接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理演示课件.ppt

接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 一一.慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎概述全球全球HBV感染流行情况感染流行情况20亿人曾感染亿人曾感染HBV,占全占全球人口球人口1/3慢性慢性HBV感染者约感染者约3.54亿，其中亿，其中亚洲占亚洲占2/3,中国占中国占1/3全球全球60亿人口亿人口15%25%最终将死于与最终将死于与HBV有关肝病有关肝病每年全球死亡每年全球死亡75100万万例，占死因第例，占死因第7位位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-1079.74%in 19927.18%in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例中国乙肝病毒感染现状中国乙肝病毒感染现状乙肝病毒的病原学u乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝属嗜肝 DNA病毒科病毒科(hepadnaviridae)，基，基因组长约因组长约 3.2kb，为部分双链环状为部分双链环状 DNA中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制过程乙肝病毒的复制过程细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译mRNAHBV感染的转归感染的转归“持续病毒复制持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性 HBV 感染感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內年內12%-20%5年內年內6%-15%5年內年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化失代偿肝硬化n抗-HBc,抗-HBc-IgMn抗-HBen抗-HBs肝脏功能的指标n胆红素n白蛋白n凝血时间病毒学和血清学物指标nHBV DNAnHBeAgnHBsAg肝细胞损害的指标nALTnASTn胆红素乙肝的实验室诊断乙肝的实验室诊断HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝HBeAg+(wild)HBeAg-/抗抗-HBe+ALTHBV-DNA正常或轻正常或轻CHB中重度中重度CHB中重度中重度CHB正常或轻度正常或轻度CHB 肝硬化肝硬化非活动性携带状态非活动性携带状态HBeAg 慢乙肝慢乙肝HBeAg+慢乙肝慢乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期 再活动期再活动期肝硬化肝硬化109-1010 cp/ml104-108 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性慢性HBV携带者携带者u最大限度地长期抑制或消除HBVu减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u延缓和阻止疾病进展u减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生u从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531 安慰剂安慰剂(n=215)拉米夫定拉米夫定(n=436)诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)诊断诊断HCC的比例（的比例（%）7.4%3.9%乙肝抗病毒药物发展情况聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA替诺福韦替诺福韦克立夫定克立夫定恩曲他滨恩曲他滨帕拉德福韦帕拉德福韦HBsAg 衣壳衣壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定A(n)有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗乙肝病毒颗粒粒(-)-DNA有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗乙肝病毒颗粒粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA核苷核苷(酸酸)类似物的作用机制类似物的作用机制EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）患者比例（%）治疗1年时上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗治疗1年时年时不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）不同药物治疗不同药物治疗1年年HBeAg血清学转换发生率血清学转换发生率EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:227-42PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清学转换发生率不同药物治疗不同药物治疗1年年HBsAg消失率消失率3%02%3%1%1%012345PegLAMADVETVLd TTDF%HBsAg Loss 4%001%1%2,000IU/mL的患者应每6-12个月接受一次超声检查。对有HCC高危因素的、生活在超声不易进行超声检查地区的HBV携带者，应考虑使用AFP定期筛查。2.关于需接受免疫抑制性或细胞毒关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的性治疗的HBV携带者的治疗建议携带者的治疗建议 在开始化疗或免疫抑制治疗之前，HBV感染高危患者应进行HBsAg和抗-HBc检测。在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗之前，建议对HBV携带者进行预防性抗病毒治疗。a.HBV DNA基线水平2,000 IU/mL)的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点。c.假如预期治疗疗程短(105 copies/ml Jang et al.HCC 22 血清HBeAg 阳性Nagamatsu et al.HCC 24 血清HBeAg 阳性Zhong et al.多个恶性肿瘤 26 淋巴瘤/乳腺癌,蒽环类抗生素/甾体类药物 血清 HBV DNA103 copies/ml Hui et al.淋巴瘤41 肝内高cccDNA 停用化疗停用化疗/甾体类固醇甾体类固醇 中性粒细胞中性粒细胞 HCV特异特异 CTL免疫免疫识别识别化疗化疗肝炎复发肝炎复发肝功能衰竭肝功能衰竭死亡死亡HBV再活动再活动 HBV特异特异 CTL HBV复制复制甾体类固醇甾体类固醇 HBV的的GRE 预防治疗预防治疗延期治疗延期治疗延期治疗延期治疗提前治疗提前治疗慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案更新草案)推荐的处理原则推荐的处理原则对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的患者，应常规筛查HBsAg：n若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用LAM或其他核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定LAM停药时间(II-1,II-3)n对LAM耐药者，可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案更新草案)推荐的用药方案推荐的用药方案基线HBV DNA2 000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（）基线HBV DNA水平较高（2 000 IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（）对于预期疗程12个月的患者，可以选用LAM（）或替比夫定（）对于预期疗程更长的患者，应优先选用ADV或ETV。ETV比ADV起效更快，可能是更合适的选择（）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用慢性乙型肝炎防治指南(2008更新草案)化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗新加坡Uni医院35例HBsAg(+)患者NHL 12例；实体瘤 33例均接受细胞毒药物化疗队列研究(非随机化)：预防治疗(n=16)：开始化疗时即开始LAM治疗 延期治疗(n=19)：ALT 5xULN时开始LAM治疗 每月监测ALTLim LL et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:193944.p=0.05p=0.05p0.02p 4 x 109/l 2.提前治疗(n=15)u ALT前出现DNA即开始LAM治疗u化疗后6周停止LAM治疗，WCC 4 x 109/l 每2周监测一次(ALT和HBV DNA)Lau GK et al.Gastroenterology 2003;125:17429.Lau GK et al.Gastroenterology 2003;125:17429.预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗010203040 无肝病复发的生存率无肝病复发的生存率(%)020406080100010203040化疗时间化疗时间无再活动的生存率无再活动的生存率(%)提前治疗提前治疗提前治疗提前治疗 (n(n =15)15)p=0.002预防治疗预防治疗预防治疗预防治疗 (n(n =15)15)预防治疗预防治疗预防治疗预防治疗 (n(n =15)15)提前治疗提前治疗提前治疗提前治疗 (n(n =15)15)p=0.001p=0.0012例例 急性肝衰竭急性肝衰竭020406080100化疗时间化疗时间提前提前治疗的问题：治疗的问题：预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗对对所有所有HBsAg(+)患者进行预防患者进行预防 更加更加经济、安全经济、安全u不能不能预防所有的肝衰竭预防所有的肝衰竭/死亡死亡u仅仅适于适于“极低极低危险危险”者者l未未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等等 l基线基线HBV DNA()、ALT正常正常l基线基线无纤维化无纤维化(需需行肝活检行肝活检)u费用昂贵费用昂贵l监测监测HBV DNA的的费用是费用是LAM预防治疗的预防治疗的4倍倍21项研究符合预先制定的标准项研究符合预先制定的标准(2项项RCT、14项前瞻项前瞻性性、5项回顾性队列研究项回顾性队列研究)17项在东亚、项在东亚、2项在土耳其、项在土耳其、1项在以色列、项在以色列、1项在项在意大利意大利313例患者接受例患者接受LAM提前治疗提前治疗532例患者为对照例患者为对照(7项研究为项研究为LAM延期治疗、延期治疗、14项项研究未予研究未予LAM治疗治疗)Katz et al in J Viral Hep 2008;15:89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析化疗患者的荟萃分析Katz et al in J Viral Hep 2008;15:89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析（化疗患者的荟萃分析（%）无无预预防治防治疗疗LAM LAM 预预防治防治疗疗RR RR 降低降低95 CI95 CIPP 10104 4 copies/ml copies/mlHBV DNA HBV DNA 10104 4 copies/ml copies/ml相对危险性相对危险性 =16(3=16(3 87);p 0.00187);p 44n n拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗:uu HBV DNAHBV DNApl pl 1 log 1 log开始用拉开始用拉米夫定米夫定半个月1次监测n nALT,HBV DNA ALTALT,HBV DNA ALT抢先治疗组抢先治疗组7/157/15例患者的例患者的ALTALT升高，升高，2 2例急性肝衰竭例急性肝衰竭预防预防预防预防 (n=15)(n=15)抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗 (n=15)(n=15)p=0.001p=0.001Lau,2004预防与抢先治疗相比预防与抢先治疗相比30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者随机化研究(1:1):n n拉米夫定预防拉米夫定预防拉米夫定预防拉米夫定预防:uu化疗前化疗前1 1周周 化疗后化疗后6 6周周;WCC;WCC 44n n拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗拉米夫定抢先治疗:uu HBV DNAHBV DNApl pl 1 log 1 log开始用拉开始用拉米夫定米夫定半个月1次监测n nALT,HBV DNA ALTALT,HBV DNA ALT抢先治疗组抢先治疗组7/157/15例患者的例患者的ALTALT升高，升高，2 2例急性肝衰竭例急性肝衰竭预防预防预防预防 (n=15)(n=15)抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗 (n=15)(n=15)p=0.001p=0.001Lau,2004结论结论接受化疗、类固醇激素或抗CD20单抗（Rituximab）的慢性HBV携带者，有 HBV再活动的高度危险HBV再活动的发病率和死亡率都很高拉米夫定可有效治疗HBV再活动化疗期间使用拉米夫定是安全的拉米夫定预防(化疗前0-7天开始)可防止HBV再活动，比抢先治疗或延期治疗的效果都好，也更合算化疗之后应当继续用拉米夫定治疗至少6周 四.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者我国专家建议 HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，约20%50%可发生不同程度的HBV DNA水平升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。核苷（酸）类似物预防性治疗可减少HBV再活动。对于HBsAg携带者，无论其HBV DNA水平，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前24周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。如患者基线HBV DNA5 log10拷贝/ml，可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者HBV DNA5 log10拷贝/ml，则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准，方可考虑停药。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如LAM、LdT与ETV。五.结论 肿瘤患者化疗前肿瘤患者化疗前24周均必须应用核周均必须应用核苷（酸）类似物预防治疗苷（酸）类似物预防治疗 THANK YOU THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二周二77可编辑可编辑