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不明原因发热不明原因发热 FEVER OF UNKNOWN ORIGIN，FUOFUO北京大学首钢医院呼吸科北京大学首钢医院呼吸科 发热对人类威胁大人类三大敌人：发热、洪荒及战争，发热为三敌之首。Sir William Osler,1896发热的定义人体正常体温范围 平均体温37.0，波动范围36.237.5 早晨6点最低，午后46点最高。发热的定义 口温高于37.3，肛温高于37.6，或一日体温变动超过1.2。发热的发病机制发热分类及原因急性发热（热程2周）：绝大多数为感染性；病毒是主要病原体；长期低热（持续4周）：体温37.5-38.4；原因不明发热：1961年Petersdorf等提出（1）不同时间测定超过38.3；（2）时间3周；（3）1周系统检查未明原因。FUO传统病因分类感染细菌：布氏杆菌病、伤寒、结核等病毒：巨细胞病毒、EB病毒等真菌：曲霉菌、卡氏肺孢子菌结缔组织病-血管性疾病RA、SpA、SLE、大动脉炎、WG、MPA、颞动脉炎、PMR、PAN、炎性肌病、AOSD肿瘤性疾病淋巴瘤、血液病内分泌甲亢、亚急性甲状腺炎其他功能性低热、药物热、伪装热FUO病因构成发热待查最能考验医生的智慧和功底需要 -扎实的基础理论 -多学科协作精神 -灵活的临床处置 -丰富的临床经验 -过人的胆识 -认真敬业的工作态度 -不明原因发热的诊断思路了解患者一般状况仔细采集病史反复详细体检有效的辅助检查不失时机的诊断性治疗不明原因发热的诊断思路根据年龄14岁以上成年人 -感染首位，但肿瘤发病明显增高。老年人 -结核，尤其是隐匿性结核发生率高；-RA，GCA，PMR，ANCA相关性血管炎；-肿瘤（MDS，AA，淋巴瘤，实体瘤）。不明原因发热的诊断思路根据年龄老年人、青少年肿瘤不同 -老年人实体瘤发生率增加 肠道肿瘤、淋巴瘤、肺肿瘤。-青少年血液肿瘤发生率高 尤其诊断JIA应多加小心。不明原因发热的诊断思路根据病程近期发热：感染可能性大长病程：-时间越长，感染和肿瘤可能越小不明原因发热的诊断思路根据诱发因素感染性发热感染性发热 免疫性发热免疫性发热-近期受凉、劳累、旅行等-情绪激烈波动如悲伤和争吵及日晒等-大剂量激素和CTX冲击后（风险增高4倍）-近1-2月激素量减少或停用-中大剂量激素很长时间未减量不明原因发热的诊断思路根据一般状况一般状况好 -成人still病 -血管炎 -恶性程度较低的肿瘤。不明原因发热的诊断思路有无寒战寒战：最常见于细菌感染和疟疾，注意与输液反应鉴别罕有寒战：结核病，伤寒，立克次体病，病毒感染，风湿热。不明原因发热的诊断思路了解患者的一般状况仔细采集病史，寻找易忽略表现反复详细体检有效的辅助检查不失时机的诊断性治疗。“有的放矢有的放矢”和“重复重复”的原则“有的放矢”原则问病史和查体时，带有目的性希望发现什么？有什么线索可帮助明确诊断？“有的放矢”原则举例菌血症局部感染灶询问、寻找定位线索如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿；心脏杂音、肺部呼吸音改变及罗音、腹部压痛等反复一过性畏寒、寒战，继之高热“重复”原则入院初问病史查体不可避免遗漏 医生遗漏 病人遗忘、忽视甚至隐瞒疾病发展有自身规律，有些症状体征逐步显现出来完整病史包括内容发热：热程，热型，热度，寒战，伴随局灶性症状（皮疹、关节痛），节律性，季节性特殊地区（疫区、牧区）定居、旅游和冶游史疾病史：结核病，免疫功能低下相关病其他：手术史，用激素、免疫抑制剂和抗菌素史，职业和毒物接触史病例有局灶感染腹腔感染可能性大未发现病灶病人顽固呃逆，且随体位变动而加剧膈肌刺激右膈下脓肿重肝患者，每日午后高热，伴菌血症表现，血象明显升高两次B超检查复查B超病史体检太重要了美国著名内科学家Tiemcy教授：遇到诊断不明的困难病例，对诊断帮助最大、处在第一位的是病史和体检，其次是病史和体检，再其次还是病史和体检。发热的病史线索蜱接触史蜱接触史落矶山斑点热、莱姆病落矶山斑点热、莱姆病动物接触史鹦鹉热、钩体病、布鲁氏菌病、弓形虫病、猫爪热、Q热、兔咬热肌痛旋毛虫病、亚急性心内膜炎、结节性多动脉炎、类风湿关节炎、家族性地中海热、多发性肌炎头痛兔咬热、慢性脑膜炎/脑炎、疟疾、布鲁氏菌病、CNS肿瘤、落矶山斑点热神志异常类肉瘤性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、肿瘤性脑膜炎、CNS肿瘤、布鲁氏菌病、伤寒、艾滋病心血管异常亚急性心内膜炎、多发性大动脉炎、结节性多动脉炎、落矶山斑点热干咳结核病、Q热、鹦鹉热、伤寒、肺部肿瘤、落矶山斑点热、急性风湿热眼痛或视力异常一过性动脉炎（栓塞）、亚急性心内膜炎、脑脓肿、大动脉炎消耗肿瘤、淋巴瘤、巨细胞病毒感染、传染性单核细胞增多症、伤寒、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、弓形虫病腹痛结节性多动脉炎、脓肿、家族性地中海热、胆囊炎、卟啉病背痛布鲁氏菌病、亚急性心内膜炎颈痛亚急性甲状腺炎、一过性动脉炎、化脓性颈静脉炎不明原因发热的实验室检查怀疑感染时常规检查反复多次血或体液或骨髓等培养（细菌、结核、真菌，厌氧菌），快速判断，同时涂片革兰氏染色PPD实验（设对照），TB-SPOT，G试验和GM实验血特异性病毒或细菌抗体：动态观察抗结核抗体、病毒抗体（艾滋病等）抗原、嗜异性凝集试验不明原因发热的实验室检查常规检查血常规、尿常规血生化，包括肝酶、胆红素和乳酸脱氢酶血沉和CRP、PCT胸片 以上要重复检查 不明原因发热的实验室检查中性粒细胞减少中性粒细胞减少+发热：最常为菌血症感染急性发作期后（7天后）：真菌感染超过细菌感染不明原因发热的实验室检查嗜酸粒细胞计数轻度增多：可见于猩红热、何杰金病、结节性多动脉炎及药物热等明显增多：常见于寄生虫病或过敏性疾病缺失：提示伤寒或副伤寒不明原因发热的实验室检查单核细胞增多EB病毒巨细胞病毒艾滋病病毒病毒感染有时因抗体产生延病毒感染有时因抗体产生延迟而不能及时诊断迟而不能及时诊断不明原因发热的实验室检查血沉263例ESR100mm/h不明原因发热者-58%恶性肿瘤，大多数淋巴瘤、骨髓瘤或转移性结肠癌或乳腺癌；-25%感染如心内膜炎或炎性疾病如RA或巨细胞动脉炎不明原因发热的实验室检查优点优点不足不足CRP狼疮活动时通常不会升高CRP30mg/L，敏感性89.3%，特异性92.6%大多数研究数据来源于细菌感染、狼疮浆膜炎、关节炎、动脉粥样硬化时升高老年、男性、肥胖、肾衰、避孕药时升高激素、抗疟药、他汀类药物均可使CRP降低PCT（procalcitonin）不受激素影响主要用于检测细菌感染；老年、男性、肾衰竭时可升高S.Sciascia.Autoimmunity Reviews 12(2012)不明原因发热的实验室检查C-反应蛋白重度升高（重度升高（100mg/L）-感染：细菌败血症或侵袭性感染，真菌感染-风湿病：严重RA，斯蒂尔病，血管炎，风湿性多肌痛，急性风湿热中度升高（中度升高（10-100mg/L）-恶性肿瘤-大手术后2-7天-多数炎性关节炎不明原因发热的实验室检查降钙素原早期诊断：区别细菌与非细菌感染灵敏性和特异性高，常2-6h内升高与病情发展正相关：对脓毒症和脓毒性休克的诊断特异性明显高于CRP和白细胞等，特异性高达100%判断疗效和预后：下降表明炎性降低及感染灶清除不明原因发热的实验室检查降钙素原PCT数值（数值（ug/L）数值意义数值意义抗生素使用抗生素使用0.1不存在细菌感染禁用0.1-0.25不太可能是细菌感染建议不用0.25-0.5可能有细菌感染建议使用0.5提示细菌感染强烈推荐使用0.5-2.0可疑败血症2.0-3.0提示败血症10.0严重败血症降钙素原在风湿病中的应用价值SLE意义重大 -无感染时（无论病情稳定与否）不高 -合并感染时升高，感染控制后下降对其他风湿病合并感染价值不大：RA、血管炎、AOSD病情活动亦可升高 感染的判断降钙素原降钙素原 明显增高：细菌或真菌 轻度增高：支原体感染，结核感染 不高：病毒感染，结核感染C-C-反应蛋白反应蛋白 明显增高：细菌或真菌，结核感染 轻度增高：支原体感染 不增高：病毒感染不明原因发热的实验室检查涂片革兰氏染色革兰阴性杆菌：革兰阴性杆菌：铜绿假单胞菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌等革兰阳性球菌：革兰阳性球菌：链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等革兰阴性杆菌：革兰阴性杆菌：百日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌等革兰阴性球菌：革兰阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋病双球菌等定量干扰素体外释放试验（TB-SPOT）用抗原（PPD，早期分泌抗原靶6kDa蛋白或38kDa抗原）刺激全血或外周血单核细胞24h后，用ELISA测定IFN-水平比痰涂片、DNA和结核抗体灵敏和特异敏感性90%，特异性高达98%血培养标本采集要求用抗生素前，寒战期多次采血采血量8ml，兼顾厌氧菌及L-型细菌已用抗生素者，可停药48-72h后采同时药敏试验感染性心内膜炎者采动脉血培养提高检出率THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二39可编辑骨髓培养阳性率往往高于血培养布氏杆菌伤寒：全病程均可获较高阳性率，发病1周内即达90%（血培养发病1周内达90%，但3-4周后仅30-40%）血GM试验早期诊断曲霉菌ELISA测血敏感性67%-100%，特异性81%-98%受感染部位、释出GM量、抗真菌药和抗菌药物及食物影响GM试验：测曲霉属真菌细胞壁半乳甘露糖抗原血G试验诊断除隐球菌和接合菌外所有深部真菌感染尤其是念珠菌和曲霉菌（曲霉菌阳性预测值59%，阴性预测值97%）定性辅助诊断，应同时行其他确证试验和真菌鉴定G试验：测细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原鉴定支原体感染的血清学血冷凝集试验（IgM型）：滴度升至1:32以上或连续两次4倍以上增高有意义（第一周末出现，第3-4周达高峰）ELISA测外膜蛋白抗原：特异性强，简单，快速基因诊断：PCR特异性好（89.3%），敏感性高（80.6%），快速。肺泡灌洗液比咽拭子和痰阳性率高不明原因发热的实验室检查嗜异性凝集实验传染性单核细胞增多症（儿童和青年多）：效价1:64以上或上升4倍以上，阳性率达80%-90%鉴定巨细胞病毒感染的血清学CMV-pp65抗原-相对“金标准”半定量法-间接免疫荧光测外周血阳性巨细胞（细胞核呈黄绿色荧光）判断激活程度对感染有预测作用的“三低三高”白细胞低，中性粒细胞低免疫球蛋白及白蛋白低血CD4细胞100/mm3血LDH增高CRP增高超过10倍以上血清降钙素原增高三低三高CD4细胞100/mm3易发生机会性感染，500/mm3则很少发生机会性感染不明原因发热的实验室检查怀疑肿瘤时肿瘤标记物腹部CT：发现可能的肿瘤或淋巴结等亲肿瘤扫描PET：正电子发射断层成像病理活检不明原因发热的实验室检查肿瘤标记物分类胚胎性抗原：如甲胎蛋白，癌胚抗原，异位激素，降钙素酶和同工酶：如LDH（淋巴瘤的中位数高于斯蒂尔病），NSE、前列腺酸性磷酸酶（PAP）血浆蛋白：如-巨球蛋白肿瘤抗原：如CA19-9，CA125癌基因和抑癌基因蛋白产物：如c-myc，ras，p53，Rb微量元素：如砷、铜、铁、硒、锌不明原因发热的实验室检查肿瘤标记物比影像学早3-6个月：肿瘤体积1cm3才被螺旋CT和MRI发现，体内肿瘤细胞数已达109个以上结合临床、细胞学和病理学：甲胎蛋白除肝癌外，还有31%-52%急性肝炎、15%-58%慢性肝炎及11%-47%肝硬化者也大幅上升多测几种，提高敏感性：如CEA+CA199诊断胰腺癌；组织多肽抗原（TPA）+CEA+CA153监测乳腺癌不明原因发热的实验室检查肿瘤标记物绒毛膜促性腺激素：绒毛膜癌甲胎蛋白：无临床症状小肝癌降钙素：家族性甲状腺髓样癌前列腺酸性磷酸酶：前列腺癌腺癌：CEA（+），神经元特异性烯醇化酶（-）类癌：CEA（-），神经元特异性烯醇化酶（+）不明原因发热的实验室检查肿瘤标记物CEA：检测胃、肠、肝和胰等肿瘤，作为胃肠道肿瘤转移标志CA125：对浆液性癌有相对特异性，主要用于浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌及子宫颈癌诊断CA199：胃肠癌相关抗原，用于胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、胃癌和肝癌等消化道肿瘤诊断，尤其是晚期胰腺癌不明原因发热的实验室检查肿瘤标记物CA153：诊断乳腺癌和术后随访CA724：诊断胃癌和消化道肿瘤CA242：诊断肺腺癌和大细胞肺癌Cyfra21-1：诊断非小细胞和小细胞肺癌PSA前列腺特异性抗原：诊断前列腺癌NSE神经特异烯醇化酶：小细胞肺癌特异标记物LDH乳酸脱氢酶：恶性淋巴瘤、白血病、肝癌等恶性肿瘤不明原因发热的实验室检查怀疑结缔组织病ANA：CTD筛选试验RF：RA等ANCA：系统性小血管炎Ig和补体：体液免疫情况T细胞亚群：细胞免疫情况铁蛋白：成人斯蒂尔病，嗜血细胞综合征肌酶：皮肌炎，多肌炎感染与嗜血细胞综合征鉴别很重要与感染相比，HLH特点是 -IFN-75pg/ml和IL-1060pg/ml诊断HLH的敏感性为98.9%，特异性为93%-血浆可溶性CD163（嗜血细胞脱落）和sCD25水平增高 -血象、NK细胞活性和纤维蛋白原降低不明原因发热的实验室检查血清铁蛋白降低：降低：缺铁性贫血（反映储存铁）轻微高：轻微高：活动期狼疮，RA和感染明显高：明显高：-活动期斯蒂尔病：库普弗细胞增多，产生增多，铁蛋白受体数量下降致清除下降 -嗜血细胞综合征：活化的巨噬细胞分泌铁蛋白 -恶性血液病和部分实体瘤：铁蛋白合成增加，细胞破坏增加及肌酐清除减少 -严重肝损害：铁蛋白释放到血浆铁蛋白100000ng/ml诊断HPS的敏感性90%，特异性96%不明原因发热的特殊检查核素扫描非特异检查，不能确诊，但扫描部位广适于初步检查阴性，想了解全身情况145例不明原因发热者，29%核素扫描有助诊断，而超声和CT仅6%和14%亲肿瘤显像：核素标记甲氧基异丁基异腈（99Tcm-MIBI）和亚甲基二膦酸盐（99Tcm-MDP）等对活力肿瘤细胞有亲和性J Pediatr.2012:160(6):984-990.et.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009:127-131脑脓肿的正侧位核素扫描不明原因发热的特殊检查PET-CT正电子发射断层成像，速度快，实时性强，图像对比度和空间分辨力高（达3-5mm）特别适于生理功能诊断，测出癌症及心脏病、神经疾病等诊断淋巴瘤敏感性和特异性分别为94%和100%不明原因发热的特殊检查动态PET脱氧葡萄糖（PDG）在炎症和肿瘤部位聚集寻找富集部位，有很高敏感度和特异性不明原因发热的特殊检查重视活检肝：肉芽肿性肝炎或其他肉芽肿病如肉瘤病淋巴结：诊断肿瘤（淋巴瘤等）或感染（猫爪热等），但腹股沟淋巴结特异性差，一般不活检受累组织：诊断血管炎粟粒性结核行骨髓、肺或肝活检淋巴结活检用激素前活检直径：小于1cm常无意义；1cm-2cm可观察，大于2cm意义大颈、颌下、腋下、滑车淋巴结活检意义大不建议穿刺，不要弄碎、挤压淋巴结有时需多次、多部位活检不明原因发热的实验性治疗病因难查时，按可能性较大病因行诊断性治疗，获得疗效而诊断特效治疗反应，否定意义比肯定意义大应选特异性强、疗效好及安全性大的药，剂量充足并完成整个过程不明原因发热的实验性治疗结核的诊断性治疗 -抗痨3周 -无效可排除结核疟疾的诊断性治疗 -使用氯喹不明原因发热的实验性治疗激素试验治疗不替代活检，治疗前应排除感染抗生素或激素实验性治疗极少能确诊 -隐性脓肿用抗生素可抑制发展，但不能治愈，常需引流 -利福平治疗结核，但也抑制葡萄球菌性骨髓炎或消除引起心内膜炎的脆性菌群 但报道：一组FUO患者中，56.8%是通过抗生素实验性治疗确诊的不明原因发热的实验性治疗选抗菌药时，应选对所怀疑致病菌有特效药，兼顾厌氧菌 -金葡菌、表葡菌等G+球菌：万古霉素 -绿脓杆菌：阿米卡星、头孢他啶、亚胺培南等 -支原体、衣原体和立克次体：红霉素、阿奇霉素、四环素 -土拉伦斯菌（兔热病）：链霉素、庆大霉素 -厌氧菌：甲硝唑、替硝唑经验性免疫治疗的步骤NSAID+羟氯喹+中成药（清开灵等）强的松10-15mg，bid或tid甲强龙40mg ivgtt 81%的狼疮活动性发热用强的松100mg/d可恢复正常 如用甲强龙80mg/d仍发热不利于免疫性发热诊断或同时合并有感染可能试用激素时注意反对滥用激素用激素后严密观察 -如果用3-7天左右虽不发热，但一般情况变差，虚汗增多，需重新评估有无感染 -3-7天后重新发热，要考虑感染或淋巴瘤等不明原因发热治疗时的注意事项诊断考虑的顺序原则切忌无目的应用抗菌素和滥用激素首选物理降温慎用退热剂不明原因发热诊断中的顺序原则典型表现的常见病典型表现的少见病不典型表现的常见病不典型表现的少见病不明原因发热治疗时的注意事项不急于退热：发热（40）不伴其他严重病应紧急降温：高热（40）和超高热（41），心脏病、孕妇、婴幼儿高热退热 -“首选”物理降温，同时降室温 -物理降温效果不好，可用水杨酸盐或非甾体抗炎药，用量个体化滥用抗菌药的后果二重感染，尤其是真菌感染，掩盖原病病貌，使得病情加重和复杂化药物热其他副作用诱发耐药，增加后续处理难度滥用激素的后果掩盖病情（体温正常化），延误诊断二重感染，尤其是真菌感染，掩盖原病病帽，使得病情加重和复杂化诱发感染，使发热加重，病情复杂化诱发陈旧性结核病复发其他副作用滥用非甾体抗炎药的后果掩盖病情（体温正常化），延误诊断大量出汗，虚脱，电解质紊乱，增加痛苦和诊治难度诱发药物热副作用：造血障碍，皮疹，消化道出血，胃肠道反应等总结发热原因复杂，感染、结缔组织病和肿瘤是三大原因详细了解病史和反复详细体检配合有效辅助检查对诊断至关重要Thanks For Attention！THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二76可编辑