第十六章抗帕金森病药物.ppt

第十六章第十六章 抗帕金森病抗帕金森病药药物物1-帕金森病（帕金森病（Parkinson disease）又称震）又称震颤颤麻痹，是麻痹，是一种慢性一种慢性进进行性中枢神行性中枢神经经系系统统退行性疾病。退行性疾病。拳王阿里拳王阿里数学家数学家陈陈景景润润邓邓小小平平2-症状症状l l进进进进行性运行性运行性运行性运动动动动徐徐徐徐缓缓缓缓（主要表（主要表（主要表（主要表现为现为现为现为随意运随意运随意运随意运动缓动缓动缓动缓慢，写字困慢，写字困慢，写字困慢，写字困难难难难，字越写越小，行走字越写越小，行走字越写越小，行走字越写越小，行走时时时时上肢伴随运上肢伴随运上肢伴随运上肢伴随运动动动动减少，起步困减少，起步困减少，起步困减少，起步困难难难难，步幅，步幅，步幅，步幅小，越走越快，不能及小，越走越快，不能及小，越走越快，不能及小，越走越快，不能及时时时时停住，称停住，称停住，称停住，称“慌慌慌慌张张张张步步步步态态态态”，流涎等），流涎等），流涎等），流涎等）l l肌肌肌肌强强强强直（受累肢体肌直（受累肢体肌直（受累肢体肌直（受累肢体肌张张张张力增高，面部肌肉表力增高，面部肌肉表力增高，面部肌肉表力增高，面部肌肉表现为现为现为现为表情呆板表情呆板表情呆板表情呆板极少瞬目，称极少瞬目，称极少瞬目，称极少瞬目，称“面具面具面具面具样脸样脸样脸样脸”）l l震震震震颤颤颤颤（静止性震（静止性震（静止性震（静止性震颤颤颤颤，多，多，多，多见见见见于手部肌肉，呈搓丸状，活于手部肌肉，呈搓丸状，活于手部肌肉，呈搓丸状，活于手部肌肉，呈搓丸状，活动时动时动时动时减减减减轻轻轻轻，睡眠，睡眠，睡眠，睡眠时时时时消失）消失）消失）消失）l姿姿势势反射受反射受损损l l1/31/31/31/3人知人知人知人知觉觉觉觉、识别识别识别识别、记忆记忆记忆记忆、语语语语言障碍、痴呆等言障碍、痴呆等言障碍、痴呆等言障碍、痴呆等3-分分类类l l原原原原发发发发性性性性l l老年性老年性老年性老年性脑动脑动脑动脑动脉硬化脉硬化脉硬化脉硬化l l脑脑脑脑炎后炎后炎后炎后遗遗遗遗症症症症l l抗精神病化学抗精神病化学抗精神病化学抗精神病化学药药药药物中毒物中毒物中毒物中毒后后后后3 3类类类类称帕金森称帕金森称帕金森称帕金森综综综综合征合征合征合征4-病因病因-多巴缺失学多巴缺失学说说 DA(-)DA(-)Ach(+)Ach(+)胆碱能神胆碱能神胆碱能神胆碱能神经经经经通路通路通路通路5-正常人中正常人中正常人中正常人中脑脑脑脑有一条狭有一条狭有一条狭有一条狭长长长长的黑色素沉着部位，那便是正常的黑色素沉着部位，那便是正常的黑色素沉着部位，那便是正常的黑色素沉着部位，那便是正常数量的数量的数量的数量的黑黑黑黑质质质质神神神神经经经经元元元元聚集的部位。而在帕金森病人中聚集的部位。而在帕金森病人中聚集的部位。而在帕金森病人中聚集的部位。而在帕金森病人中脑脑脑脑的的的的相相相相应应应应部位部位部位部位则颜则颜则颜则颜色浅淡，色浅淡，色浅淡，色浅淡，这这这这是黑是黑是黑是黑质质质质神神神神经经经经元减少的元减少的元减少的元减少的缘缘缘缘故。故。故。故。黑黑黑黑质质质质病病病病变变变变6-黑黑黑黑质质质质病病病病变变变变多巴胺合成多巴胺合成多巴胺合成多巴胺合成多巴胺能神多巴胺能神多巴胺能神多巴胺能神经经经经功能功能功能功能胆碱能神胆碱能神胆碱能神胆碱能神经经经经功能相功能相功能相功能相对对对对 帕金森病运帕金森病运帕金森病运帕金森病运动动动动障碍障碍障碍障碍DA DA DA DA Ach Ach 7-一一一一.中枢中枢中枢中枢拟拟拟拟多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺类药类药类药类药 DADADADA前体前体前体前体药药药药：左旋多巴：左旋多巴：左旋多巴：左旋多巴 外周外周外周外周DADADADA脱脱脱脱羧羧羧羧酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制药药药药：卡比多巴：卡比多巴：卡比多巴：卡比多巴 DADADADA能神能神能神能神经递质经递质经递质经递质促促促促释药释药释药释药：金：金：金：金刚烷刚烷刚烷刚烷胺胺胺胺 DADADADA受体激受体激受体激受体激动药动药动药动药：溴：溴：溴：溴隐隐隐隐亭亭亭亭二二二二.中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体阻断药药药药 如如如如 苯海索苯海索苯海索苯海索药药物分物分类类8-（一）（一）DA DA前体前体 左旋多巴左旋多巴 levodopa (L-DOPA)一、一、拟拟多巴胺多巴胺类药类药 由酪氨酸由酪氨酸由酪氨酸由酪氨酸羟羟羟羟化而来，是体内合成化而来，是体内合成化而来，是体内合成化而来，是体内合成NANA的中的中的中的中间间间间物。物。物。物。9-酪氨酸酪氨酸L-L-多巴多巴多巴胺多巴胺NA酪氨酸酪氨酸羟羟化化酶酶多巴脱多巴脱羧羧酶酶多巴胺多巴胺羟羟化化酶酶 囊泡囊泡嗜嗜铬颗铬颗粒蛋白粒蛋白ATPATPBBBBB B10-常常绿绿油麻藤的种子中提取的油麻藤的种子中提取的11-【体内过程】l l吸收：吸收：吸收：吸收：popo吸收迅速吸收迅速吸收迅速吸收迅速胃排空延胃排空延胃排空延胃排空延缓缓缓缓、胃液、胃液、胃液、胃液l l HH、高蛋白、高蛋白、高蛋白、高蛋白饮饮饮饮食，均食，均食，均食，均 F F，空腹服空腹服空腹服空腹服药药药药l l1 1左右左右左右左右CNSCNS，脱，脱，脱，脱羧羧羧羧DADAl l绝绝绝绝大部分大部分大部分大部分外周外周外周外周组织组织组织组织，脱脱脱脱羧羧羧羧DADAl l被被被被摄摄摄摄取回取回取回取回DADA能神能神能神能神经经经经末梢末梢末梢末梢l l被被被被MAOMAO和和和和COMTCOMT代代代代谢谢谢谢，由，由，由，由肾肾肾肾排泄排泄排泄排泄12-l l入入入入血血血血后后后后大大大大部部部部分分分分在在在在多多多多巴巴巴巴脱脱脱脱羧羧羧羧酶酶酶酶的的的的作作作作用用用用下下下下转转转转变变变变为为为为DADA只只只只有有有有约约约约1%1%的的的的左左左左旋旋旋旋多多多多巴巴巴巴通通通通过过过过血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障进进进进入入入入脑脑脑脑组组组组织织织织，起作用的起作用的起作用的起作用的为为为为此此此此1%1%。l l外周血中形成大量外周血中形成大量外周血中形成大量外周血中形成大量DADA是造成不良反是造成不良反是造成不良反是造成不良反应应应应的原因的原因的原因的原因l l同同同同时时时时服服服服用用用用外外外外周周周周脱脱脱脱羧羧羧羧酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂卡卡卡卡比比比比多多多多巴巴巴巴(-(-甲甲甲甲基基基基多多多多巴巴巴巴肼肼肼肼)和和和和苄苄苄苄丝丝丝丝肼肼肼肼可可可可减减减减少少少少左左左左旋旋旋旋多多多多巴巴巴巴在在在在外外外外周周周周转转转转变变变变为为为为DADA，并减少不良反，并减少不良反，并减少不良反，并减少不良反应应应应。13-1.1.抗抗抗抗帕帕帕帕金金金金森森森森病病病病:被被被被黑黑黑黑质质质质多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺能能能能神神神神经经经经元元元元摄摄摄摄取取取取，脱脱脱脱羧羧羧羧为为为为多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺，补补补补充充充充递质递质递质递质。用于治。用于治。用于治。用于治疗疗疗疗帕金森氏病。帕金森氏病。帕金森氏病。帕金森氏病。特点特点:轻轻轻轻症、年症、年症、年症、年轻轻轻轻患者效果患者效果患者效果患者效果较较较较好，重症好，重症好，重症好，重症较较较较差，差，差，差，起效慢，起效慢，起效慢，起效慢，药药药药后后后后2 23 3周。最大周。最大周。最大周。最大疗疗疗疗效效效效1 16 6个月。个月。个月。个月。疗疗疗疗效与效与效与效与疗疗疗疗程程程程相关，相关，相关，相关，疗疗疗疗程超程超程超程超过过过过3 3个月，个月，个月，个月，50%50%有效，超有效，超有效，超有效，超过过过过1 1年，年，年，年，75%75%有有有有效效效效 肌肉僵直、运肌肉僵直、运肌肉僵直、运肌肉僵直、运动动动动困困困困难难难难好，震好，震好，震好，震颤颤颤颤差差差差对对对对吩吩吩吩噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类等抗精神病等抗精神病等抗精神病等抗精神病药药药药所引起的所引起的所引起的所引起的锥锥锥锥外体系帕金森病无效。外体系帕金森病无效。外体系帕金森病无效。外体系帕金森病无效。【药药理理作用与作用与临临床床应应用】用】14-2.2.治治治治疗疗疗疗肝昏迷：肝昏迷：肝昏迷：肝昏迷：食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸肠肠肠肠菌脱菌脱菌脱菌脱羧羧羧羧酶酶酶酶酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺肝中肝中肝中肝中MAOMAO清除清除清除清除肝功能肝功能肝功能肝功能血血血血浓浓浓浓度度度度脑组织脑组织脑组织脑组织羟羟羟羟化化化化酶酶酶酶苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺羟羟羟羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺伪递质伪递质伪递质伪递质(拟拟拟拟去去去去甲甲甲甲肾肾肾肾上腺素等上腺素等上腺素等上腺素等递质递质递质递质)神神神神经传导经传导经传导经传导障碍障碍障碍障碍肝昏迷肝昏迷肝昏迷肝昏迷左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴去甲去甲去甲去甲肾肾肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素改善神改善神改善神改善神经传导经传导经传导经传导脑脑脑脑内内内内转变转变转变转变正常正常15-【不良反应】1.1.胃胃胃胃肠肠肠肠道反道反道反道反应应应应2.2.心血管反心血管反心血管反心血管反应应应应二二二二.长长长长期反期反期反期反应应应应1.1.1.1.不自主异常运不自主异常运不自主异常运不自主异常运动动动动：面部、肢体：面部、肢体：面部、肢体：面部、肢体3.3.3.3.开关开关开关开关现现现现象象象象一一一一.早期反早期反早期反早期反应应应应2.2.2.2.精神障碍精神障碍精神障碍精神障碍16-1.胃肠道反应 ：80一一.早期反早期反应应D2R阻断阻断药药多潘立多潘立酮酮（吗吗丁林）丁林）DA刺激胃刺激胃肠肠道；道；兴奋兴奋呕吐中枢呕吐中枢D2-R恶恶心、呕吐、心、呕吐、厌厌食等，食等，长长期服期服药药可出可出现现胃胃肠肠道道出血、出血、溃疡溃疡、便秘等、便秘等 17-2.2.心血管反心血管反应应（1 1）直立性低血）直立性低血）直立性低血）直立性低血压压压压：30%30%（2 2）心律不）心律不）心律不）心律不齐齐齐齐（）（）（）（）血管壁的血管壁的血管壁的血管壁的DADARR血管舒血管舒血管舒血管舒张张张张（）（）（）（）心心心心脏脏脏脏 R R18-二二二二.长长长长期反期反期反期反应应应应DADADADAR R R R过过过过度度度度兴奋兴奋兴奋兴奋张张张张口、咬牙、伸舌、口、咬牙、伸舌、口、咬牙、伸舌、口、咬牙、伸舌、头颈头颈头颈头颈部扭部扭部扭部扭动动动动等等等等异常运异常运异常运异常运动动动动；累及肢体与躯体，；累及肢体与躯体，；累及肢体与躯体，；累及肢体与躯体，产产产产生不自主的生不自主的生不自主的生不自主的舞蹈舞蹈舞蹈舞蹈样样样样运运运运动动动动（DADADADA功能亢功能亢功能亢功能亢进进进进所致）。所致）。所致）。所致）。“开关反开关反开关反开关反应应应应”开：突然多开：突然多开：突然多开：突然多动动动动不安不安不安不安关：突然出关：突然出关：突然出关：突然出现严现严现严现严重的全身性或肌肉重的全身性或肌肉重的全身性或肌肉重的全身性或肌肉强强强强直性运直性运直性运直性运动动动动不能不能不能不能2.2.2.2.精神障碍精神障碍精神障碍精神障碍 表表表表现为现为现为现为失眠、焦失眠、焦失眠、焦失眠、焦虑虑虑虑、恶恶恶恶梦、狂躁、幻梦、狂躁、幻梦、狂躁、幻梦、狂躁、幻觉觉觉觉、妄想和抑郁，、妄想和抑郁，、妄想和抑郁，、妄想和抑郁，发发发发生率生率生率生率1010101015151515与多巴胺作用于大与多巴胺作用于大与多巴胺作用于大与多巴胺作用于大脑边缘脑边缘脑边缘脑边缘叶有关叶有关叶有关叶有关1.1.1.1.不自主异常运不自主异常运不自主异常运不自主异常运动动动动19-VB6VB6VB6VB6是多巴脱是多巴脱是多巴脱是多巴脱羧羧羧羧酶酶酶酶的的的的辅辅辅辅基基基基 外周副作用外周副作用外周副作用外周副作用 抗精神病抗精神病抗精神病抗精神病药药药药能引起帕金森能引起帕金森能引起帕金森能引起帕金森综综综综合征，又能阻断中合征，又能阻断中合征，又能阻断中合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能枢多巴胺受体，所以能枢多巴胺受体，所以能枢多巴胺受体，所以能对对对对抗左旋多巴的作用抗左旋多巴的作用抗左旋多巴的作用抗左旋多巴的作用 利血平可耗竭黑利血平可耗竭黑利血平可耗竭黑利血平可耗竭黑质质质质-纹纹纹纹状体中多巴胺，状体中多巴胺，状体中多巴胺，状体中多巴胺，降低降低降低降低L-L-L-L-dopadopadopadopa疗疗疗疗效效效效+抗抑郁抗抑郁抗抑郁抗抑郁药药药药-直立性低直立性低直立性低直立性低BPBPBPBP吩吩吩吩噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类和丁和丁和丁和丁酰酰酰酰苯苯苯苯类类类类药药药药源性源性源性源性PDPDPDPD 多潘立多潘立多潘立多潘立酮酮酮酮（外周（外周（外周（外周DADADADA受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断药药药药）不能通）不能通）不能通）不能通过过过过BBBBBBBBBBBB，可减少本品的外周不良反可减少本品的外周不良反可减少本品的外周不良反可减少本品的外周不良反应应应应。【药药物相互作用】物相互作用】20-金金刚烷刚烷胺胺特点特点：1.1.作用作用强强度弱于左旋多巴，度弱于左旋多巴，强强于中枢抗胆减于中枢抗胆减药药。与左。与左旋多巴合用可增旋多巴合用可增强强疗疗效，降低左旋多巴的不良反效，降低左旋多巴的不良反应应。2.2.机理机理促使促使多巴胺能神多巴胺能神经经元元释释放多巴胺放多巴胺 抑制多巴胺的再抑制多巴胺的再摄摄取取 直接直接激激动动多巴胺受体多巴胺受体3.3.起效快、起效快、维维持持时间时间短，用短，用药药数天即可数天即可获获最大最大疗疗效。效。21-【不良反【不良反应应】l长长期用期用药药后，常后，常见见下肢皮肤出下肢皮肤出现现网状青网状青斑，踝部水斑，踝部水肿肿l偶致惊厥，偶致惊厥，癫痫癫痫患者禁用患者禁用l日日剂剂量超量超过过300mg，可致失眠、精神，可致失眠、精神不安及运不安及运动动失失调调等等22-溴溴隐隐亭亭特点特点：1.DA1.DA受体激受体激动药动药。作用与左旋多巴相似，可。作用与左旋多巴相似，可兴奋兴奋黑黑质质纹纹状体通路的状体通路的DADA受体。受体。2.2.可可兴奋兴奋下丘下丘脑脑垂体通路的垂体通路的DA受体，可抑受体，可抑制催乳素和生制催乳素和生长长激素的激素的释释放，放，还还可用于垂体可用于垂体瘤，肢端肥大症，瘤，肢端肥大症，闭经闭经及溢乳。及溢乳。23-阻断中枢胆碱受体，减弱阻断中枢胆碱受体，减弱阻断中枢胆碱受体，减弱阻断中枢胆碱受体，减弱纹纹纹纹状体中乙状体中乙状体中乙状体中乙酰酰酰酰胆碱的作用胆碱的作用胆碱的作用胆碱的作用疗疗疗疗效不如左旋多巴效不如左旋多巴效不如左旋多巴效不如左旋多巴 用于用于用于用于轻轻轻轻症患者；症患者；症患者；症患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋不能耐受左旋多巴或禁用左旋不能耐受左旋多巴或禁用左旋不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴；多巴；多巴；多巴；与左旋多巴合用，使与左旋多巴合用，使与左旋多巴合用，使与左旋多巴合用，使50%50%50%50%患者症状得到患者症状得到患者症状得到患者症状得到进进进进一步一步一步一步改善；改善；改善；改善；治治治治疗疗疗疗抗精神病抗精神病抗精神病抗精神病药药药药引起的帕金森引起的帕金森引起的帕金森引起的帕金森综综综综合征有效合征有效合征有效合征有效 传统传统传统传统胆碱受体阻断胆碱受体阻断胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药药药阿托品、阿托品、阿托品、阿托品、东东东东莨菪碱抗帕金森病莨菪碱抗帕金森病莨菪碱抗帕金森病莨菪碱抗帕金森病有效，但外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成有效，但外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成有效，但外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成有效，但外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成中枢性胆碱受体阻断中枢性胆碱受体阻断中枢性胆碱受体阻断中枢性胆碱受体阻断药药药药以供以供以供以供应应应应用，用，用，用，常用苯海索常用苯海索常用苯海索常用苯海索胆碱受体阻断胆碱受体阻断药药24-苯海索苯海索(安坦安坦)特点：特点：可用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者可用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者 作用弱于阿托品、左旋多巴及金作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷刚烷胺胺 对对震震颤疗颤疗效效较较好，好，对对僵直及运僵直及运动迟缓较动迟缓较差差 对对抗精神病抗精神病药药所致的帕金森氏所致的帕金森氏综综合征有效合征有效 用于用于轻轻症患者症患者 不良反不良反应应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿渚等渚等闭闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用角型青光眼、前列腺肥大者慎用25-本章重点l l帕金森病的治帕金森病的治帕金森病的治帕金森病的治疗疗疗疗，可以采用哪两种途径？，可以采用哪两种途径？，可以采用哪两种途径？，可以采用哪两种途径？l l为为为为什么左旋多巴什么左旋多巴什么左旋多巴什么左旋多巴对氯对氯对氯对氯丙丙丙丙嗪嗪嗪嗪引起的帕金森引起的帕金森引起的帕金森引起的帕金森综综综综合征无效合征无效合征无效合征无效？l l应应应应用左旋多巴用左旋多巴用左旋多巴用左旋多巴时时时时，为为为为减少其在外周减少其在外周减少其在外周减少其在外周转变转变转变转变成成成成DADA，提，提，提，提高其血高其血高其血高其血药浓药浓药浓药浓度，使度，使度，使度，使进进进进入入入入脑脑脑脑内的左旋多巴的量增加，内的左旋多巴的量增加，内的左旋多巴的量增加，内的左旋多巴的量增加，可用服哪可用服哪可用服哪可用服哪类药类药类药类药？26-