改是改变肿瘤瘤对射射频治治疗的反的反应 22.肝癌基因治肝癌基因治疗的的进一步展望一步展望虽然肝癌的基因治疗已取得了一些进展，但仍存在着诸如治疗基因尚不十分理想 及体内基因转染效率低等不足。未来应重点向以下几个方向发展：(1)使用增殖腺病毒载体或寻找新的病毒表达载体 目前使用增殖腺病毒载体的文献 报道逐年增多，如OBYX-015已进行临床II期试验。在新的病毒载体方面，HIV 病毒载体目前研究较热，有望成为代替腺病毒的基因治疗载体。(2)调控目的基因在细胞中的表达 应用肝癌特异性基因表达载体或使用四环素转录 控制开关系统使目的基因有序和可控表达。23.(3)寻找新的肝癌相关基因，以期提高在肝癌组织中的表达阳性率。(4)多基因联合治疗。如用腺病毒介导p53,B 7-1,GM-CSF和IL-2等4种目的基因能在肝癌细胞系中高效表达，且能抑制肝癌细胞的生长和诱导其凋亡。(5)联合治疗，可采用基因治疗与放疗、化疗等相结合的综合治疗。虽然基因治疗有良好的耐受性和很低的毒性，但迄今为止临床效果仍不明显。至少目前基因治疗对转移性肝癌的作用是有限的，但它可作为放疗、化疗或手术切除的辅助治疗而延长患者的生存期。24.肝移植肝移植 郑树森院士森院士 浙江大学浙江大学 l肝移植是20世纪60年代后期兴起的重大新技术，已成为终末期肝病最有效的临床治疗手段。l国内自70年代后期开展此技术，因为各种原因至90年代后期方进人成熟阶段，迄今全国肝移植例数已逾4000多例l原发性肝癌作为终末期肝病，一直是肝移植的重要适应证之一，但由于早年肝癌肝移植的结果并不理想,病人多在 2年内肿瘤复发死亡,因而国外不少中心已经不把晚期肝癌作为手术适应证，而仅把小肝癌作为肝移植受者。25.l国内在肝移植早期，多以晚期肝癌为主要指征，近年由于肝移植手术技术的成熟，亦逐渐趋于以小肝癌为主要指征。l但由于我国肝癌每年有11万多人死于此病，占全世界肝癌死亡人数的53%。l临床确诊的肝癌多以晚期肝癌病人为主，而前期的经验提示晚期肝癌肝移植后确可延长生命，改善生活质量。l因而肝癌是否作为肝移植的手术适应征，手术指征如何选择，已成为我国肝移植 所面临的重要课题。26.浙江大学浙江大学郑树森森院士指出院士指出l应尽快制定中国肝癌肝移植的选择标准l目前国际上广泛采用的米兰标准以肿瘤大小作为肝移植的选择标准不适合我国的国情l在我国，是否对肝癌患者施行肝移植治疗的关键是门静脉主干及其分支有无癌栓侵犯l郑院士强调提高肝癌肝移植疗效的关键是防治肝癌的复发，应全面考虑，在手术操作方面应尽量避免过多搬动肝脏，解剖第一肝门时，应先阻断向肝的血流l术后减少免疫抑制剂的用量等等，以获得肝癌肝移植的最佳疗效 27.我国器官移植的立法建我国器官移植的立法建设 卫生部副部生部副部长黄黄洁夫教授介夫教授介绍了我国器官移植的立法建了我国器官移植的立法建设：l我国将我国将对器官移植器官移植进行行规范，人体器官移植立法将遵循八大原范，人体器官移植立法将遵循八大原则，包括自愿、，包括自愿、知情同意、公平公正、技知情同意、公平公正、技术准入、非商准入、非商业化、自主决定、以人化、自主决定、以人为本、依法行本、依法行政等。政等。l在此原在此原则基基础上我国上我国颁布布人体器官移植条例人体器官移植条例，黄，黄洁夫副部夫副部长特特别强调了了非商非商业化原化原则，1991年世界年世界卫生生组织通通过的人体器官移植的指的人体器官移植的指导性原性原则，规定人体及其各个部分均不定人体及其各个部分均不应成成为商商业交易的交易的对象，包括登广告求取、提供器象，包括登广告求取、提供器官，及支付、收取官，及支付、收取钱财的行的行为等都等都应予以禁止，同予以禁止，同时也禁止任何参与器官移也禁止任何参与器官移植程序的个人或机构收取适当的服植程序的个人或机构收取适当的服务费用之外的用之外的报酬。酬。28.我国器官移植立法原我国器官移植立法原则明确明确规定定 l在器官摘取、保存、运在器官摘取、保存、运输等等项目上可以收目上可以收费l但器官本身但器官本身绝对不能用作不能用作买卖。l此外，我国此外，我国还将将对器官移植技器官移植技术实行准入制，只有具行准入制，只有具备一一定技定技术条件、医条件、医疗设备和技和技术人人员的医的医疗机构才能从事器机构才能从事器官移植。官移植。29.原原发性肝癌的性肝癌的规范化范化综合治合治疗l肝癌肝癌发病病隐匿匿,非常非常规体体检者者发现时多属晚期多属晚期,因此就因此就诊者者中适合外科治中适合外科治疗的比例不高的比例不高,能根治性切除者比例更低能根治性切除者比例更低,即即使根治性切除使根治性切除,术后后5年年转移复移复发率仍高达率仍高达60%以上。以上。l低切除率和高低切除率和高转移复移复发率已成率已成为制制约肝癌外科治肝癌外科治疗效果的效果的关关键。l为提高肝癌的治提高肝癌的治疗效果效果,按照肝癌的按照肝癌的发生生发展展规律律结合具体合具体病例的特点采用多种治病例的特点采用多种治疗方法的有序方法的有序联合合规范化范化综合治合治疗可达到可达到1+12的效果的效果,已成已成为当前肝癌治当前肝癌治疗的重要的重要环节。30.原原则上能根治性切除者先切除上能根治性切除者先切除,待患者肝功能与免疫能力待患者肝功能与免疫能力 恢复后行恢复后行辅助治助治疗,包括包括:1.肝肝动脉脉预防性灌注化防性灌注化疗栓塞栓塞,一一则可及早可及早发现和治和治疗 可能存在的残癌可能存在的残癌,二二则可抑制再生可抑制再生结节的的过度增生、度增生、诱发癌癌变。经体静脉全身化体静脉全身化疗有害无益有害无益,口服氟口服氟脲嘧 啶类药物可径物可径门静脉系静脉系统入肝而起一定效果。入肝而起一定效果。2.免疫修免疫修饰治治疗。3.中医中医药扶正理气，增加免疫能力等等可酌情扶正理气，增加免疫能力等等可酌情选用用。31.l可根治切除者先行介入治可根治切除者先行介入治疗不不仅可可损坏肝功能坏肝功能,加大手加大手术难度和度和风险同同时可增加肺可增加肺转移率。移率。l术后后远期复期复发若估若估计可根治性切除者可根治性切除者应尽量先切除然后尽量先切除然后辅助治助治疗,其效果与首次手其效果与首次手术相似。相似。l近期复近期复发则应先介入或局部治先介入或局部治疗,经密切多次随密切多次随访后后证实可可行根治性切除者再行根治性切除。行根治性切除者再行根治性切除。32.l不适合根治切除者不适合根治切除者继续介入或局部治介入或局部治疗。估。估计不能耐受根不能耐受根治性切除的大肝癌治性切除的大肝癌则先行介入治先行介入治疗或肝或肝动脉脉结扎插管扎插管继以以肝肝动脉灌注化脉灌注化疗栓塞也可栓塞也可辅以局部治以局部治疗,放射、免疫修放射、免疫修饰、中医中中医中药等等,待瘤体待瘤体缩小、余肝增生至可耐受根治性切除小、余肝增生至可耐受根治性切除时行二步切除行二步切除,然后然后继续辅助治助治疗。l研究研究证明介入治明介入治疗后即使影象学后即使影象学检查肿瘤已完全死瘤已完全死,AFP已已由阳性由阳性转为阴性者中阴性者中肿瘤瘤组织实际并未完全坏死的比例高并未完全坏死的比例高达达80%左右左右,因此介入后一旦适合根治性切除因此介入后一旦适合根治性切除时应抓住机抓住机会作根治性切除会作根治性切除,否否则可能永可能永远失去根治机会。失去根治机会。33.l姑息性切除因效果极差原姑息性切除因效果极差原则上上应该放弃放弃,唯一例外是伴有唯一例外是伴有门静脉主干癌栓或胆管癌栓形成者因非手静脉主干癌栓或胆管癌栓形成者因非手术治治疗效果极差效果极差,l如估如估计患者能患者能够耐受手耐受手术可在切除可在切除肿瘤同瘤同时取出取出门静脉或静脉或胆管内癌栓胆管内癌栓,并于肝并于肝动脉和脉和门静脉内植入静脉内植入药物物输注装置、注装置、备术后灌注化后灌注化疗,l经验表明此表明此虽为姑息性切除但其效果常姑息性切除但其效果常优于非手于非手术治治疗,少少数甚至有存活数甚至有存活5年以上的希望。年以上的希望。34.l21世世纪外科仍将在肝癌的治外科仍将在肝癌的治疗中占重要地位，其作用中占重要地位，其作用还可可能因其他能因其他疗法的法的进步，特步，特别是局部治是局部治疗与生物治与生物治疗的的进步步而而赋予新的生命力。予新的生命力。l在小肝癌的治在小肝癌的治疗上，外科可能部分被局部治上，外科可能部分被局部治疗所取代；所取代；l在大肝癌的治在大肝癌的治疗上，随着局部治上，随着局部治疗的的进步，外科将在步，外科将在缩小小后切除方面后切除方面发挥更大作用；由于更大作用；由于预防防转移复移复发研究的研究的进步，步，外科外科疗效将有效将有较大幅度提高。大幅度提高。35.l21世世纪肝癌的非手肝癌的非手术治治疗中，局部治中，局部治疗仍将有仍将有较大大发展，展，如如Rossi等等经皮使用可皮使用可扩展的展的RF（射（射频）针型型电极，治极，治疗 小于小于3.5厘米肝癌，随厘米肝癌，随访10月后月后15/21无瘤生存。无瘤生存。l近年放射治近年放射治疗的的发展已展已带有局部治有局部治疗性性质，如，如Cheng等等应用三用三维适形放适形放疗部分部分缓解率解率为58%。质子放子放疗也很有希望。也很有希望。化化疗中，前体中，前体药是一个重要方向。是一个重要方向。l生物治生物治疗将在将在21世世纪发挥有有战略意略意义的作用。的作用。综合治合治疗将是一个将是一个长期的方向。期的方向。l肝癌肝癌术后复后复发转移的研究也将是移的研究也将是21世世纪肝癌研究的重点。肝癌研究的重点。36.规范化范化综合治合治疗小小结 l肝癌应选择以手术为主的综合治疗，对于具体病人应采用个体化方案。l病人确诊后，首先判断能否手术治疗，对于身体状况较好、肝硬化不重、肿瘤不大的病人，首先选择手术切除。l如不能手术切除，病灶较局限，可以选择手术经血管的治疗和经手术的局部治疗。病灶较广泛，可以选择介入治疗。37.l超声导引经皮穿刺局部治疗适于病灶较小、易穿刺、病人身体状况较差、不能耐受手术以及复发的病人。lX刀特别适于肿瘤压迫引起阻塞性黄疸的病人。l对中医治疗的作用应有正确的认识：(1)作为中晚期病人的主要治疗方法;(2)作为手术、放疗、化疗的辅助疗法。38.汤钊猷教授：猷教授：对21世世纪的肝癌治的肝癌治疗展望展望l经过数十年努力数十年努力,肝癌的肝癌的临床研究取得了床研究取得了显著著进展。展。l在在21世世纪,生物学和分子生物学将在生物学和分子生物学将在HCC的研究和防治方面的研究和防治方面发挥重要作用。重要作用。l在治在治疗方面方面,微微创外科的概念将被广外科的概念将被广为接受。接受。l转移复移复发研究是研究是进一步延一步延长病人病人术后生存的重要后生存的重要课题。39.lHCC转移是一多基因参与、多步移是一多基因参与、多步骤的复的复杂过程程,受癌受癌细胞、胞、微微环境和宿主境和宿主遗传学等相互作用的影响。学等相互作用的影响。l目前目前,以以HBV疫苗疫苗预防乙肝以及防乙肝以及对HBV和和HCV感染的有效感染的有效治治疗等等为重点的重点的一一级预防防,早期早期诊断和早期治断和早期治疗为主要内主要内容的容的二二级预防防仍将占据仍将占据HCC研究的重要地位。研究的重要地位。40.谢谢41.