儿科常见病毒感染及治疗课件.ppt

儿科常见病毒感染及治疗儿科常见病毒感染及治疗.主要内容一、病毒感染与儿科常见疾病二、几种病毒相关性儿科危重症三、儿科抗病毒药物一、病毒感染与儿科常见疾病社区获得性肺炎的病原学诊断评估年龄是小儿CAP病原学最好提示病毒病原的重要性 是小儿CAP病原学有别于成人的特点 是23岁以下婴幼儿CAP最常见病原 病毒病原在发达国家重要，与卫生保健水 平有关，与SP、Hib疫苗普及有关 单纯病毒感染占CAP病原1435 病毒病原重要性随年龄增长而下降病毒病原前四位：合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒 要警惕新病毒、变异病毒的作用 呼吸道感染病毒呼吸道感染病毒nRhinoviruses鼻病毒nrespiratory syncytial virus 呼吸道合胞病毒nparainfluenza viruses副流感病毒ninfluenza viruses A&B流感病毒nAdenovirus 腺病毒（DNA病毒）nEnteroviruses肠道病毒nEB病毒nCoronaviruses冠状病毒nhuman herpesvirus(HHV)人类疱疹病毒nhuman parvorirus B19人类细小病毒B19nherpes simplex virus(HSV)单纯疱疹病毒nvaricella-zoster virus(VZV)水痘带状疱疹病毒nhuman metapneumovirus(hMPV)人偏肺病毒nhuman avian influenza 禽流感病毒nHuman bocavirus(HBoV:2005发现)人博卡病毒消化道感染病毒l轮状病毒（rotavirus,RV)(呼肠病毒科RV属)l星状病毒(astrovirus)、杯状病毒科(calicivirus)的诺如病毒(norovirus)(诺沃克病 毒，Norwalk virus)和札如病毒（sapovirus)l柯萨奇病毒(coxsackis virus)、埃可病毒(echo virus)、肠道腺病毒(enteric adenovirus)l环曲病毒(torovirus)(冠状病毒科，coronavirus).引起心肌炎的病毒柯萨奇病毒B组和A组ECHO病毒11,13,25,31型脊髓灰质炎病毒2型流感病毒副流感病毒腺病毒3，5，7型传染性肝炎病毒麻疹病毒单纯疱疹病毒流行性腮腺炎病毒引起病毒性脑炎的病毒一、只在人与人之间传播的病毒1.enterovirus2.mumps virus3.measles virus4.rubella virus5.herpes virus：HSV,VZV,CMV,EBV6.pox virus7.parvovirus8.influenza A and B9.adenovirus10.others：RSV,PIV,RV,HBV二、arbovirus 1.epidemic type B encephalitis virus 2.tick-borne encephalitis virus三、经哺乳动物传播的病毒 1.rabies virus 2.淋巴脉络丛脑膜炎病毒(lymphacytic choriomeningitis virus)引起婴儿肝炎综合征的病毒CMV风疹病毒单纯疱疹病毒肝炎病毒EBV柯萨奇病毒B组ECHO病毒腺病毒近数十年来发现的新病毒及变异株1、1973 轮状病毒 引起世界性婴儿腹泻2、1975 微小病毒 慢性溶血性贫血3、1977 Ebola 病毒 Ebola 出血热4、1977 Hantaan病毒 肾型出血热综合症5、1980 HTLV-1 T细胞淋巴瘤-白血病6、1982 HTLV-II 毛细胞性白血病7、1983 HIV 艾滋病8、1988 HHV-6 玫瑰疹9、1988 HEV 肠道传播的肝炎10、1989 HCV 肝炎11、1991 Guanarito virus 委内瑞拉出血热12、1993 Sin Nombre virus 成人呼吸道症候群13、1993 Hantaan病毒 肺型综合征14、1994 Sabia virus 巴西出血热15、1995 HHV-8 Kaposi 肉瘤16、1997 禽流感病毒H5N1 香港流感17、1997 Menangle病毒 猪畸胎、人？18、1999 SEN病毒 与肝炎相关19、2001 Meta肺病毒 呼吸道感染20、2003 SARS病毒 非典性肺炎近数十年来发现的新病毒及变异株流感病毒的变异病毒名称 首发时间 首发地点西班牙流感或猪型(H1N1)流感 1918.3 美国堪萨斯洲甲2(H2N2)亚型或亚洲流感 1957.2 中国贵州甲3(H3N2)亚型或香港流感 1968.7 中国香港猪型(H1N1)流感 1976.5 美国新泽西洲新甲1(H1N1)流感或俄罗斯流感 1977.5 中国辽宁H1N2亚型 1988.12 中国黑龙江H5N1禽流感 1997.5 中国香港H9N2禽流感 1998.7 中国广东H3N2亚型流感 19882002 中国 7/10H7N7、H5N1禽流感 2004.2 美国、越南二、几种病毒相关性儿科危重症CASE 1 患儿张，男，9个月，平度市人，2010.6.21，10am入院。主诉：发热4天，呕吐2天，左下肢无力1天。现病史：患儿4天前接种麻腮疫苗后出现发热，最高达38.5,精神差，双膝关节处可见暗红色针尖大小皮疹，在家自服“尼美舒利”，体温波动于37-38。2天前出现恶心、非喷射性呕吐，1天前出现左下肢无力，当地医院治疗效果差，门诊以“急性弛缓性麻痹”收入院。患儿发病来精神差，饮食尚可，睡眠欠佳。查体：神志清，精神差，呼吸平稳。双膝关节处可见暗红色针尖大小陈旧性皮疹，已结痂。手足口臀处无皮疹。心肺腹检查无异常。左下肢肌力、肌张力降低，膝腱反射减弱，其他神经系统检查未见异常。EV71脑干脑炎：HFMD流行季节或地区，3岁以下，发热，肌阵挛、呕吐、嗜睡，可以无HFMD白细胞数升高血糖升高肢体瘫痪无昏迷和抽风交感神经兴奋：心动过速、高血压、出冷汗、四肢发凉、面色苍白、意识改变等肺出血、肺水肿、心脏收缩功能障碍心脏收缩功能障碍、低血压、休克、死亡CASE 2患儿成，男，4岁3月，济南市人，2011.5.20入院主诉：发热伴双手抖动、嗜睡、易惊3天现病史：患儿3天前出现发热，可达39，伴双手抖动，嗜睡，睡眠时易惊，偶有头痛，呕吐1次。血WBC 22.37109/L,N 73.44%。门诊以“颅内感染观察”收入院。发病来精神差，食欲不振。既往史：1周前有HFMD接触史。查体：精神差，咽充血，其他未见异常。住院经过：复查血WBC 9.03109/L,N 36.62%。血糖正常。体温正常。脑脊液WBC 52/mm3,小淋巴细胞92%。CASE 3患儿刘，男，2岁6月，肥城市人，2011.6.15入院主诉：走路不稳3天现病史：患儿8天前出现发热，可达38左右，无皮疹，病初呕吐1天。4天前患儿母亲（42岁）因心衰死亡，患儿受惊吓。3天前开始走路不稳，嗜睡，精神差，睡眠时肢体抖动，外院头CT无异常。门诊以“颅内感染观察”收入院。发病来食欲可，睡眠差。个人史：第二胎第二产，语言发育迟缓。查体：精神差，咽充血，其他未见异常。住院经过：复查血WBC 9.03109/L,N 36.62%。血糖正常。体温正常。脑脊液WBC 52/mm3,小淋巴细胞92%。（一）肠道病毒71型脑干脑炎！某些病例的临床表现暴发性起病，高热抽搐和昏迷 抽搐:80%-90%,惊厥持续状态 昏迷:早期,70%发热24h内转氨酶和乳酸脱氢酶显著升高11%高氨血症90%CSF常规正常，大多CSF可检测到病毒影像学可见水肿、出血、双侧丘脑损害死亡率高达26.5%，80.6%小于4岁。（二）流感病毒性脑病！（influenza-associated encephalopathy）！日本每年有100多人死于此病。A型流感病毒（H3N2)常见，B型少见。.CASE男，1岁，因呕吐、腹泻18 h，发热10 h，反复全身抽搐后昏迷入院。入院高热396，非喷射呕吐6次，吐咖啡样物2次(约60 mL)，腹泻10余次，黄色稀黏便。因休克，以中毒型痢疾(脑型?)转内科病房。血：WBC 38.9 X109/L，L 0.17，N 0.798，大便：WBC 47/HP，RBC13/HP，隐血阳性。凝血试验：PT 12.9s，APTT 不凝血，FIB 0.73g/L。D一二聚体2 mg/L，脑脊液正常。次日口鼻涌出大量暗红色血液约200 mL，Hb从98 g/L下降至77g/L，血压下降至50/30 mmHg，以失血性休克、脑水肿转入ICU。头颅CT(病程第4天)：脑水肿、脑梗死改变。诊断：严重全身感染；感染性和出血性休克；中毒性脑病；多脏器衰竭(脑、心、呼吸、胃肠)；HSES?予无创和有创机械通气、输血、扩容、强心、纠酸，4 h后休克纠正。予人血丙球蛋白400 mg/(kgd)，用4 d。地塞米松05 mg/(kgd)，用3 d，静脉输入。病程第11天浅昏迷，两侧肢体不对称性中枢性瘫痪；病程第14天复查脑脊液和血支原体抗体均阴性；病程第5周，仍神志不清，对眼前物质无反应，不能发音，四肢肌力高，左侧肢体肌力2、3级，右侧3、4级，能经口进食，住院6周好转出院。（三）出血性休克与脑病综合征！(hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome，HSES)！Levin等1983年Lancet轮状病毒埃可病毒、柯萨奇病毒鼻病毒、流感病毒HSES迅速稳定循环功能是干预重点，快速纠正休克，积极扩容尽早气管插管和正压通气，纠正低氧血症抗DIC糖皮质激素可减轻炎症反应降颅压并不能改善预后经积极救治，患儿的休克、出血、肝肾功能损害均可改善，但NS功能损害常进一步恶化，60%死亡，13%有NS后遗症。其他病毒相关性儿科危重症全身炎症反应综合征(SIRS)(脓毒症，sepsis）休克原发和继发性多脏器功能障碍综合征(MODS)儿科感染相关性脑病综合征巨噬细胞活化综合征嗜血细胞综合征急性呼吸综合征(SARS)肠道感染相关性脑病综合征 三、儿科抗病毒药物（一）抗病毒药物的研发及分类 由于病毒具有严格的寄生性，利用宿主细胞的代谢系统生存和增殖复制，其核酸整合于细胞内不易清除。因此，寻找和开发高度选择性的抑制病毒而对宿主细胞低毒性的药物是当前开发新抗病毒药物的难题。至今开发的品种很少，不超过30种。病毒在生物体内的感染周期核心（DNA或RNA）（蛋白质）壳病毒颗粒 附着期 穿入期 脱壳期复制期 集成期（装配期）释放期抗病毒作用1.附着期：即阻止病毒吸附于宿主细胞，阻止其侵入细胞内。如丙种球蛋白，高效价免疫球蛋白，疫苗等。2.穿入期：阻止病毒向细胞内穿入或脱壳。金刚烷类药物的作用机制就是通过改变人体细胞膜的电荷，阻止病毒在宿主细胞间的转移，故有预防和治疗作用。3.复制期：抑制病毒核酸的复制。核苷类化学结构的抗病毒药物在核酸复制过程中竞争性与酶结合，使子代病毒合成中断。也有一些药物可直接抑制病毒蛋白质合成，如病毒唑，利福霉素等，但后者在临床应用少。4.病毒装配期和释放期：如干扰素增强机体的非特异免疫能力，用于病毒性疾病的预防和治疗。抗病毒药物抑制病毒复制过程中所需要的酶抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（抗RNA）病毒唑抗病毒DNA多聚酶（抗疱疹病毒）阿昔洛韦、更昔洛韦抗神经氨酸酶（甲乙型流感）责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦核糖核酸还原酶-M2（甲型流感）金刚烷胺、金刚乙胺唾液酸酶（甲乙型流感）BCX1812解旋酶（抗疱疹病毒）BAY 57-1293；BILS197 BS引物酶（抗疱疹病毒）BAY 57-1293；BILS197 BS HIV逆转录酶（抗艾滋病）拉米夫定、齐多夫定等 HIV蛋白酶（抗艾滋病）沙奎那韦、茚地那韦等 增加细胞抗病毒蛋白合成a2b干扰素抗病毒药物分类1.核苷类：碘苷 环胞苷 阿糖腺苷 阿糖胞苷 三氟尿苷 利巴韦林 2.开环核苷类：阿昔洛韦 伐昔洛韦 泛昔洛韦 更昔洛韦 拉米夫定3.抗甲型流感病毒表面M2蛋白类：金刚烷胺 金刚乙胺4.HIV蛋白酶抑制剂类：Saqunavir Indinavir Intonavir Neltinavir 5.神经氨酸酶抑制剂类：Zanamivir Oseltamivir(达菲)6.其它类：膦甲酸盐 甲红硫脲 吗啉呱7.生物类：干扰素 转移因子 白介素-2等8.多糖类：如香菇多糖,硫酸葡聚糖,甘露聚糖等9.中药制剂：如双黄莲,清开灵,丹参,复方丹参,热毒宁等 另外许多中草药具有抗病毒作用.如穿心莲,板蓝根,大青叶,金银花,地丁 黄芩,贯众,紫草,大黄,茵陈,虎杖等。常用抗病毒药的抗病毒谱 作用分类作用分类 抗病毒药物抗病毒药物抗抗DNA病毒病毒（HSV，CMV，ADV，HPV，EBV，VZV等）等）碘苷，阿糖腺苷，阿糖胞苷碘苷，阿糖腺苷，阿糖胞苷三氟尿苷，三氟尿苷，无环鸟苷，丙氧无环鸟苷，丙氧鸟苷鸟苷，膦甲酸盐，齐多夫定，膦甲酸盐，齐多夫定抗抗RNA病毒（病毒（肠道病毒，肠道病毒，粘液病毒，冠状病毒，粘液病毒，冠状病毒，RSV，PIFV，流感病毒，呼肠病，流感病毒，呼肠病毒）毒）甲红硫脲甲红硫脲 吗啉呱吗啉呱广谱抗病毒药广谱抗病毒药三氮唑核苷三氮唑核苷抗神经氨酸酶抗神经氨酸酶Zanamivir Oseltamivir抗抗A型流感病毒表面型流感病毒表面M2蛋蛋白白金刚烷胺金刚烷胺 金刚乙胺金刚乙胺（二）儿科常用抗病毒药物金刚烷胺:2.5mg/kg，Bid。可引起中枢神经系统副作用，如焦虑、头晕、共济失调等，高浓度时还可致幻觉和惊厥，毒副作用及近年出现的耐药问题使其在儿科的应用受到限制。金刚乙胺：主要通过干扰病毒M2蛋白跨膜区的功能而阻止病毒穿入细胞和脱壳，易产生耐药。抗病毒活性比金刚烷胺强24倍，用于甲型流感。剂量：4-8mg/kg/d，Qd。不良反应及耐药较高，在无奥塞米韦时才用。奥司他韦(Oseltamivir，奥塞米韦，达菲)：神经氨酸酶(NA)抑制剂，可抑制病毒播散，对甲、乙型流感病毒有抑制作用。口服5-10mg/kg/d，Bid,用5天。有恶心、呕吐、精神障碍，但少见。利巴韦林（病毒唑、三氮唑核苷）：是唯一有效的抗RSV（RNA病毒）引起的毛细支气管炎药物，20mg/kg/d（20mg/ml),分12-18h,雾化间断吸入可缓解症状。口服、肌注、静滴剂量为10-15mg/kg/d，不能透过血脑屏障。副作用为皮疹、恶心、呕吐、过敏性反应、低血压、视力模糊、头晕、乏力、溶血、肝损、致畸、致癌等。该药气雾剂不宜与其他气雾剂同时使用。（二）儿科常用抗病毒药物阿昔洛韦：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化，竟争性抑制病毒DNA多聚酶。抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍，在感染细胞内的浓度比正常细胞内高40100倍。口服利用率1530，预防，口服40mg/kg.d，分4次5d；治疗水痘，口服80mg/kg.d，20h，几乎不在体内代谢，90从小便排出，肾损害者应减量；治疗CMV方案：诱导治疗为5mg/kg，q12h2周；维持治疗为10mg/kg，1周3次3个月。治疗水痘、单纯疱疹、带状疱疹，传染性单核细胞增多症，10mg/kg.d，1天1次710天阿昔洛韦/更昔洛韦：主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏性反应等。阿昔洛韦毒性低,有的可见一过性肾功能受损，发生率 5-25%,个别可引起肾功能衰竭,亦有少数有头痛,昏睡或癫痫样发作症状。更昔洛韦易导致骨髓抑制，与AZT合用可发生粒细胞缺乏,肾功能减弱病人应减量。（二）儿科常用抗病毒药物伐昔洛韦、泛昔洛韦：治疗成人带状疱疹、生殖道HSV感染，儿童安全性未评估。膦甲酸钠（PFA）：能抑制疱疹病毒、CMV等DNA聚合酶。用于对阿昔洛韦无效病例，40mg/kg,q8h,5-7d。主要毒性是对肾脏的损害,如联合用药(与AZT,干扰素)可减少剂量,但也有消化道和血液系统变化。西多福韦：治疗CMV感染。半衰期长，诱导治疗5mg/kg/次，每周一次，共2-4次；维持治疗5mg/kg/次,每两周一次，共2-4次。缬更昔洛韦（万塞维）：口服成人450-900mg/d，未见儿科报道。常见不良反应：轻度贫血，血小板下降及白细胞下降。疗程：治疗2周，Bid，维持1周 Qd28天，不大于1月。拉米夫定：治疗乙肝。口服儿童剂量3mg/kg.d,3-6个月。抗病毒药物的新进展1.白蛋白抗原（AIb-IFN）2.IFN3.Valopicitabine NS5B聚合酶抑制剂（NM283）4.Telaprevir5.Celgosivir 活性产物是2-糖苷酶-1（与病毒装配与释放所需宿主酶）6.HCV-796 是HCVRNA依赖的RNA多聚酶抑制剂7.BiLB1941 是HCVRNA依赖的RNA多聚酶的非核苷类抑制剂8.DEB10-025 口服蛋白酶抑制剂9.ACH-806 是NS4A拮抗剂ACH-806（GS-9132）短期抗病毒活性及安全性不详 大多应用于乙肝、丙肝的治疗干扰素干 扰 素l干扰素：机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。有广谱抗病毒、免疫调节、抗肿瘤和抗纤维化作用。l据干扰素产生的细胞和抗原性主要分类：干扰素（IFN-)：产生于白细胞 干扰素（IFN-):产生于纤维母细胞 干扰素（IFN-):产生于T淋巴细胞已批准上市的重组干扰素 亚型干扰素 1b：基因源自中国干扰素2a：基因源自欧洲干扰素2b：基因源自美国 正常中国人白细胞经病毒刺激后，诱生的所有干扰素中最主要的亚型是1b，1b最符合中国人的自然状态，干扰素作为一种生物治疗制剂理论上讲愈接近人体自然状态，治疗效果愈好，不良反应愈少愈轻。克隆克隆来源来源分子分子结构结构免疫免疫作用作用抗原抗原性性不良不良反应反应抗病抗病毒活毒活性性1b健康中国健康中国人白细胞人白细胞氨基酸序氨基酸序列不同列不同,空间结构空间结构不同不同增加单核增加单核细胞细胞MHCIIMHCII表达的功表达的功能能最小最小最小最小最强最强2a西方人骨西方人骨髓瘤细胞髓瘤细胞最大最大最大最大2b西方人白西方人白细胞细胞1b、2a、2b三种亚型干扰素的主要区别运德素的药代动力学特点 IFN不能由胃肠道吸收。干扰素经注射后80%以上吸收，Tmax（达峰时间）为4-8h,T1/2（半衰期）为4-12h。大部分不与血浆蛋白结合。基本不能通过血脑屏障，可通过胎盘、乳汁。主要经肾小球滤过降解，部分经肝脏降解，尿 中原形排出很少。运德素的临床应用陈培丽等.重组人干扰素a1b治疗小儿病毒性肺炎多中心研究.（上海交通大学附属儿童医院、首都医科大学附属北京儿童医院、北京友谊医院、上海交通大学附属新华医院、中山大学附属第三医院）.临床儿科杂志2005年第23卷第4期：244-245北京儿童医院、北京友谊医院、广州中山大学附属第三医院.运德素治疗轮状病毒肠炎多中心疗效观察.临床儿科杂志2005年第23卷第8期运德素治疗流行性腮腺炎后脑膜炎疗效观察.中国社区医师2006年第8期（第22卷总第302期）深圳市蛇口人民医院儿科、深圳市儿童医院.运德素治疗小儿手足口病多中心临床研究.中国儿童保健杂志2008年6月第16卷第3期Typeinterferons protect mice against enterovirus 71 infection.Liu ming-liang,et al.Journal of General Virology(2005),86,3263-3269 通过腹膜内注射或口服途径使新生鼠感染EV71病毒，建立模型。在经腹膜内注射接种的老鼠中，感染后地塞米松治疗（感染后2天或3天，5mg/kg）加重临床症状，增加组织中病毒滴度。相对照，聚胞苷酸poly(I:C)(感染前12小时每只老鼠10或100g)，一种强有效的IFN诱导剂，在EV71感染后提高了生存率，降低了组织中病毒滴度，这与血浆IFN-浓度、树突细胞的比例、主要组织相容性复合体类分子以及脾脏中IFN-的表达增加相对应。用IFN型的中和抗体处理（每只老鼠104 中和单位，感染前6小时和感染后12小时），使感染的老鼠相对于对照组，有频繁的死亡和较高的组织病毒负荷。相反，早期给予重组的鼠IFN-A（从感染后0,1或3天开始，每只老鼠给予104 U）保护老鼠抵抗EV71感染。体外分析三种人类细胞系中病毒导致的死亡显示，人类IFN型发挥一种对EV71的直接保护作用。结论：IFN型在控制EV71感染和复制中起重要的作用。