芳酸及其酯类药物的分析.ppt

中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室第六章第六章芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物的分析Analysis of Aromatic carboxylic acids&esters 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室Contents4 4Chemical structure&featureChemical structure&feature1 12 23 3IdentificationIdentificationDetection of specific impurities Detection of specific impurities AssayAssay 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室第一节 水杨酸类1 1阿司匹林 aspirin2 2对氨基水杨酸钠 PAS-Na3 3双水杨酯 salsalate4 4贝诺酯 benorilate水杨酸 SA salicylic acid 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室结 构 式阿司匹林aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯salsalate贝诺酯benorilate 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室1.1.苯甲酸钠 sodium benzoate2.2.甲芬那酸 mefenamic acid3.3.羟苯乙酯 ethylparoben4.4.丙磺舒 probenecid第二节 苯甲酸类苯甲酸 benzoic acid 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室结 构 式羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acid苯甲酸钠sodium benzoate丙磺舒 probenecid 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室第三节 其他芳酸类1 12 2氯贝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofen 其他芳酸类 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室结 构 式氯贝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室特 点1 12 23 34 4v均有苯环、羧酸或其酯v水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连v除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团v分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室紫堇色赭色米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化铁反应鉴 别 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室布洛芬 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室重氮化偶合反应重氮化偶合反应 具体方法见芳香胺类药物的鉴别具体方法见芳香胺类药物的鉴别氧化反应氧化反应异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应甲芬那酸甲芬那酸H2SO4深蓝色深蓝色黄色黄色并产生绿色荧光绿色荧光 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室Fe/3紫色 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室水解产物的反应水解产物的反应分解产物的反应分解产物的反应UVUV特征吸收特征吸收IRIR吸收光谱吸收光谱 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室v特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查vA Acetyl cetyl S Salicylic alicylic A Acidcid副产物SAASAAspirin生产工艺生产工艺 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二16可编辑 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 SASA炽灼残渣苯酚苯酚易碳化物溶液的澄清度溶液的澄清度重金属AspirinAspirin 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室PAS-NaPAS-Na间氨基酚间氨基酚间氨基酚间氨基酚Ch.PCh.PCh.PCh.P 样品样品样品样品3.0g3.0g3.0g3.0g用用用用乙醚提取乙醚提取乙醚提取乙醚提取，加入，加入，加入，加入H H H H2 2 2 2O O O O，用用用用HClHClHClHCl滴定液（滴定液（滴定液（滴定液（0.02mol/L)0.02mol/L)0.02mol/L)0.02mol/L)滴定，生成滴定，生成滴定，生成滴定，生成杂质杂质杂质杂质HClHClHClHCl（转溶入（转溶入（转溶入（转溶入H H H H2 2 2 2O O O O相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。相，甲基橙指示剂）。滴定液不得过滴定液不得过滴定液不得过滴定液不得过0.30ml0.30ml0.30ml0.30mlUSP HPLCUSP HPLCUSP HPLCUSP HPLC法法法法 C C C C18 18 18 18 NaHNaHNaHNaH2 2 2 2POPOPOPO4 4 4 4(0.05mol/L)-Na(0.05mol/L)-Na(0.05mol/L)-Na(0.05mol/L)-Na2 2 2 2HPOHPOHPOHPO4 4 4 4(0.05mol/L)(0.05mol/L)(0.05mol/L)(0.05mol/L)-CH-CH-CH-CH3 3 3 3OH(OH(OH(OH(含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵含氢氧化四丁基铵1.9g)1.9g)1.9g)1.9g)(425(425(425(425：425425425425：150)150)150)150)254nm254nm254nm254nm检测内标：磺胺检测内标：磺胺检测内标：磺胺检测内标：磺胺 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室 供试品自身对照法供试品自身对照法BPBP（19981998）反相）反相TLC TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2ul2ul，254nm254nm查荧光，前一个查荧光，前一个任何第二个斑点的大小任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。和强度不应超过后一个。羟苯乙酯羟苯乙酯供试品对照品 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室氯贝丁酯氯贝丁酯对氯酚（对氯酚（0.0025%0.0025%）挥发性杂质（挥发性杂质（0.5%0.5%）GCGC法法5%SE-30 2m5%SE-30 2m160160，N N2 2FIDFID 杂质以归一化法求得杂质以归一化法求得 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室v含量测定含量测定酸碱滴定法酸碱滴定法酸碱滴定法酸碱滴定法 Acid-base titration methodAcid-base titration method 以ASA及其制剂为例苯甲酸苯甲酸pKa 4.20pKa 4.20 水杨酸水杨酸pKa 2.98pKa 2.98酸性较强酸性较强羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加；并有氢键，更增加了其极性因此，可采取直接滴定法直接滴定法 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室直接滴定法vpKa 36pKa 36 的药物溶于中性醇的药物溶于中性醇,可可直接用NaOH滴定vpKa 69 的药物要用的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇：对指示剂中性乙醇：对指示剂(酚酞酚酞)而言为中性，而言为中性，可消除滴定误差可消除滴定误差乙醇作用：溶解乙醇作用：溶解ASAASA；防止；防止ASAASA在水溶在水溶 液中滴定过程易水解液中滴定过程易水解本法特点：简单注意点：若SA不合格，不宜采用本法Aspirin 丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysisUSP23USP23方方法法：取取本本品品约约1.5g1.5g，精精密密称称定定，准准确确加加NaOHNaOH液液(0.5mol/L)50.0ml(0.5mol/L)50.0ml，水水浴浴上上煮煮沸沸15min15min，放放冷冷，以以酚酚酞酞为为指指示示剂剂，用用H H2 2SOSO4 4液液(0.25mol/L)(0.25mol/L)滴滴定定剩余的的NaOHNaOH，并并将将滴滴定定结结果果用用空空白白试试验验校校正正。每每1ml1ml的的NaOHNaOH液液(0.5ml/L0.5ml/L)相相当当于于45.04mg45.04mg的的C C9 9H H9 9O O4 4 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室两步滴定法两步滴定法 Two-step titration用于用于AspirinAspirin片测定片测定片剂中有稳定剂片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citric acid酒石酸Trataric acid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室第二步第二步第一步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室双相滴定法双相滴定法双相滴定法双相滴定法 Titrimetry in two phases Ch.P 2005Ch.P 2005用于苯甲酸用于苯甲酸钠的测定钠的测定 苯甲酸钠苯甲酸钠为芳酸碱金为芳酸碱金属盐，属盐，易溶于水易溶于水；苯甲；苯甲酸不溶于水，不利于终酸不溶于水，不利于终点的正确判断点的正确判断 因此，利用因此，利用苯甲酸能苯甲酸能溶于有机溶剂溶于有机溶剂的性质，的性质，采用双相滴定法采用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙 橙红色橙红色 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室柱分配色谱柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 Column Partition Chromatogr.ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以，可以分离酸性杂质分离酸性杂质分离酸性杂质分离酸性杂质和和辅料辅料辅料辅料以及以及稳定剂稳定剂稳定剂稳定剂等，经分离后同时测定等，经分离后同时测定ASAASA与与SASA 如如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室Column Partition Chromatography,CPCColumn Partition Chromatography,CPC200300mm60mm4mm22mm层析柱玻棉压榨棒350mm21mm 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室阿司匹林栓 Aspirin suppositoriesv测定法测定法 咖啡因乙醇溶液乙醇溶液4mg/ml4mg/ml对照品溶液：ASA对照品(约0.15g)50.0ml 内标5.0ml供试品溶液：取本品5粒，精密称定()，4050微温熔融，不断搅拌下冷却至室温，精密称取适量精密称取适量(ASA约约0.15g)(W)内标5.0ml50.0ml乙醇50.0ml2.0ml2.0ml乙醇50.0mlHPLCHPLC 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室C C1818甲醇甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30(30:20:1:20:1)237nm 237nm 内标内标：苯甲酸：苯甲酸色谱条件色谱条件血清样品的处理血清样品的处理HPLCHPLC图图血清中血清中ASAASA&SASA的测定的测定血清样品血清样品100 100 l l 加入加入HClOHClO4 4(30%)(30%)50 l 50 l、不同浓、不同浓度度ASA&SAASA&SA对照品对照品稀释液、内标稀释液、内标(各各浓度均为浓度均为10 10 g/mlg/ml混合混合2min2min离心离心进样进样10320.溶剂峰1.ASA2.内标物3.SA 中国药科大学中国药科大学 药物分析教研室药物分析教研室THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二31可编辑