第章肝的生物化学.ppt

第十九章第十九章 肝的生物化学肝的生物化学Biochemistry in liver1.第一第一节 肝在物肝在物质代代谢中的作用中的作用第二第二节 肝的生物肝的生物转化作用化作用第三第三节 胆汁与胆汁酸胆汁与胆汁酸盐第四第四节 胆色素的代胆色素的代谢与黄疸与黄疸2.第一第一节 肝在物肝在物质代代谢中的作用中的作用Function of Liver in Material Metabolism3.一、肝在糖代一、肝在糖代谢中的作用中的作用(略略)二、肝在脂二、肝在脂类代代谢中的作用中的作用(略略)三、肝在蛋白三、肝在蛋白质代代谢中的作用中的作用(略略)肝功能受肝功能受损A/G下降甚至倒置下降甚至倒置(正常正常值:1.52.5)血氨血氨,假神假神经递质4.胆汁酸胆汁酸盐有助于脂溶性有助于脂溶性Vit的的吸收吸收储存存维生素生素(A,K,D,B12)参与运参与运输(如如VitA经视黄酸黄酸结合蛋白运合蛋白运输)参与参与维生素的生素的转化化四、肝在四、肝在维生素代生素代谢中的作用中的作用-胡胡萝卜素卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或或NADP+泛酸泛酸HSCoAVit B1TPP5.五、肝在激素代五、肝在激素代谢中的作用中的作用可可灭活活多种激素多种激素 类固醇激素固醇激素在肝内与葡萄在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸酸或活性硫酸等等结合合,丧失活性失活性(转化化)水溶性激素水溶性激素发挥作用后通作用后通过肝内吞入肝肝内吞入肝肝功能肝功能严重重损害害激素激素灭活功能活功能男性乳房女性化男性乳房女性化蜘蛛痣蜘蛛痣肝手掌肝手掌水水钠潴留潴留雌激素雌激素对小血小血管的管的扩张、血、血管管变脆脆6.蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌7.第二第二节 肝的生物肝的生物转化作用化作用 机体将机体将非非营养物养物质经氧化、氧化、还原、水原、水解或解或结合合等等代代谢转化化，使其极性，使其极性(或水溶性或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。增加，易于随尿或胆汁排出。这种化学种化学处理理过程称程称为生物生物转化作用化作用 (Biotransformation)一、生物一、生物转化的概念化的概念8.非非营养物养物质 既不能构成既不能构成组织细胞的胞的结构成分，又不能构成分，又不能彻底氧化供能的物底氧化供能的物质灭活活（活性降低或失活）（活性降低或失活）解毒解毒（大部分）（小部分（大部分）（小部分致毒或致癌致毒或致癌）增加水溶性增加水溶性易于排出易于排出内源：内源：体内代体内代谢产生的各种生物活性物生的各种生物活性物质外源：外源：外界外界进入人体的各种异物入人体的各种异物 包括：包括：生理意生理意义：9.（一）第一相反（一）第一相反应（脂相内）（脂相内）氧化反氧化反应还原反原反应水解反水解反应二、生物二、生物转化的反化的反应主要主要类型型 （二）第二相反（二）第二相反应（脂相（脂相水相）水相）结合反合反应10.(一一)氧化反氧化反应-最常最常见1.微粒体微粒体依依赖P450的加的加单氧氧酶系系 又称又称混合功能氧化混合功能氧化酶系系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O苯胺苯胺苯胲苯胲对氨基苯酚氨基苯酚羟化的二重性化的二重性:解毒与致癌解毒与致癌酶重排重排11.RCH2NH2+O2+H2O胺氧化胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O22.线粒体粒体单胺氧化胺氧化酶(MAO)系系存在于肝存在于肝细胞胞线粒体中粒体中,属属黄素蛋白黄素蛋白酶12.3.醇脱醇脱氢酶系与系与醛脱脱氢酶系系CH3CH2OH CH3CHO 醇脱醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝存在于肝细胞胞胞液及微粒体胞液及微粒体中中可可诱导微粒体微粒体乙醇氧化系乙醇氧化系统(50%100%)东方人基因型：方人基因型：正常正常纯合子合子:无活性无活性纯合子合子:杂合子合子(45:10:45)13.(二二)还原反原反应参与参与还原反原反应的的酶主要有主要有:硝基硝基还原原酶偶氮偶氮还原原酶还原原硝基硝基还原原酶 氯霉素霉素氯霉素霉素还原原产物物酶存在于存在于 肝肝微粒体中微粒体中14.酯解解H2O(三三)水解反水解反应乙乙酰水水杨酸酸羟基水基水杨酸酸水水杨酸酸酯酶、酰胺胺酶、糖苷、糖苷酶分布于分布于胞液和微粒体胞液和微粒体结合反合反应15.葡萄糖葡萄糖醛酸酸结合反合反应硫酸硫酸结合反合反应酰基化反基化反应GSH结合反合反应(略略)甘氨酸甘氨酸结合反合反应(略略)甲基化反甲基化反应(略略)(四四)第二相反第二相反应-结合反合反应 一些非一些非营养物养物质的极性基的极性基团能与某些基能与某些基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改生改变。16.葡萄糖葡萄糖醛酸基酸基转移移酶(UDPGT)1.葡萄糖葡萄糖醛酸酸结合反合反应最普遍最普遍UDPGAUDP肝微粒体肝微粒体肝微粒体肝微粒体苯甲酸苯甲酸苯酚苯酚苯苯-葡萄糖葡萄糖醛酸苷酸苷(醚型型)苯甲苯甲酰-葡萄糖葡萄糖醛酸苷酸苷(酯型型)COOH17.PAPS3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酸硫酸磷酸硫酸PAP2.硫酸硫酸结合反合反应OHO3SOOHO硫酸硫酸转移移酶雌雌酮雌雌酮硫酸硫酸酯18.CH3COCOA乙乙酰转移移酶COASH3.酰基化反基化反应氨苯磺胺氨苯磺胺乙乙酰氨苯磺胺氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而溶解度反而应伴服小伴服小苏打打19.三、影响生物三、影响生物转化作用的因素化作用的因素年年龄性性别疾病疾病诱导物物抑制物抑制物20.反反应类型的多型的多样性性解毒与致毒的两重性解毒与致毒的两重性四、生物四、生物转化作用的特点化作用的特点 转化反化反应的的连续性性第二相反第二相反应第一相反第一相反应21.第三第三节 胆汁与胆汁酸的代胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids22.一、胆汁一、胆汁(bile)成分成分:肝肝细胞分泌的液体，含有胞分泌的液体，含有胆汁酸胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂胆色素、胆固醇、卵磷脂 (占固体成分占固体成分50%50%70%);70%);粘蛋白、粘蛋白、酶、尿素和无机、尿素和无机盐等等。分分类:肝胆汁肝胆汁:清澈透明清澈透明,呈金黄色或橘黄色呈金黄色或橘黄色 胆囊胆汁胆囊胆汁:经浓缩到到10%20%,加入粘液等加入粘液等功能功能:分泌液分泌液:胆汁酸胆汁酸盐与脂与脂类消化有关消化有关排泄液排泄液:将某些代将某些代谢产物物输送到送到肠道排出道排出23.（一）胆汁酸的分（一）胆汁酸的分类二、胆汁酸的代二、胆汁酸的代谢初初级胆汁酸胆汁酸(primary bile acid)：肝肝细胞以胞以胆固醇胆固醇为原料，合成的胆汁酸原料，合成的胆汁酸次次级胆汁酸胆汁酸(secondary bile acid)：初：初级胆汁酸胆汁酸在在肠道中受道中受肠菌作用生成的胆汁酸菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸：与甘氨酸或牛磺酸结合合胆汁酸胆汁酸盐名称由来名称由来所有胆汁酸都以所有胆汁酸都以钠盐或或钾盐存在之故存在之故24.游离胆汁酸游离胆汁酸free bile acid结合胆汁酸合胆汁酸conjugated bile acid初初级胆汁胆汁酸酸胆酸胆酸甘氨甘氨胆酸胆酸牛磺牛磺胆酸胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨甘氨鹅脱氧脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺鹅脱氧脱氧胆酸胆酸次次级胆汁胆汁酸酸脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨甘氨脱氧脱氧胆酸胆酸牛磺牛磺脱氧脱氧胆酸胆酸石胆酸石胆酸甘氨甘氨石胆酸石胆酸牛磺牛磺石胆酸石胆酸胆汁酸的分胆汁酸的分类25.1.初初级胆汁酸的合成胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式清除胆固醇的主要方式合成原料：合成原料：胆固醇胆固醇合成部位：合成部位：肝肝细胞微粒体、胞液胞微粒体、胞液关关键酶：胆固醇胆固醇7-羟化化酶(二二)、初、初级胆汁酸的代胆汁酸的代谢26.初初级胆汁酸的具体生成胆汁酸的具体生成过程程(了解了解)CH3CH3CH3OHCH3CH37羟化化酶O胆固醇胆固醇(限速步限速步骤)7羟胆固醇胆固醇7羟4胆固胆固烯3酮3羟脱脱氢双双键转位位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH733727.胆固醇胆固醇7羟胆固醇胆固醇7羟4胆固胆固烯3酮3,7,12三三羟5胆胆烷酸酸胆胆酰CoA胆酸胆酸7，12二二羟4胆固胆固烯3酮鹅脱氧胆脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆酸脱氧胆酸3,7二二羟5胆胆烷酸酸游离型初游离型初级胆汁酸的合成胆汁酸的合成28.THANK YOUSUCCESS2024/5/8 周三29.1.7-羟化化酶(限速限速酶)受受肠道回收道回收胆汁酸胆汁酸含量含量的的反反馈调节初初级胆汁酸合成的胆汁酸合成的调节胆汁酸胆汁酸回收回收,其生物合成其生物合成胆汁酸胆汁酸回收回收,其生物合成其生物合成3.糖皮糖皮质激素、生激素、生长激素激素可使可使7-羟化化酶2.高胆固醇高胆固醇饮食食抑制抑制HMGCoA还原原酶，增加增加7-羟化化酶基因的表达基因的表达4.甲状腺素甲状腺素使使7-羟化化酶合成合成，导致血致血 浆胆固胆固醇醇30.HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸甘氨酸CoASH牛磺酸牛磺酸CoASH初初级结合型胆汁酸的生成合型胆汁酸的生成甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸胆胆酰辅酶A31.HOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOOH73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸甘氨酸CoASH牛磺酸牛磺酸CoASH初初级结合型胆汁酸的生成合型胆汁酸的生成甘氨甘氨鹅脱氧胆酸脱氧胆酸牛磺牛磺鹅脱氧胆酸脱氧胆酸鹅脱氧脱氧胆胆酰辅酶A32.初初级结合合型胆汁酸型胆汁酸2.次次级胆汁酸的生成与胆汁酸的生成与肠肝循肝循环随胆汁入随胆汁入肠,肠菌作用水解菌作用水解牛磺牛磺 酸酸甘氨酸甘氨酸初初级游离游离型胆汁酸型胆汁酸次次级游离游离型胆汁酸型胆汁酸7羟基基肠菌作用菌作用(脱氧胆酸与石胆酸脱氧胆酸与石胆酸)33.HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸34.(95%97%)胆固醇胆固醇结合胆汁酸合胆汁酸(门静脉静脉)被被动吸收吸收主主动吸收吸收水解水解脱脱羟排泄排泄胆汁酸的胆汁酸的肠肝循肝循环(0.40.6g/d)(合成合成0.40.6g/d)3%5%生理意生理意义胆汁酸可反复利用胆汁酸可反复利用每日需每日需1232g代代谢池池35g/d(胆道胆道)35.1.促促进脂脂类的消化吸收的消化吸收(三三)胆汁酸的功能胆汁酸的功能2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有胆汁酸有亲水水基基团:羟基基,羧基基,磺磺酰基基胆汁酸有胆汁酸有疏水疏水基基团:烃核核,甲基甲基因此可因此可降低降低脂和水相之脂和水相之间的的表面表面张力力 可助于可助于脂脂类的消化的消化,吸收和吸收和维持胆汁持胆汁中胆固醇的溶解中胆固醇的溶解 胆汁中胆汁中胆汁酸胆汁酸盐和和磷脂磷脂酰胆碱胆碱,可防止可防止胆固醇胆固醇结晶沉淀形成晶沉淀形成结石石36.甘氨胆酸的构象式甘氨胆酸的构象式37.第四第四节 胆色素代胆色素代谢与黄疸与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice38.胆色素胆色素(bile pigment)是是铁卟啉啉类化合化合物在体内分解代物在体内分解代谢产物的物的总称称.概念概念胆胆红素素(主要主要)胆胆绿素素胆素原胆素原Hb(70%以上以上)铁卟啉啉酶类胆素胆素39.一、胆一、胆红素的生成与素的生成与转运运血血红素素胆胆绿素素珠蛋白珠蛋白胆胆红素素(醇式醇式)血血红蛋白蛋白O2血血红素加氧素加氧酶NADPH+H+胆胆红素素(酮式式)COFe微粒体微粒体胆胆绿素素还原原酶NADPH+H+胞液胞液单核核-巨噬巨噬细胞系胞系统(脾和肝星形脾和肝星形细胞胞)40.CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH胆胆红素素(醇式醇式)胆胆红素素(酮式式)M：-CH2V：-CH=CH241.胆胆红素空素空间结构示意构示意图42.胆胆红素素是非极性的是非极性的脂溶性脂溶性物物质，在血液中以胆，在血液中以胆红素素-清蛋白清蛋白(未未结合胆合胆红素素)形式运形式运输意意义：增加胆增加胆红素的水溶性，利于运素的水溶性，利于运输限制胆限制胆红素自由透素自由透过生物膜，避免其生物膜，避免其对细胞的毒性胞的毒性(如胆如胆红素素脑病或核黄疸病或核黄疸)清蛋白分子有胆清蛋白分子有胆红素素高高和和低低亲和力部位和力部位 每升血每升血浆的清蛋白的清蛋白结合合342427.5mol 而血而血浆胆胆红素素浓度度1.717.1mol/L(0.11mg/dl)正常人尿中正常人尿中无无未未结合胆合胆红素素,Why?说明什么明什么?43.新新进展展胆胆红素作用素作用对人体人体有害有害作用作用(如如损害害脑细胞胞)对人体人体有益有益作用作用(体内体内强有力的有力的抗氧化抗氧化剂)胆胆红素及其与清蛋白形成的复合物可有素及其与清蛋白形成的复合物可有效清除超氧化物和效清除超氧化物和过氧化物自由基氧化物自由基诱导血血红素加氧素加氧酶合成，在氧化合成，在氧化应激激过程中起重要的保程中起重要的保护作用作用44.二、胆二、胆红素的运素的运输血血浆 胆胆红素素-清蛋白清蛋白 竞争性有争性有机阴离子机阴离子清蛋白清蛋白胆胆红素素脂性膜脂性膜细胞胞胆胆红素素-脂脂类胆胆红素素血血浆胆胆红素素-清蛋白的清蛋白的浓度度变化关系化关系45.(一一)肝肝细胞胞对胆胆红素的素的摄取取未未结合胆合胆红素素清蛋白清蛋白胆胆红素素胞膜特异受体胞膜特异受体摄取取Y蛋白蛋白或或Z蛋白蛋白复合物复合物肝血肝血窦（配体蛋白）（配体蛋白）三、胆三、胆红素在肝中的素在肝中的转变46.尿苷二磷酸葡萄糖尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基酸基转移移酶(UDPGT)(受苯巴比妥受苯巴比妥诱导)Y蛋白也能蛋白也能诱导生成生成(二二)胆胆红素在肝素在肝细胞中的胞中的结合合胆胆红素素-Y蛋白或胆蛋白或胆红素素-Z蛋白运至滑面内蛋白运至滑面内质网后网后进入本入本阶段段2UDPGAUDPGT2UDP胆胆红素素双葡萄糖双葡萄糖醛酸酸胆胆红素素了解了解苯巴比妥治苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制新生儿黄疸机制47.UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2N HCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO胆胆红素素双葡萄糖双葡萄糖醛酸胆酸胆红素素48.(三三)肝肝细胞胞对胆胆红素的排泄素的排泄肝肝细胞中胞中结合胆合胆红素素毛毛细胆管胆管逆逆浓度梯度的度梯度的 主主动转运运机理仍不清楚机理仍不清楚苯巴比妥也可苯巴比妥也可诱导此此过程程49.尿胆素原尿胆素原中胆素原中胆素原粪胆素原胆素原（四）（四）肠道道细菌菌对胆胆红素的降解素的降解葡萄糖葡萄糖醛酸胆酸胆红素素胆胆红素素葡萄糖葡萄糖醛酸酸+2H+4H+6H+12H肠道道细菌菌+8H-2H-2H-2H尿胆素尿胆素中胆素中胆素粪胆素胆素胆素胆素(黄褐色黄褐色)胆素原胆素原(无色无色):):中胆素原、尿胆素原、中胆素原、尿胆素原、粪胆素原胆素原50.10%20%胆素原胆素原门静脉静脉重新吸收重新吸收胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄80%90%生理意生理意义胆素原可大部排出胆素原可大部排出胆素原的胆素原的肠肝循肝循环体循体循环每天排每天排0.54mg原型原型51.血血红蛋白蛋白血血红素素胆胆绿素素胆胆红素素球蛋白球蛋白NADPH+H+胆胆红素素清蛋白清蛋白复合物复合物血液血液胆胆红素素Y,Z蛋白蛋白胆胆红素素-Y,Z蛋白蛋白葡萄糖葡萄糖醛酸酸胆胆红素素酯胆素原胆素原胆素胆素排泄排泄葡萄糖葡萄糖醛酸胆酸胆红素素胆胆红素素胆素原胆素原尿尿胆素胆素FeNADPH+H+COO2单核核-巨噬巨噬细胞系胞系统UDPGA肝肝葡萄糖葡萄糖醛酸酸胆素原胆素原肠肝循肝循环肠管管滑面内滑面内质网网52.四、血清胆四、血清胆红素与黄疸素与黄疸正常成人血清胆正常成人血清胆红素素为1.717.1mol/L游离胆游离胆红素素 占占80%结合胆合胆红素素 占占20%高胆高胆红素血症素血症(黄疸黄疸)隐性性黄疸黄疸:17.1 34.2mol/L,肉眼肉眼难于于觉察察 显性性黄疸黄疸:34.2mol/L(2mg/dl)根据根据发病机制黄疸可分三病机制黄疸可分三类黄疸黄疸时巩膜、上腭和皮肤染黄巩膜、上腭和皮肤染黄53.1233154.游离胆游离胆红素与素与结合胆合胆红素的区素的区别游离胆游离胆红素素 结合胆合胆红素素水中溶解度水中溶解度 小小 大大与葡萄与葡萄醛酸酸结合合 未未结合合 结合合经肾随尿排出随尿排出 不能不能 能能通透通透细胞膜胞膜对脑的毒性作用的毒性作用 大大 无无 与重氮与重氮试剂反反应 慢或慢或间接反接反应 迅速、直接反迅速、直接反应 直接胆直接胆红素、素、肝胆肝胆红素素别名名间接胆接胆红素、素、血胆血胆红素素55.各种黄疸各种黄疸时血、尿、血、尿、粪的改的改变血清胆血清胆红素素 总量量 结合胆合胆红素素 游离胆游离胆红素素尿三胆尿三胆 尿胆尿胆红素素 尿胆素原尿胆素原 尿胆素尿胆素 粪便便颜色色 指指 标 正正 常常 溶血性溶血性 肝肝细胞性胞性 阻塞性阻塞性56.各种黄疸各种黄疸时血、尿、血、尿、粪的改的改变血清胆血清胆红素素 总量量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 结合胆合胆红素素 00.8mg/dl 游离胆游离胆红素素1mg/dl 尿三胆尿三胆 尿胆尿胆红素素 +尿胆素原尿胆素原 少量少量 不定不定 尿胆素尿胆素 少量少量 不定不定 粪便便颜色色 正常正常 深深 变浅或正常浅或正常 陶土陶土色色 完全阻塞完全阻塞时指指 标 正正 常常 溶血性溶血性 肝肝细胞性胞性 阻塞性阻塞性57.THANK YOUSUCCESS2024/5/8 周三58.