药化经典总结.doc

药物的主要作用靶点：酶、受体、离子通道、核酸药物的名称：商品名，通用名，化学名中枢神经系统药物1 镇静催眠药1-1 苯并二氮类【基本结构】苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核【作用机制】GABAA受体上有苯二氮受体，当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA受体就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，产生超极化而致中枢神经系统抑制，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。【SAR】【体内代谢】1-1-1 代表药物1-1-1-1 地西泮 Diazepam【结构】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度【体内代谢】C-3位羟基化、N-1去甲基，代谢产物均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床；最终以葡萄糖醛酸结合反应排出体外【合成路线】【用途】安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症。目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物1-2 巴比妥类【基本结构】环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物；5位被乙基和异戊基双取代 【理化性质】弱酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性水解性：酰脲结构易水解成盐性：与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）【作用机制】具非特异性抑制作用。作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过阻止兴奋性突触后电位的产生，抑制神经元去极化，从而抑制上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用【SAR】巴比妥酸无镇静催眠作用，须5位的两个氢被取代后才呈现活性5位基团取代：1作用强弱和快慢药物的理化性质（1）解离常数：药物应有适当的解离度，以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用（2）适当的脂水分配系数（越大越易跨膜吸收）：nc(碳的数目)4-8分配系数合适，活性最好，8作用过强，出现惊厥；N-3引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，若N-3、N-1同时引入甲基，产生惊厥；C-2以S取代，增加脂溶性，起效快 2作用时间药物的体内代谢速度 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径，饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，作用时间长；支链或不饱和烃时，代谢迅速，作用时间短N-1甲基取代，PH 、LgP，起效快C-4以S取代，LgP，起效快【体内代谢】5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径【合成通法】1-2-1 代表药物1-2-1-1 异戊巴比妥1-3 非苯二氮类GABAA受体激动剂【作用机制】选择性地作用于苯二氮类GABAA受体的1亚型， 与2 、3受体亚型亲和力很差，对外周苯二氮类受体无亲和力，故有高度中枢选择性。【作用特点】具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱；在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性1-3-1代表药物唑吡坦 zolpidem2 抗癫痫药【癫痫病理】阵发性暂时大脑功能失调综合症，由于大脑局部神经元兴奋性过高，产生阵发性放电而引起脑功能异常【作用机制】中枢抑制：通过防止或减轻中枢病灶神经元过度放电，或提高正常脑组织兴奋阈来减弱病灶兴奋地扩散，或调节GABA系统来抑制GABA浓度，以此预防和控制发作2-1 环内酰脲类【基本结构】环内酰脲为母核【理化性质】酸性、水解性【体内代谢】如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应，具“饱和代谢动力学”的特点；主要代谢产物无活性【代表药物】苯妥英钠 sodium phenytoin【附注】与苯巴比妥类似，可与之参考2-2 苯二氮类（参考前述）2-2-1 代表药物2-3 二苯并氮杂类2-3-1 代表药物【结构】2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物：二个苯环通过烯键相连形成共轭体系，具有尿素的结构2-4 GABA衍生物（从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物）【基本结构】载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解释放出原药。（前药：前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物）【作用机制】拟GABA药，直接激动GABA受体而降低脑部兴奋【代表药物】普洛加胺 Progabide2-5 其他结构类药物：氨基羧酸类、磺酰胺类、氨基甲酸酯类、苯基三嗪类等3 抗精神病药【病理】精神分裂症可能与脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏【机制】本类药物为DA拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 【副作用】可阻断运动神经多巴胺受体，产生锥体外副反应，损害运动功能。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。3-1 吩噻嗪类【基本结构】以吩噻嗪为母核 【理化性质】还原性：吩噻嗪母环，易被氧化而变色、变质，防止可注射剂加抗氧剂光化毒反应：患者服用后在日光照射下，分解为自由基与体内蛋白氧化作用，发生严重过敏反应，防止可注射剂加抗氧剂【SAR】2位取代：有取代为活性必需，R2吸电子能力，活性；-COCH3 比其他基团毒性低；硫取代锥体外副反应减轻。10位取代：R1与N之间相隔3个碳原子活性最强，任何延长、缩短或分支活性；R1含哌嗪时作用更强；R1若有-OH成酯，可延长作用时间。 吩噻嗪母核的改变：母核硫原子、母核氮原子作生物电子等排转换后，产生新结构类型。【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，代谢极复杂，可检测的代谢物有100多种，有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等3-1-1 代表药物【结构】盐酸氯丙嗪 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐3-2 噻吨类【基本结构】噻吨类与吩噻嗪类结构相似，10位N换为C=【代表药物】氯普噻吨具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)3-2 丁酰苯类【药理特点】比吩噻嗪类活性强，且具抗焦虑作用，有锥体外系的副作用及致畸作用【SAR】【代表药物】氟哌啶醇Haloperidol3-3 二苯并二氮类【基本结构】 【SAR】 【机制】非典型抗精神病药物，具拮抗DA、5-羟色胺（5-HT）受体作用【药理特点】锥体外系副反应很轻；在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产生毒性【代表药物】氯氮平Clozapine4 抗抑郁药【病征】情感活性发生障碍的精神失常，情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，自主神经或躯体性伴随症状【病理】脑内神经递质浓度的降低或其受体功能下降有关，如去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）【机制】去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）4-1 去甲肾上腺素重摄取抑制剂【基本结构】二苯并氮杂卓类、二苯并氧氮杂卓类、二苯并环庚二烯类 【代表药物】盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐【理化性质】稳定性：本品固体及水溶液稳定，加速试验中发生降解【体内代谢】主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（desipramine），都能进入血脑屏障，丙咪嗪起效较慢（地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药）【用途】本品适用于治疗内源性、反应性、更年期抑郁症，也可用于小儿遗尿4-2 选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂【代表药物】氟西汀 Fluoxetine【附注】用外消旋体，S体的活性较强；选择性强，副作用明显低于三环类；在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀4-3 单胺氧化酶抑制剂【机制】可抑制MAO活性，减少脑内5-HT和NE的氧化脱氨降解【代表药物】选择性MAO-A（有A、B两种亚型，A为抗抑郁药的主要靶酶）可逆抑制剂5 镇痛药【分类】按来源：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类按机理：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂【靶点】阿片受体分型及其效应、s：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：致幻，扩瞳，烦躁不安5-1 吗啡及其衍生物【基本结构】【SAR】（改造目的：克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用）3、6位改造：3位药效部位-OH烷基化活性、成瘾性，-0-为活性必需（如可待因中度镇痛，镇咳，轻度成瘾）；6位疏水部位-OH烷基化活性、成瘾性；3、6位同时乙酰化，活性、成瘾性（如被乙酸酯化的海洛因）7、8位改造：7、8位双键氢化，活性、成瘾性17位改造：N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，活性，其中镇痛活性最强的是苯乙基吗啡；N-CH3 用烯丙基、小环甲基取代，为吗啡拮抗剂，可拮抗其全部生理作用6、14位改造：引入桥链乙烯基，活性（埃托啡，为吗啡的6000倍），但副作用大；桥链乙烯基氢化，活性（二氢埃托啡，为吗啡的12000倍），副作用小，良好的癌症镇痛剂【机制】阿片受体强激动剂5-1-1 代表药物【结构】盐酸吗啡 Morphine hydrochloride 结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式【理化性质】酸碱两性：吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性，17位的叔氮原子呈碱性，临床上常用其盐酸盐 稳定性：3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡；吗啡的稳定性受pH和温度影响：pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化（吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂）。吗啡酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂【机制】阿片受体强激动剂（镇痛作用强，还有一些镇咳作用，成瘾性强，滥用危害极大）【代谢】口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用5-2 合成镇痛药【分类】1. 哌啶类2. 氨基酮类3. 苯并吗喃类4. 吗啡喃类5-2-1 哌啶类【基本结构】 【机制】典型阿片受体激动剂【代表药物】盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride （苯基哌啶酯）【理化性质】虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解【附注】又名度冷丁(Dolantin)，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上广泛用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛5-2-2 氨基酮类（开链类）【代表药物】 【附注】受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍），临床用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。成瘾性较小，作戒毒药物5-2-3苯并吗喃类【代表药物】喷他佐辛Pentazocine 【附注】作用于k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；镇痛作用为吗啡的1/3，哌替啶的3倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药”6 神经退行性疾病治疗药物6-1 抗帕金森病药【病理病征】又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病（DA和乙酰胆碱之间的平衡打破，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进），主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病【分类】根据作用机制：拟多巴胺药、外周脱羧酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺加强剂和其他药物6-1-1 拟多巴胺药【代表药物】左旋多巴 levodopa【附注】前药，大部分代谢为DA，仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应6-1-2 外周脱羧酶抑制剂【附注】外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加510倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应6-1-3 多巴胺受体激动剂【附注】多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用6-1-4 多巴胺加强剂及其他药物【附注】DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂6-2 抗阿尔茨海默病（AD）药物 【病理病征】AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。目前治疗主要基于增强中枢胆碱能神经的策略6-2-1 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）【附注】目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂外周神经系统药物1 拟胆碱药【分类】胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂1-1 胆碱受体激动剂1-1-1 胆碱酯类M受体激动剂【基本结构及SAR】(改造目的：ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性)【代表药物】氯贝胆碱Bethanechol Chloride （）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵【作用特点】对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响；不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长【用途】临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常1-1-2 生物碱类M受体激动剂【代表药物】毛果芸香碱 【理化性质】内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解；在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱【附注】叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式；具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低；临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼【衍生物改造】1-1-3 选择性M受体亚型激动剂西维美林（M1/M3 ）2000年上市，口腔干燥症； 呫诺美林（M1 ），治疗阿尔茨海默病1-2 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）【机制】可逆性抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用【代表药物】溴新斯的明Neostigmine Bromide N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 【结构特点】化学结构由三部分组成：季铵碱阳离子部分、香环部分、氨基甲酸酯部分，阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-【附注】非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（不是胆碱酯酶的底物，只是可逆性占据酶活性部位使之不能催化ACh水解）2 抗胆碱药2-1 M受体拮抗剂2-1-1 生物碱类M受体拮抗剂【代表药物】硫酸阿托品Atropine Sulphate 【结构特点】1、 托品（莨菪醇，骨架为托烷）和托品酸（莨菪酸）酯化（这样的酯化得莨菪碱）2、莨菪醇：1、3、5位3个C*，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体（天然：S-(-)-托品酸，在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。虽然左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大，所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体）【理化性质】碱性：叔胺碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色 稳定性：酯键在pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 Vitali反应（莨菪碱类特征性反应）【附注】具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。还用于有机磷酸酯类中毒的解救。毒副作用：中枢兴奋性。【生物碱类中枢作用】氧桥使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱2-2 合成M受体拮抗剂2-2-1 M受体亚型非选择性拮抗剂【基本结构】药效基本结构：氨基乙醇酯，酰基上的大基团：阻断M受体功能 【SAR】R1、R2：为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合，当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环，但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时，可能因立体位阻而无活性R3：可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH X：可以是-COO-、-O-、去X等，并非活性必需，亲脂性中枢作用氨基部分：通常为季铵盐或叔胺结构，与M受体负离子部位结合，R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，N上取代基也可形成杂环n=2最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失【代表药物】溴丙胺太林Propantheline Bromide【附注】Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗2-2-2 M受体亚型选择性拮抗剂M1：哌仑西平、替仑西平，治疗胃及十二指肠溃疡M2：奥腾折帕、喜巴辛，窦性心动过缓，心传导阻滞M3：索非那新、达非那新，治疗尿频、尿失禁2-3 N受体拮抗剂【分类】N1受体拮抗剂、N2受体拮抗剂2-2-1 N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）【机制】去极化型：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛，临床少用；非去极化型：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药，可给予抗胆碱酯酶药逆转2-2-1-1 四氢异喹啉类N2受体拮抗剂 （非去极化型肌松药）【代表药物】苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate （以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子位引入吸电子酯基）【体内代谢】生理条件下即可发生Hofmann消除反应，酯水解反应，代谢产物均无活性（因此避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药）2-2-1-2 甾类N2受体拮抗剂 （非去极化型肌松药）【代表药物】泮库溴铵Pancuronium Bromide （雄甾烷双季铵衍生物）【附注】结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。肌松作用较高，无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小3 肾上腺素受体激动剂【Adr生物合成】【受体功用】a1受体激动剂：升高血压和抗休克a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症3-1 拟肾上腺素药【基本结构】-苯乙胺衍生物 【作用模式】肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式 【作用方式】A.直接作用：直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用，即肾上腺素受体激动剂 B. 间接作用：不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用 C. 混合作用：兼有直接和间接作用的药物3-1-1 肾上腺素 adrenaline 【结构】(R）-4-2-(甲氧基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚【理化性质】氧化性：分子中存在邻苯二酚结构，遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活，加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化，储藏时应避光且避免与空气接触；旋光性：碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响，肾上腺素R构型是S构型的12倍，肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低，pH4以下消旋化反应速度较快【合成】【用途】肾上腺素对和受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液3-1-2 盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochloride【结构】(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐【结构特点】（属于混合作用型药物）苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用；a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长，但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大；有2个手性中心，4个光学异构体，只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性，为左旋体【附注】主要从麻黄中分离提取得到；对-和-受体都有激动作用；极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢兴奋作用；口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等，冰毒原料3-2 -受体激动剂3-2-1 1-受体激动剂【代表药物】多巴酚丁胺 Dobutamine 【附注】S(-)：a1、b1-受体激动剂 ，R(+)：a1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性，外消旋体a1效应抵消，呈现b1激动效应；Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服；主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭3-2-2 2-受体激动剂【代表药物】沙丁胺醇 Salbutamol【附注】选择性2受体激动剂，对心脏1受体激动作用弱（不同的取代基对受体的亚型有选择性，如叔丁基只对2受体有作用，而异丙基对一般的受体都有作用，如异丙肾上腺素，沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关重要）；口服有效，作用时间较长；临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物【SAR】苯醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系4 组胺H1受体拮抗剂【组胺生理】组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的，是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应【受体功用】H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感，变态反应H2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成H3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定【用途】H1-受体拮抗剂： 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等；H2-受体拮抗剂： 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药【替代】经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用，另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用；非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有【基本结构】 【结构特点】4-1 乙二胺类H1受体拮抗剂【结构特点】Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar 常为苯基或2-吡啶基，R及R 常为甲基，也可环合成杂环【附注】抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏4-2 氨基醚类H1受体拮抗剂【结构特点】Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类【附注】第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠；第二代氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性4-3 丙胺类H1受体拮抗剂【代表药物】马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate【附注】右旋体为S构型活性强于左旋体R构型，药用外消旋体；代谢主要N-去甲基；用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿，副作用为嗜睡，口渴和多尿等4-4 三环类H1受体拮抗剂【代表药物】氯雷他定 loratadine【附注】为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除4-5 哌嗪类 H1受体拮抗剂【代表药物】盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride【附注】由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用4-6 哌啶类H1受体拮抗剂（前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂）【代表药物】咪唑斯汀Mizolastine【附注】不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂：外周H1受体拮抗剂，有效抑制其他炎性介质的释放。不良反应极少，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性5 局部麻醉药【定义】局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物【科普】麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术【分类】苯甲酸酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等【SAR】5-1 苯甲酸酯类【发现】1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用，可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一，进一步确证苯甲酸酯为其药效团【代表药物】盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐【理化性质】氧化性：芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂 水解性：PH3-3.5为宜，强酸、中性及碱性条件下易水解，温度升高水解加快；含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应【改造】Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造5-2 酰胺类局麻药【代表药物】盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride【附注】酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大；用作局部麻醉药，还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗5-3 氨基酮类局麻药【代表药物】盐酸达克罗宁（以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类，刺激大，仅作表面麻醉药） 循环系统药物【分类】按药效和作用机制分类：受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及Ang受体拮抗剂 （高血压、心力衰竭）NO供体药物（心绞痛、心力衰竭）强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物1 -受体阻滞剂【分类】非选择性b受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛【SAR】1-1 非选择性b-受体阻滞剂【代表药物】盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride1-异丙氨基-3-（1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐(SR，药用为外消旋体)【理化性质】对热稳定，对光、酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解，水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀【合成】【用途】心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）；心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）；抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）【改造】超短效药物（引入易水解基团，如艾司洛尔）：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用；长效药物：降压持续、实用1-2 选择性1受体阻滞剂（主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物）【代表药物】酒石酸美托洛尔【附注】氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用，对位胺取代加上邻位取代的药物是专一性1受体阻滞剂；治疗高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用1-3 非典型受体阻滞剂【设计】单纯-受体阻滞剂虽能减弱心肌收缩，但却使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用，因此设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物，用于重症高血压和充血性心力衰竭【代表药物】拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对1和受体均有阻滞作用，对突触前2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常2 钙通道阻滞剂【附注】阻滞剂有选择性（专一性L-钙通道阻滞）和非选择性（对L-钙通道有稍弱阻滞，还能阻滞钠、钾通道）之分，钙通道存在多种亚型，其中L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径【分类】1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮类: 地尔硫2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明【机制】钙通道1亚单位有三种状态：静息态、开放态、失活态，L-钙通道阻滞剂能选择性与失活态结合，延迟钙通道激活，减少钙离子内流。根据与失活态作用位点的不同，又分为二氢吡啶类、苯烷胺类、苯并硫氮类2-1 1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂【SAR】