儿童肾上腺皮质癌研究进展.ppt

儿童肾上腺皮质癌研究进展儿童肾上腺皮质癌是一种罕见的疾病,其流行病学、临床特点等与成人肾上腺皮质癌明显不同。1流行病学流行病学根据美国国立癌症研究院的资料,在儿童所有的恶性肿瘤中,肾上腺皮质癌约占0.12%。04岁是一个发病高峰,在04岁,发病率约为百万分之0.14,414岁,发病率下降到百万分之0.11。肾上腺皮质癌的发生率有性别差异,多见于女孩,男女发病率之比大约为1212。儿童肾上腺皮质癌的发病有地区差异,14岁以下儿童肾上腺皮质癌发病率,全球最低的是香港和孟买,为百万分之0.1;最高的是巴西南部,达到百万分之3.4。2发病机制发病机制儿童肾上腺皮质癌确切的发病机制还不清楚。大约有50%的肾上腺皮质癌有遗传背景,至少有两种遗传综合征与肾上腺皮质癌明确相关L i-Fraumeni综合征和Beckwith-Wiedemann综合征。前者是一种罕见的疾病,是由于17号染色体短臂上的肿瘤抑制基因p53发生突变引起,后者是由于染色体11P15区的突变引起。M ILLER于1968年首先提出儿童肾上腺皮质癌具有遗传基础,绝大多数患肾上腺皮质癌的患儿(小于4岁)都存在胚系p53外显子的突变,而较为年长的儿童和成人则大多不携带胚系p53的突变,他们的发病机制可能与获得性的体细胞突变有关,这种突变主要表现在染色体区段的扩增和缺失上。环境因素与肾上腺皮质癌的关系难以证实。由于儿童肾上腺皮质癌的发病年龄很小,所以推测可能与产前接触致癌物有关,有母亲孕期接触致癌物而发生儿童肾上腺皮质癌 的个别报道 5。3临床表现临床表现儿童肾上腺皮质癌区别于成人肾上腺皮质癌的主要特点之一就是大部分的儿童肾上腺皮质癌是有症状的常见的症状包括以下几个方面:3.1雄性化雄性化是儿童肾上腺皮质癌患者最常出现最常出现的症状,其发生率约为80%左右。雄性化是由于肿瘤过度分泌雄激素引起。雄性化的临床表现包括:阴毛出现,阴蒂肥大,阴茎增大,面部痤疮,声音变粗,多毛,肌肉发育增强和生长发育的加速。大约55%的患者表现为单纯的雄性化症状。有的患者除了雄性化外可伴发其他内分泌症状,如:库欣综合征、醛固酮增多症等。单纯表现为库欣综合症的约占5.5%,单纯表现为醛固酮增多症或女性化的极为罕见。无任何内分泌症状的约占10%。3.2库欣综合征大约有三分之一的患者会出现糖皮质激素过度分泌引起的库欣综合征。其中高血压最常见,高血压也可由于盐皮质激素过度分泌或者是血浆肾素活性增高引起,但这样的情况十分罕见。肾素活性的增高多由于肾血管受到肿瘤的压迫引起,罕见的情况也有分泌肾素的肾上腺皮质癌。无论什么原因引起,高血压都要积极治疗,因为高血压可继发脑病、癫痫甚至死亡。一般肿瘤切除一个星期后,高血压可以纠正。肿瘤切除术后如果给予补充皮质激素治疗可使高血压持续更长的时间。3.3原发性醛固酮增多症与雌性化原发性醛固酮增多症(康恩综合征)通常见于双侧肾上腺皮质增生的患者,患儿肾上腺皮质肿瘤中单纯表现为原醛的十分罕见,其临床表现有:头痛、近端肌肉无力、多尿、心动过速、低血钙、高血压等。雌性化的症状也很罕见,主要表现为男性乳房发育。3.4癌的生长与转移肿瘤的生长速度有很大的个体差异,快的可以一个月增长达400 g,慢的可以在雄性化症状出现很长时间后肿块仍然保持很小。肺是肾上腺皮质癌最常发生转移的部位,其次是肝,其他可能发生转移的部位包括:腹膜(29%)、胸膜或膈肌(24%)、腹部淋巴结(24%)、肾脏(18%)。肿瘤还可能形成由肾上腺静脉到下腔静脉的瘤栓(35%),瘤栓形成后,还有可能引起下肢的水肿。多数患者都是以原发疾病诊断,以转移后的肿瘤诊断的不到。4实验室检查实验室检查糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、雌激素。肾上腺皮质内分泌激素水平增高支持肾上腺皮质癌的诊断。激素水平除了用于肾上腺皮质癌的诊断外还可以用来监测肿瘤的复发。一般激素水平会在肿瘤切除1周后恢复到正常范围。术后第1年应每个月检查一次激素水平,第2,3年可以每3个月查一次。如果发现激素水平有大幅度的升高,即使它仍处于正常范围,也要怀疑肿瘤的复发。特别是如果还有身高、体重、阴毛的变化更加要高度怀疑肿瘤复发。实验室检查还可以鉴别生理性的肾上腺皮质功能初现(adrenarche)和先天性的肾上腺增生症(CAH)。特别是肿瘤还比较小的时候。生理性的肾上腺皮质功能初现指的是在人类肾上腺皮质的发育成熟期(610岁),生理性的出现血液中脱氢表雄酮和雄烯二酮水平增高,给予口服地塞米松后,血液中脱氢表雄酮和雄烯二酮的水平会有显著下降,这一特点可与肾上腺皮质癌鉴别。先天性的肾上腺增生症患者因存在血液中17羟孕酮的基础浓度增高或ACTH刺激下的峰值浓度增高可以鉴别。5影像学检查影像学检查影像学检查对于制定手术计划以及判断疾病的分期方面至关重要。另外肿瘤的大小与侵犯范围也提示了肿瘤的预后。由于肺和肝脏是肿瘤最常发生转移的器官,因此有必要常规做胸、腹部的CT检查。少部分患者有骨骼和中枢神经系统受累,因此在初始检查中常包括锝元素骨扫描,但中枢神经系统影像检查目前还不是常规检查项目。CT是最常使用的检查项目,在CT上,肿瘤一般边界清楚,大的肿瘤内部可见星状的出血、坏死、纤维化区域。这些星状区域在磁共振T2加权成像呈高密度。钙化在肿瘤中很常见。由于CT可能遗漏腔静脉中的瘤栓,需要另外做超声和磁共振检查来补充,尤其腔静脉有受压或血栓的时候。超声甚至可以在CT和磁共振都没发现的情况下显示肿瘤对下腔静脉的侵犯。由于肿瘤代谢活跃,全身的FDG(氟脱氧葡萄糖)-PET检查应用日益广泛。它主要用于发现肿瘤的远处转移或术后复发。但这项技术在儿童肾上腺皮质癌中的应用还没有得到系统的评估。至今所有上述的影像检查技术都无法可靠地鉴别肿瘤的良恶性。6病理病理儿童肾上腺皮质肿瘤的病理类型主要有两种:腺瘤和癌。腺瘤约占10%15%,并且多数是有功能的。宏观上,腺瘤一般与周围组织界限清楚,对周围组织没有浸润侵犯。肿瘤的直径与重量相对都较小。微观上,腺瘤一般没有坏死的现象,但是形态多样。儿童肾上腺皮质癌宏观上有许多癌组织共有的特征,如:肿瘤大,有分叶,有广泛的出血或坏死区。剖开肿瘤,可见肿瘤质地柔软,剖面颜色斑驳不均,可呈黄色到棕褐色深浅不一。微观上,肿瘤由中到大的细胞组成,胞浆嗜酸性,呈大泡或小泡状聚集排列,高倍镜下,核分裂象多见,有许多不典型的细胞分裂象,组织结构紊乱,有粗大的纤维条带,显著的细胞多型性和核异形,广泛的坏死、出血、钙化和血管袖套状浸润。7治疗与预后治疗与预后7.1手术治疗外科手术是治疗肾上腺皮质癌首选首选的主要方法,也是唯一可能治愈肾上腺皮质癌的方法。对于每一个患有肾上腺皮质癌的患儿都应该考虑施行根治性外科手术。手术通常采用经肋缘下切口经腹途径,也可延长为人字切口或双侧肋缘下切口,少数患者可能会需要采用胸腹联合切口。全切术的范围根据局部浸润侵犯的程度可能包括肾脏、胰腺的一部分和(或)肝脏或其他邻近器官。对于肿大的淋巴结在术中也应予以清除。由于儿童肾上腺皮质癌进展迅速,内部常有坏死、出血,肿瘤较脆,因此经腹腔镜途径的手术切除并不提倡,因其易引起肿瘤破裂和种植转移。对于局部复发和远处转移的肿瘤,同样应该积极手术治疗,配合辅助化疗可延长患者的生存期。7.2辅助化疗肾上腺皮质癌的辅助化疗效果不理想由于肾上腺皮质癌细胞常表达多药耐药基因MDR,对普通化疗药物不敏感,现有的化疗方案都是以密妥坦为基础的。密妥坦是一种杀虫剂,能够特异地引起肾上腺皮质坏死,因此被广泛用于肾上腺皮质癌的辅助化疗。辅助化疗应用于以下情况:无法手术的患者,术后发生转移复发的可能性较高的,用于控制肾上腺激素过度分泌引起的症状。单纯应用密妥坦化疗大约对15%60%的患儿有效,儿童的化疗效果与成人相似,密妥坦的毒副作用比较显著,可出现恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神障碍、共济失调、视物模糊、头痛、肝肾损害。还可能出现肾上腺功能不全的表现。7.3预后与展望儿童肾上腺皮质癌的预后主要取决于肿瘤的恶性程度与临床分期。肿瘤是否能够被完整手术切除是一个重要的预后影响因素。而能够完整切除的患儿长期存活率达到75%。肿瘤的大小也是一个预后影响因素,超过200 g的肿瘤,存活率为39%;而小于200 g的达到87%。肿瘤分泌激素的类型对预后也有影响,单纯雄性化表现的患者预后好于合并有库欣综合征的患者。年龄越小,预后越好儿童肾上腺皮质癌是一种罕见的疾病,要彻底研究它,国际间的协作显得很重要,只有这样才能收集到更多的病例来揭示其内在的规律。1990年建立了国际儿童肾上腺皮质癌的数据库,到目前为止,已经收集了超过250 例患儿资料。相信随着国际合作的广泛深入,必将大大加速我们对于这一疾病的研究和认识。谢谢您的观看！