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(Hepatic insufficiency)北京大学医学部病理生理教研室北京大学医学部病理生理教研室 徐徐 海海肝实质细胞和枯否细胞损伤肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肾功能障碍、脑病肝功能不全肝功能不全(hepatic insufficiency)肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)是指肝功能不全的晚期阶段，是指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病与肾功临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭能衰竭(肝肾综合征肝肾综合征)。(Manifestation and pathogenesis of hepatic insufficiency)一、物质代谢障碍一、物质代谢障碍 (Dysfunction of substance metabolism)(一一)糖代谢糖代谢 (Carbohydrate metabolism)低血糖低血糖(hypoglycemia)v肝内糖原储备减少肝内糖原储备减少v肝细胞内质网葡萄肝细胞内质网葡萄 糖糖-6-磷酸酶破坏磷酸酶破坏v高胰岛素血症高胰岛素血症 (hyperglycemia)高血糖高血糖(hyperglycemia)门门-体分流体分流肝细胞从门肝细胞从门静脉摄糖静脉摄糖血糖浓度血糖浓度(二二)蛋白质代谢蛋白质代谢 (Protein metabolism)白蛋白白蛋白(albumin)减少，减少，球蛋白球蛋白(globulin)增加，两增加，两者比值者比值 (A/G)小于小于1 1，提示，提示有慢性肝实质性损害。有慢性肝实质性损害。低白蛋白血症低白蛋白血症(hypoalbuminemia)(三三)脂质代谢脂质代谢(Lipid metabolism)当肝内脂类含量超过肝重的当肝内脂类含量超过肝重的5%时，称为时，称为脂肪肝脂肪肝(fatty liver)。二、凝血与纤维蛋白溶解障碍二、凝血与纤维蛋白溶解障碍(Dysfunction of coagulation and fibrinolysis)凝血因子合成减少凝血因子合成减少 凝血因子消耗增多凝血因子消耗增多 抗凝血物质增多抗凝血物质增多 原发性纤维蛋白溶解原发性纤维蛋白溶解 血小板量与功能异常血小板量与功能异常三、免疫功能障碍三、免疫功能障碍 (Dysfunction of immunity)肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia)v通过肝窦的血流量减少通过肝窦的血流量减少v枯否细胞功能受到抑制枯否细胞功能受到抑制v内毒素从结肠漏出过多内毒素从结肠漏出过多v内毒素吸收过多内毒素吸收过多 (Hepatic encephalopathy)是继发于严重肝病的是继发于严重肝病的神经精神综合征。神经精神综合征。肝性脑病肝性脑病轻轻微微性性格格、行行为为改改变变睡睡眠眠障障碍碍、行行为为失失常常 扑翼样震颤扑翼样震颤Flapping tremor(asterixis)昏昏 睡睡、精精 神神 错错 乱乱 肝性昏迷肝性昏迷(hepatic coma)一、病因和分类一、病因和分类(Etiology and classification)(一一)病因病因(Etiology)严重肝脏疾患严重肝脏疾患肝脏不能处理肝脏不能处理毒性代谢产物毒性代谢产物门门-体分流体分流毒性产物毒性产物绕过肝脏绕过肝脏肝性脑病肝性脑病内源性内源性肝性脑病肝性脑病外源性外源性肝性脑病肝性脑病(二二)分类分类 (Classification)由急性严重肝细胞坏死由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。时未经解毒即进入体循环。内源性肝性脑病内源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起，多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病外源性肝性脑病二、发病机制二、发病机制(Mechanism)v 氨中毒学说氨中毒学说v 假性神经递质学说假性神经递质学说v 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 v -氨基丁酸学说氨基丁酸学说(一一)氨中毒学说氨中毒学说(Theory of ammonia intoxication)1.血氨水平升高的原因血氨水平升高的原因(causes of blood ammonia increasing)(1)氨清除不足氨清除不足 肝受损肝受损代谢障碍代谢障碍ATP 肝内酶系统肝内酶系统 鸟氨酸循环鸟氨酸循环(2)氨的产生过多氨的产生过多 75%的氨来源于肠道的氨来源于肠道 蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸氨氨氧化酶氧化酶尿素尿素氨氨尿素酶尿素酶肠道产氨增多肠道产氨增多上消化道出血上消化道出血血液蛋白质分解血液蛋白质分解氨产生增加氨产生增加肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空食物消化、吸收和排空氨的生成增多氨的生成增多肾脏产氨增多肾脏产氨增多肝肾综合征肝肾综合征氮质血症氮质血症胃肠道的尿素胃肠道的尿素产氨增多产氨增多肌肉产氨增多肌肉产氨增多肌肉收缩加剧肌肉收缩加剧 腺苷酸分解腺苷酸分解产氨增多产氨增多2.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用(intoxication effect of ammonia on brain tissue)(1)干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢 GlucosePyruvateAcetylCoAOxaloacetat Citrate-ketoglutatrateSuccinateGlutamateGlutamineReduction of pyruvate oxygenatingDeminished NADHIncrease of ATP consuming(2)使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变兴奋性递质乙酰胆碱减少兴奋性递质乙酰胆碱减少乙酰辅酶乙酰辅酶A胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱Glu兴奋性递质谷氨酸增多兴奋性递质谷氨酸增多高浓度氨高浓度氨星形细胞摄星形细胞摄取谷氨酸取谷氨酸脑细胞外脑细胞外谷氨酸谷氨酸 细胞外谷氨酸增多可激活细胞外谷氨酸增多可激活突触后突触后N-甲基甲基-D-天冬氨天冬氨酸酸（NMDA）型受体，型受体，NMDA受受体介导脑细胞损伤。体介导脑细胞损伤。Glutamate突触前突触前突触后突触后Na+Ca2+细胞内细胞内Na+增多增多Na+、K+-ATP酶酶ATP消耗消耗细胞内细胞内Ca2+增多增多ATP生成减少生成减少线粒体氧化线粒体氧化磷酸化磷酸化抑制性递质谷氨酰胺增多抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸谷氨酸氨氨谷氨酰胺谷氨酰胺抑制性递质抑制性递质-氨基丁酸增多氨基丁酸增多谷氨酸谷氨酸琥珀酸琥珀酸氨氨-氨基丁酸氨基丁酸(3)氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用 v与与K K+竞争，影响竞争，影响K K+在神经在神经 细胞膜内外的正常分布细胞膜内外的正常分布v干扰神经细胞膜上干扰神经细胞膜上NaNa+、K K+-ATP-ATP酶的活性酶的活性(二二)假性神经递质学说假性神经递质学说(Theory of false neurotransmitter)1.假性神经递质的产生假性神经递质的产生 (synthesis of false neurotransmitter)苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HOOctopamine Octopamine CH2CH2NH2 HOHODopamine Dopamine Norepinephrine CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 Phenylethanolamine Phenylethanolamine True neurotransmitters 2.假性神经递质与肝性脑病假性神经递质与肝性脑病(false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)脑脑干干网网状状结结构构与与觉觉醒醒外周感受器的外周感受器的神经冲动神经冲动脑干网状结构脑干网状结构上行激动系统上行激动系统维持大脑维持大脑皮层兴奋皮层兴奋假性神经递质增多假性神经递质增多取代正常神经递质取代正常神经递质上行激动系统功能失常上行激动系统功能失常(三三)血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说(Theory of plasma amino acid imbalance)1.血浆氨基酸失衡的表现血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance)v血浆芳香族氨基酸血浆芳香族氨基酸(AAA)升高升高 v 支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)减少减少肝功能障碍肝功能障碍2.血浆氨基酸失衡的发生机制血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance)血浆胰高血浆胰高血糖素血糖素血浆胰岛素血浆胰岛素胰高血糖素胰高血糖素增强组织蛋增强组织蛋白分解代谢白分解代谢芳香族氨基酸芳香族氨基酸释放入血释放入血血浆胰岛素增高血浆胰岛素增高组织摄取和利用组织摄取和利用支链氨基酸支链氨基酸3.血浆氨基酸失衡与肝性脑病血浆氨基酸失衡与肝性脑病(plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy)脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴胺多巴胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙醇胺苯乙醇胺(四四)-氨基丁酸学说氨基丁酸学说(Theory of-amino butyric acid)大脑皮层浅层和小脑皮大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高层浦氏细胞层含量较高谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABA）谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteGABACl-肝功能衰竭肝功能衰竭肠源性肠源性GABA血中血中GABA中枢神经系统中枢神经系统三、肝性脑病的诱发因素三、肝性脑病的诱发因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy)(一一)胃肠道出血胃肠道出血(Gastrointestinal bleeding)曲张的食管曲张的食管下端静脉破裂下端静脉破裂血液中蛋白分解血液中蛋白分解氨产生增加氨产生增加(二二)酸碱平衡紊乱酸碱平衡紊乱(Acid-base disturbance)NH3NH4+H+OH-肾小管上肾小管上皮细胞皮细胞血液血液管腔管腔NH3H+NH4+酸中毒时酸中毒时肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞血液血液管腔管腔碱中毒时碱中毒时OH-NH3(三三)镇静药、麻醉药使用不当镇静药、麻醉药使用不当 (Abuse of sedative and anaesthetics)药物蓄积药物蓄积抑制中枢抑制中枢毒性物质毒性物质吸收增多吸收增多电解质丢失电解质丢失(四四)腹腔放液腹腔放液 (Removing of ascites)腹腔内压腹腔内压(五五)感染感染(Infection)感染感染组织蛋白组织蛋白分解分解内源性内源性氮负荷氮负荷氨产生增多氨产生增多(六六)氮质血症和外源性氮负荷增加氮质血症和外源性氮负荷增加 (Azotemia and exogenous nitrogenous overload)肝性脑病肝性脑病肾功能不全肾功能不全血尿素浓度血尿素浓度肠腔内尿素肠腔内尿素(Hepatorenal syndrome)是指肝硬化患者在失代偿期是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭及重所发生的功能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。肝肾综合征肝肾综合征(hepatorenal syndrome)肝性功能性肾衰竭肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure)患者肾脏无器质性病变，患者肾脏无器质性病变，但肾血流量明显减少，肾小但肾血流量明显减少，肾小球滤过率降低，而肾小管功球滤过率降低，而肾小管功能正常。能正常。肝性器质性肾衰竭肝性器质性肾衰竭(Hepatic parenchymal renal failure)器质性肾衰竭的主要病理器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死。主要与肠变化是肾小管坏死。主要与肠源性内毒素血症和大出血有关。源性内毒素血症和大出血有关。