第十四抗癫痫药和抗惊厥药.ppt

第一第一节节 抗抗癫痫药癫痫药Antiepileptic drugs 癫痫癫痫：癫痫癫痫是神是神经经系系统统疾病中的一种慢性疾病中的一种慢性发发作性作性疾病，其疾病，其发发作特点是突然性、作特点是突然性、暂暂短性和反复性。短性和反复性。病因：病因：癫痫癫痫的的发发病原因并不清楚，可能与病原因并不清楚，可能与脑脑内占位内占位性病性病变变，寄生虫感染，寄生虫感染，脑结脑结核病，核病，脑脑内神内神经递质经递质代代谢谢异常，异常，脑脑内微量元素异常等有关。内微量元素异常等有关。1.2.3.临临床特征：床特征：脑脑内病内病变变区神区神经经元突元突发发性异常高性异常高频频率放率放电电并向周并向周围扩围扩散，散，导导致致暂时暂时性性脑脑功能失功能失调调。由于异常。由于异常放放电电神神经经元所在部位（病灶）和元所在部位（病灶）和扩扩散范散范围围不同，不同，临临床床就表就表现为现为不同的运不同的运动动、感、感觉觉、意、意识识和植物神和植物神经经功能紊功能紊乱的症状。乱的症状。癫痫癫痫分型分型：见见表表14-1 精神运精神运动动型型发发作：作：病病变变多在大多在大脑脑的的颞颞叶，除有部分叶，除有部分发发作的表作的表现现外，外，还还有意有意识识障碍和自障碍和自动动症；症；4.v 癫痫大发作：异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。先出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒钟后转人阵挛，持续数分钟。大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痛持续状态，为危重急症。v 癫痫小发作：又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性3Hz棘波-慢性发放，持续520秒，无运动紊乱。5.癫痫动癫痫动物模型物模型 常用两个经典的动物模型筛选 药物 最大电刺激休克模型（MES）戊四唑阵发性惊厥模型（Met）v 抗抗癫痫药癫痫药物的作用机制：物的作用机制：制病灶神制病灶神经经元元过过度放度放电电，或作用于病灶周，或作用于病灶周围围正正常神常神经组织经组织，以遏制异常放，以遏制异常放电电的的扩扩散；散；可能与干可能与干扰扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道有等阳离子通道有关。关。6.常用常用药药物物 发发展展过过程：程：1912年年苯巴比妥苯巴比妥 1938年年苯妥英苯妥英钠钠 1964年年丙戊酸丙戊酸钠钠 到目前到目前为为止，并未止，并未发现发现比上述比上述药药物更好的物更好的药药物。物。7.根据根据临临床用途床用途药药物分物分为为：治治疗疗局限性局限性发发作和大作和大发发作的作的药药物；物；治治疗疗失神性失神性发发作的作的药药物；物；广广谱谱抗抗癫痫药癫痫药物；物；发发展展阶阶段中的段中的药药物。物。8.一一 乙内乙内酰酰尿尿类类苯苯 妥妥 英英 钠钠苯妥英苯妥英钠为钠为二苯乙内二苯乙内酰脲酰脲的的钠盐钠盐。【药药理作用机制】理作用机制】细细胞膜胞膜稳稳定作用：定作用：阻断阻断电压电压依依赖赖性性钠钠通道通道 阻断阻断电压电压依依赖赖性性钙钙通道通道9.具有使用具有使用-依依赖赖性，性，对对高高频频异常放异常放电电的神的神经经元的元的Na+通道阻滞作用明通道阻滞作用明显显；较较大大浓浓度度时时，苯妥英，苯妥英钠钠能抑制能抑制K+外流，延外流，延长动长动作作电电位位时时程和不程和不应应期。期。选择选择性阻断性阻断强强直后增直后增强强（posttetanicpotentiation,PTP）的形成；的形成；高高浓浓度苯妥英度苯妥英钠钠能抑制神能抑制神经经末梢末梢对对GABA的的摄摄取，取，诱导诱导GABA受体增生，受体增生，间间接增接增强强GABA的作用，使的作用，使Cl内流增加而出内流增加而出现现超极化，而抑制异常高超极化，而抑制异常高频频放放电电的的发发生和生和扩扩散。散。10.【体内过程】口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。本品呈强碱性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌内注射。血浆蛋白结合率约90%。肝脏代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点；原形或代谢物由肾脏排出。11.【作用特点】对最大电刺激休克模型有效，而表现明显的抗强直阵挛性发作，而对戊四唑阵发性惊厥模型无效，因此，对小发作无效。无镇静催眠作用，中毒量反而引起中枢兴奋，甚至去大脑强直。12.【临床应用】抗癫痫 大发作和部分性发作的首选药。治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。抗心律失常 见第二十二章。13.【不良反应】1 胃肠道有刺激；2 牙龈增生；3 随血药浓度增高，可出现眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤；精神错乱；严重昏睡以至昏迷；4 巨幼细胞性贫血；5 过敏反应；6 妊娠用药，偶致畸胎，如腭裂等。静注过快，可致心律失常、心脏抑制和血压下降。14.【药物相互作用】苯妥英钠为肝药海诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。15.三、亚芪胺类卡卡 马马 西西 平平卡马西平（carbamazepine）又称酰胺咪嗪【作用及应用】对多种癫痫模型有效，如对MES和点燃大鼠杏仁核引起的放电；抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经原的扩散，但对病灶内高频放电的形成抑制作用较弱；作用机制同苯妥英钠；16.临床用于精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效；用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）。【体内过程】口服吸收良好；血浆蛋白结合率为80%；在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药34周后，半衰期可缩短50。17.【不良反应】头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管虚脱。18.二、巴比妥二、巴比妥类类 苯巴比妥和扑米苯巴比妥和扑米酮酮【药理作用】苯巴比妥：镇静催眠作用；抑制Na+内流和K+外流，但需较高浓度；对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和冲动扩散；可能与增强GABA作用有关，增加Cl-通道开放时间。19.扑米酮（primidone，扑痫酮）：体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础；可能有独立的抗癫痫作用。【临床应用】苯巴比妥：除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态；癫痫持续状态，可用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。20.扑米酮：对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。【不良反应】常见的不良反应力镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。21.四、琥珀四、琥珀酰亚酰亚胺胺乙乙 琥琥 胺（胺（ethosuximide）选择性对抗Met，而对MES无对抗作用；作用机制不清楚，可能对T型Ca2+通道有选择性阻断作用；对对失神小失神小发发作有效作有效，对其他型癫痫无效。副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。22.五、五、侧链侧链脂肪酸脂肪酸类类 丙戊酸丙戊酸钠钠（sodium valproate）【作用及机理】对多种实验模型均有不同程度的对抗作用，但对士的宁和可卡因引起的无效；增加脑内GABA含量，可能是其抗惊厥的作用基础：对抗GABA受体拮抗剂印防己毒素和荷包牡丹碱引起的动物惊厥发作；23.抑制GABA降解酶-氨基丁酸转氨酶和瑚珀酸半醛脱羧酶。抑制电压敏感性Na+通道有关；【临床应用】对对各种各种类类型的型的癫痫发癫痫发作有效；作有效；对失神小发作的疗效优于乙琥胺；对全身性肌强直性-阵孪性发作有效，但不及苯妥英钠和卡马西平；对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平。24.【不良反应】丙戊酸钠的不良反应较轻。偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。10岁以上儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。25.六、苯二氮卓苯二氮卓类类 适用于癫痫治疗的药物有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam），地西泮是控制地西泮是控制癫痫癫痫持持续续状状态态的首的首选药选药之一。之一。静脉注射见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（lmg分）。硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。26.氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对失神小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。常见的副作用是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和戒断症状，原有发作加剧。27.七、七、发发展展阶阶段中的段中的药药物物 桂皮桂皮酰酰胺胺类类 新诺麦（cinromide）：失神性发作和大发作有不同程度的预防作用。抗痫灵（antiepilepsirine）：对大发作有效，对其他类型效果差。作用近似DPH的药物 福洛纳拉嗪（flunarazine）：对各型癫痫疗效不同，对局限性发作，大发作效果好。28.拉莫三嗪（lamotrigine）：对其他药物不能控制的局限性发作、大发作、非典型失神性发作以及儿童肌阵挛性发作有不同程度的疗效。29.作用与作用与GABA能有关的能有关的药药物物 加巴喷丁（gabapentin）：主要用作成人难治性部分发作型癫痫的辅助治疗药。尤其是对复杂性部分发作和继发性扩散的部分发作，能使部分患者发作频率降低50。其优点是毒性小，不良反应少。30.托吡酯（topiramate）：用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分原病发作，尤其是难治性癫痫，作为辅助治疗药物。最常见的不良反应为与中枢神经系统相关的症状。普洛格柏（progabide）：对局限性发作、大发作和肌阵挛性发作均有效，但对肝脏毒性大，主要用于其他药物不能控制的病人。31.用用药药原原则则1 优选优选用用药药。2增量或合并用增量或合并用药药：从小：从小剂剂量逐量逐渐渐增加增加剂剂量；量；3交替交替换药换药，减量停，减量停药药：坚坚持持长长期用期用药药，不能突然停，不能突然停药药，以免引起反跳，甚至出以免引起反跳，甚至出现癫痫现癫痫持持续续状状态态；4监测监测用用药药32.大发作和局限性发作：首选苯妥英钠和丙戊酸钠，其次是苯巴比妥和酰胺咪嗪；失神性发作（小发作）：首选丙戊酸钠和乙琥胺，3岁以下儿童不宜用丙戊酸钠；综合局限性发作：常用苯妥英钠、酰胺咪嗪和丙戊酸钠；癫痫持续状态：除一般支持疗法外，必需及时控制惊厥发作，首选地西泮（安定），静脉给药。33.