缺血性卒中二级预防策略-董可辉教授.ppt

缺血性卒中缺血性卒中二级预防策略二级预防策略董可辉董可辉首都医科大学附属北京天坛医院首都医科大学附属北京天坛医院天坛脑血管病中心天坛脑血管病中心中国卒中二级预防：任重而道远！中国卒中二级预防：任重而道远！http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases患者人数患者人数未来20年，卒中患者人数将增加近4倍与发达国家相比：与发达国家相比：中国卒中二级预防差距巨大中国卒中二级预防差距巨大中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较http:/www.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases做好卒中二级预防：做好卒中二级预防：中国神经科医生的责任和使命！中国神经科医生的责任和使命！做好卒中二级预防：做好卒中二级预防：“三步走三步走”策略提供解决之道策略提供解决之道Step 1所有非心源性缺血性卒中：ASA策略有条件的医院需做相关检查，寻找动脉粥样硬化的证据：强化治疗策略有能力者进行卒中病因诊断、机制分型：个性化治疗策略Step 2Step 3“三步走三步走”第一步：第一步：非心源性缺血性卒中二级预防的非心源性缺血性卒中二级预防的ASA策略策略ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大药物”进行二级预防Antiplatelet抗血小板药Statins 他汀Antihypertensive降压药Ovbiagele B,et al.Stroke.2007;38:1110-1112何谓何谓ASA策略？策略？ASA策略的循证基础：SPARCL及其亚组分析及其亚组分析全球200多个中心6个月内发生过卒中/TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl阿托伐他汀80 mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者（n=4732)SPARCL研究研究双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中次要终点：卒中次要终点：卒中/TIA，主要冠脉事件，主要冠脉事件The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395首次专门针对有卒中首次专门针对有卒中/TIA，但无冠心病人群评估他汀疗效，但无冠心病人群评估他汀疗效SPARCL研究研究Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件16%P=0.0323%P0.00135%P=0.003阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低SPARCL亚组分析：亚组分析：各缺血性卒中亚型各缺血性卒中亚型的再发卒中风险一致性降低的再发卒中风险一致性降低Amarenco P,et al.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亚组TIA亚组小血管亚组不明原因组1630191513不同卒中亚型之间的再发卒中风险降低无显著差异，P=0.421SPARCL使他汀防治卒中使他汀防治卒中不再依附冠心病不再依附冠心病uSPARCL是第一个专门针对卒中/TIA患者进行的他汀类药物研究，是他汀防治卒中的里程碑研究uSPARCL研究中他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的uSPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，不要再像以往那样总是跟着心内科的证据和指南2011 AHA/ASA卒中指南强调卒中指南强调有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dL,即使无冠心病史也推荐用强化降脂效果的他汀治疗I,BFurie KL,et al.Stroke.2011;42:00-00Heart网站述评：网站述评：无明显动脉粥样硬无明显动脉粥样硬化证据化证据的卒中患者也应考虑处方他汀的卒中患者也应考虑处方他汀据我所知，这一研究是目前唯一一项他汀用于年轻的不明原因缺血性卒中患者的研究所有缺血性卒中患者应考虑处方他汀，包括年轻的无明显动脉粥样硬化证据的卒中患者Dr Howard S Kirshner(田纳西州Vanderbilt 医学中心)http:/www.theheart.org/article/1259737.do 2008和和2011ESC/EAS指南强调指南强调2008 ESC卒中防治指南2011 ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀Cerebrovasc Dis 2008;25:457507European Heart Journal(2011)32,17691818I,A中国缺血性脑卒中中国缺血性脑卒中/TIA二级二级预防指南预防指南 2010 中华神经科杂志.2010;43(2):154-160ASA 之之Antiplatelet指南对抗血小板治疗的推荐指南对抗血小板治疗的推荐抗血小板治疗建议n除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议抗血小板治疗预防卒中/TIA 再发（I级推荐A级证据）n抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）都可作为首选（I级推荐A级证据）；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著n不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐A级证据）。但是对于近期有急性冠脉综合征或近期有支架成形术的患者推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林中华神经科杂志.2010;43(2):154-160ASA 之之 Antihypertensive指南对抗高血压治疗的推荐指南对抗高血压治疗的推荐血压控制目标值证据推荐级别缺血性脑卒中/TIA140/90mmHg（理想血压130/80mmHg）II 级推荐B级证据缺血性脑卒中/TIA+糖尿病+高血压严格控制血压2.1mmol/L（80mg/dl）其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L（100mg/dl）标准降脂40%极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%中华神经科杂志，2010;43(2):1-7ASA 之之Statins 指南对他汀治疗的推荐指南对他汀治疗的推荐患者住院期间应用他汀患者住院期间应用他汀能显著改善卒中后存活，且与剂量相关能显著改善卒中后存活，且与剂量相关n研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-1541.00.90.80.70.60.5与与住院时住院时未使用他汀者相比，未使用他汀者相比，院内开院内开始他汀治疗者始他汀治疗者1年生存率提高年生存率提高45%生存比例090180 270360卒中后天数使用他汀未使用他汀P 0.00145%住院后使用他汀住院后使用他汀 vs.未使用他汀未使用他汀 Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154无论入院前是否使用他汀无论入院前是否使用他汀入院后越早启动他汀治疗预后越好入院后越早启动他汀治疗预后越好1.00.80.60.40.20.0第第1天天第第2天天第第3+天天使用他汀的起始时间死亡风险率Cox 回归模型再次使用他汀的时间第第1天天第第2天天第第3+天天死亡风险率Cox 回归模型1.00.80.60.40.20.0入院前已使用他汀者入院前已使用他汀者入院前未使用他汀者入院前未使用他汀者Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154090 180 270 360他汀类药物的使用他汀类药物的使用存在存在“剂量剂量-效应效应”关系关系1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前使用他汀090 180 270 360卒中后天数1.00.90.80.70.60.5生存比例入院前或院内使用他汀卒中后天数住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低未使用他汀60mg/d60mg/dP 0.001P 0.001未使用他汀60mg/d60mg/dFlint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154结论结论n卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者生存率卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者生存率n卒中患者入院后越早启动他汀治疗预后越好卒中患者入院后越早启动他汀治疗预后越好n入院期间停用他汀，即使短期停用也会降低生存率入院期间停用他汀，即使短期停用也会降低生存率n他汀类药物的使用存在他汀类药物的使用存在“剂量剂量-效应效应”关系关系Alexander C.Flint,Stroke published online October 20,201125卒中急性期他汀治疗获益机制卒中急性期他汀治疗获益机制 LDL-C 和 TG HDL-C损伤进程斑块稳定性 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子炎症/免疫激活恢复内皮功能 NO 产生抗氧化作用 补体损伤 内皮细胞迁移损伤开始后的修复Landmesser U et al.Circulation.2004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.2002;91:696-703.Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin Drug Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.多效性多效性小结：小结：“三步走三步走”第一步第一步ASA策略策略n非心源性缺血性卒中二级预防：非心源性缺血性卒中二级预防：ASA策略策略n卒中后启动二级预防的时机：越早越好卒中后启动二级预防的时机：越早越好n存在动脉粥样硬化的证据：强化他汀存在动脉粥样硬化的证据：强化他汀三步走第二步：三步走第二步：寻找动脉粥样硬化的证据，给予强化干预寻找动脉粥样硬化的证据，给予强化干预无无颅内外动脉粥样硬化病变有有颅内外动脉粥样硬化病变24.3%10.9%705705例中国急性缺血性卒中患者，其中例中国急性缺血性卒中患者，其中345345例超声显示例超声显示大动脉损伤，随访卒中后大动脉损伤，随访卒中后1 1年内再发卒中的患者百分比年内再发卒中的患者百分比Ka Sing Wong,Huan Li.Stroke.2003;34:2361-2366增加增加120%卒中的再发风险显著增加 -颅内外动脉粥样硬化病变稳定和不稳定斑块引起卒中的机制稳定和不稳定斑块引起卒中的机制厚纤维帽小脂质核动脉粥样硬化斑块斑块变大堵塞血管薄纤维帽 大脂质核动脉粥样硬化斑块血栓形成原位血栓栓塞栓子脱落堵塞远端研究显示，即使小血管性卒中研究显示，即使小血管性卒中很多也与动脉粥样硬化病变有关很多也与动脉粥样硬化病变有关一项尸检研究：对10个患者主要涉及内囊的11个梗塞灶进行病理切片学检查。并对受影响的穿支动脉跟踪解剖9例穿支动脉梗塞2例动粥斑块合并血栓4例动粥斑块引起狭窄 1例载体动脉动粥病变堵塞穿支动脉口 1例纤维玻璃样变 1例梗阻性质不确定 Fisher CM.Arch Neurol.1979;36(2):65-73n不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量n如斑块依然进展，加用依折麦布10mgn如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：n有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）n血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压n有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖n所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.以动粥斑块为靶目标进行强化治疗以动粥斑块为靶目标进行强化治疗控制危险因素为目的控制危险因素为目的治疗斑块为目的治疗斑块为目的斑块进展患者百分比（%）J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.研究结论和启示研究结论和启示u卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥进程可卒中治疗从干预危险因素达标到强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后u积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大l临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据找斑块证据l以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗治疗启示事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1 mmol/L他汀强化组他汀强化组他汀标准组他汀标准组他汀强化 vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010荟萃分析进一步支持荟萃分析进一步支持SPARCL的结果：的结果：强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险0.5 0.75 1 1.25 1.5Lancet.2010 November 13;376(9753):1670168131%u入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年u主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中26%LDL-C每降低每降低1mmol/L:缺血性卒中风险降低缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低，总卒中风险降低26%2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的指南对动粥性卒中的他汀治疗推荐：他汀治疗推荐：强调了强化强调了强化对无已知对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降下降50%或或LDL-C100 mg/dL、无无已知已知CHD的缺血性的缺血性卒中卒中/TIA患者患者使用具有强化降脂作用的他汀使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）何为具有强化降脂作用的他汀何为具有强化降脂作用的他汀降幅降幅40%：阿托伐：阿托伐20-80mg，瑞舒伐，瑞舒伐10-20mg10 20 40 8010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 80mg降幅降幅50%：阿托伐：阿托伐80mg辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用不同剂量他汀不同剂量他汀LDL-C降低幅度降低幅度小结二：小结二：“三步走三步走”第二步第二步寻找动脉粥样硬化斑块证据寻找动脉粥样硬化斑块证据n积极寻找动脉粥样硬化的证据，应完善血管学检查；即使不能做完善的血管学检查，基本的检查应该考虑：如：颈动脉超声、TCD等n临床应积极寻找动粥证据，给予患者足够强化的治疗n动脉粥样硬化性缺血性卒中患者以治疗动脉粥样硬化为目标能更多获益“三步走三步走”第三步：第三步：进行卒中分型，给予个性化治疗进行卒中分型，给予个性化治疗准确识别卒中病因、病生理分型，准确识别卒中病因、病生理分型，卒中分型方法不断完善卒中分型方法不断完善1993年TOAST日趋准确2005年SSS-TOAST2007年CCS-TOAST2007年韩国-TOAST2009年ASCO2011年中国CISS可进行卒中分型情况下，可进行卒中分型情况下，依据分型给予个性化治疗依据分型给予个性化治疗Gao S,et al.Frontiers in Neurology 2011;2:1-5doi:10.3389/fneur.2011.00006缺血性卒中大动脉粥样硬化(LAA)心源性(CS)穿支动脉病变(PAD)其他原因(OE)原因不明(UE)主动脉弓颅内/外动脉载体动脉（狭窄或血栓）堵塞穿支动脉-动脉栓塞低灌注/栓子清除减少混合机制2011 中国CISS分型总结所有非心源性缺血性卒中-ASA策略第一步有条件的做相关检查寻找动粥证据-强化治疗策略第二步有能力进行卒中分型者-个性化治疗策略第三步中国缺血性卒中二级预防任重而道远！做好卒中二级预防，三步走策略提供解决之道！谢谢！