上海交通大学医学院医学实验设计与分析课程2012级4创新药物研发设计模式2010概要.ppt

New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构6-12 Years6-12 Years Basic ResearchProductGoalsHypothesis GenerationCandidate DevelopmentCommercializationPhase IIISubmitGlobal LaunchGlobal OptimizationPrototypeDesignOrDiscoveryPre-Clinical StudiesPhase IAPhase IB/II创新药研发进程创新药研发进程新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug）3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）4、上市后研究新药研发特点 投资高 周期长 风险高 回报高发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政政府府审审批批临床前临床前研究研究临床试验临床试验平均约平均约1515年年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 医药知识产权问题新药开发的新药开发的知识产权问题知识产权问题药物研发的知识产权问题行政保护行政保护商标商标新药保护新药保护专利专利n行政保护和新药保护，是特定发展阶段的特殊规定，将逐步取消n今后医药行业的知识产权问题将突出表现在专利方面医药领域的发明专利分类 医药专利医药专利医药专利医药专利疾病诊断和治疗方法 制备方法 活性物质（药物化合物）医药用途药物组合物(制剂).医疗器械 如双氢青蒿素的制备方法 如“以青蒿素为原料的抗疟疾制剂”如“青蒿素”如“全数字彩色多普勒超声诊断系统”如“用青蒿素治疗疟疾”如“用拉米夫定制备抗艾滋病药物“我国现行专利法保护的类别我国现行专利法保护的类别我国现行专利法尚不保护的类别我国现行专利法尚不保护的类别11Me-too 药物的定义MeMetootoo药药“沿用沿用”了创新药物的研发思路、作用机理了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权。避了专利侵权。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿模仿(me(metoo)too)药药”，有别于完全照抄他人化学结构的，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药仿制药”。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。时的合理选择。临床研究的内容与阶段（临床研究的内容与阶段（ICH E8）研究类型目标设计进行分析报告人体药代动力学和药理学开发阶段时间单个研究治疗应用疗效确证疗效探索IIIIIIIV国际多中心临床试验国际多中心临床试验ChallengeFollow the international standards?Impact on National and International Applications?Possibilities to shorten the timeline for clinical trial application?No demand on approval of clinical trial?Concerns on the ethnical difference,validity of data&bridging study?Risk and beneficial on early international clinical trial?Increase communication between western and eastern investigator,industry,scientist,agencyshare exiperience and ideasLearn more science and managementImprove our knowledge on new drug developmentFor Chinese patients:the possible benefit on new and earlier treatment!人力资源有限是许多亚洲国家药监部门面临的困境，必须通过合作来最大利用现有资源类似的人群特点及历史文化使得亚洲国家有可类似的人群特点及历史文化使得亚洲国家有可能进行合作能进行合作 亚洲国家的合作正在开始亚洲国家的合作正在开始以临床为导向的临床开发模式以临床为导向的临床开发模式“以终为始以终为始”的思维方式和行为导向的思维方式和行为导向 希望获得一份什么样的说明书？希望获得一份什么样的说明书？根据临床存在的未满足的需要，确定“目标产品特征（TPP)”围绕产品开发目标进行的一系列研究为进入不同的研究阶段提供支持性数据适应症适应症转移性乳腺癌和结直肠癌目标病人人群目标病人人群转移性结直肠癌一线治疗;蒽环霉素和紫杉类药物治疗的转移性乳腺癌疗效疗效-主要临床终点指标主要临床终点指标结直肠癌无进展生存期增加25%乳腺癌缓解率20%疗效疗效-次要临床终点指标次要临床终点指标结直肠癌缓解率,总生存期乳腺癌进展时间疗效疗效-生活质量生活质量与现有标准治疗相比无显著降低目标产品特征目标产品特征(Target Product Profile,TPP)安全性（非临床）安全性（非临床）无与作用机理无关的毒性作用安全性（临床）和耐受性安全性（临床）和耐受性(1)Safety(1)(2)It is problematic if people feeldrug(2)as safe as(1)风险,效益以及风险/效益的平衡(1)安全性 差有效性 差细分临床研究阶段与关键决策点细分临床研究阶段与关键决策点对风险进行量化来帮助决策对风险进行量化来帮助决策利用技术手段早期预测，降低后期开发风利用技术手段早期预测，降低后期开发风险险广泛性生物标记物计划广泛性生物标记物计划 依据生物标记物开发诊断测试产品将使药厂从失败依据生物标记物开发诊断测试产品将使药厂从失败的临床试验中挖掘出有用的数据，从而重新向监管的临床试验中挖掘出有用的数据，从而重新向监管部门提出申请，将新药另行开发用以治疗小部分患部门提出申请，将新药另行开发用以治疗小部分患者群，将失败转化为未来的成功。者群，将失败转化为未来的成功。应用生物标志物来预测疗效，降低后期失败风险应用生物标志物来预测疗效，降低后期失败风险 问题结果Does it hit the target in man?Proof of Mechanism(PoM)e.g.enzyme inhibition,receptor blockadeDoes it have an effect on the disease phenotype?Proof of Principle(PoP)e.g.Increased cell death markers(apoptotic markers)Does this result in a beneficial clinical effect?Proof of Concept(PoC)e.g.Tumour size reductionGo/No goGo/No GoGo/No GoIntroductionSimulation more than just PK/PDSimulate range of outcomes in Phase 3Simulate to investigate sensitivities to key assumptionsSimulate to assess feasibility of trial conduct基于模型的药物研发（基于模型的药物研发（model based drug development）Broad PerspectiveSimulations not intended to replace clinical dataConducting Phase 3 always appropriateSimulation helps aid in design of trial by presenting possible outcome scenariosSimulation Broad PerspectiveHow to do modeling and simulationPlaceboActive comparatorTest dose 1Test dose 2.Efficacy and safety response(Binary,categorical or continuous variables)InputOutput(1)Disease progression model(2)Placebo effect model(3)Drug effect model Population PK/PD model to connect the input(different treatments)and output(efficacy and safety response)of the system of the clinical studySome real-world experience -Individual observation Population prediction(based on 70 kg typical body weight)Time,hrsTime,hrs X mg/day2X mg/dayDBP,mmHgDBP,mmHg Population prediction of the drug effect time profile(PD)Bayesian Clinical Trial SimulationBayesian Clinical Trial Simulation(BCTS)Each parameter is not fixed but sampled from the prior distribution from the elicitationParameters assumed to be independentIn-house development of simulation program(R)自适应临床试验设计自适应临床试验设计(Adaptive Design)临床开发模式转变临床开发模式转变国产创新药主要类型国产创新药主要类型仿制国外尚未上市在研新药在现有药物基础的化合物改构中药、植物药的提取单体改剂型品种全新化合物占极少数自主创新研发临床开发经验尚不足 产品开发目标不清晰产品开发目标不清晰缺乏对临床实际需求的充分调研，无明确临床定位：治疗用药或辅助用药？单药或联合？缺乏对产品临床价值的评估：是否相对现有治疗具有优势？例：某植物中提取的单体化合物，拟开发为某植物中提取的单体化合物，拟开发为升白细胞药升白细胞药理论依据：含有该单体的中药少有用作升白药物；少有文献报道该化合物具有升白药理活性；实验依据：已经完成的药效学试验升白作用似有似无；缺乏与目前临床公认升白药物的对比；潜在的过敏反应可能是一安全性问题；半衰期非常短需要频繁给药；立项背景：因为有成熟的提取技术，所以想开发成药物；因为其它适应症已被专利保护，所以选择一个新适应症。例：某静脉改口服途径二类创新药某静脉改口服途径二类创新药,申报临床申报临床现有静脉用制剂存在的问题：肾脏毒性大，需要预先水化治疗。新剂型能否达到有效浓度？有效性是否下降？仅能达到静脉小剂量给药的浓度相对原有注射剂安全性是否有改善？肾脏毒性依然存在，消化道毒性有所增加临床依从性是否能够提高？仍需要预先的水化治疗，仍需要联合其他静脉用药改为口服是否很有必要？机械套用法规要求的线性开发模式机械套用法规要求的线性开发模式依据法规要求依次进行一项I、II、III期研究依据法规药物注册分类相应的临床研究要求进行样本量仅考虑最低样本量，无统计学考量缺乏发现问题、解决问题的逻辑层次缺乏各专业数据之间的综合分析例：普通注射剂改普通注射剂改脂质体、微球、乳剂脂质体、微球、乳剂 按照注册分类5临床研究要求设计，进行简单的药代或随机对照试验此类特殊剂型主要在于释药行为的改变，重点是否产生药代行为的变化？药代检测方法的局限性使得药代数据不能完全反映安全有效性改剂型的主要目的是否达到还需要临床证实：降低毒性，提高疗效？各个方面的对比研究是关键例：改剂型改途径品种：拓扑替康、去氧氟尿苷口服制剂改静脉注射剂 问题：过去按四类新药管理，现在按二类新药管理，临床该怎么做？国外已经注射剂开发，虽未上市，但有大量临床试验数据，重复进行的必要性不大重点在于分析已有的信息提示，合理设计 例某化合物在临床设计中对非临床数据的应用临床前安全性发现临床前安全性发现-肾上腺胰腺肝脏胆道系的非特异性改变-所有试验动物明显的高血压-脉络丛血管炎和肾小球硬化,也可能是高血压作用的结果-大鼠中轻微的甲状腺滤泡萎缩I I期试验设计期试验设计-血压监测-肌钙蛋白/心肌酶谱的监测-甲状腺激素的检查-肾功能的检查依据以往经验进行设计的惯性开发模式依据以往经验进行设计的惯性开发模式依据以往批准上市的产品临床设计依据国外开发的品种临床设计例 某抗肿瘤药，拟用于肺癌，完成期申报期问题：期为单臂研究，单药组客观有效率仅2.6%，联合标准化疗（NP方案）组46.9%，是否可以看作是本药具有协同作用？缺乏对照，无法肯定试验药在联合方案中的贡献；历史数据提示NP方案有效率可达到50%；本品作用机制尚不明确，与以往采用同样设计品种不完全相同剂型与国外在研产品有差别 建议暂缓进行大样本期研究，首先进行小样本对照的研究以获得更大的有效性把握。困惑：循序渐进式，还是大踏步式？联合用药分组：分组：AB AB A A B 2A 2B B 2A 2B 协同协同 AB 2A,2B AB 2A,2B 相加相加 AB AAB A或或B B 拮抗拮抗 ABAABA或或B B Q Q值值P(A+B)=PA+PB-PA*PB关键之一：AB剂量和A，B剂量一致统计学原理在方案中的设计相对薄弱事后的亚组统计分析不能作为批准注册的依据例：某抗肿瘤药，拟用于肝癌，申报生产以6个月生存率为终点指标-是否为可认可终点指标？以极低剂量为安慰剂对照-是否为可认可对照？中、高剂量组获得临床生存延长-是否有偏倚因素？两组初复治比例的不均衡两组初复治比例的不均衡-是否影响生存结果是否影响生存结果？重新进行亚组分析，亚组人群生存延长-统计方法是否运用得当？所拟定适应症是否为得到验证人群？临床试验透明化案例一：隐瞒不利资料发表GlaxoSmithKline（GSK）隐瞒抗抑郁药Paroxetine其抗抑郁作用增加青少年自杀危险性的重要安全和疗效信息所有抗抑郁药中关于选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRIs）的资料都被隐瞒报告作者建议GSK“为了尽量减少潜在的对商业的任何负面影响，需有效地管理这些资料的传播”2003年Paroxetine全球销售额近49.7亿美元 -CMAJ http:/medicine.plosjournals.org/案例二：隐瞒上报相关研究资料2006年，2篇观察性临床研究指出抑肽酶（Aprotinin）可能存在严重安全性问题FDA从Bayer公司获得一些以前未上报的观察性研究结果资料（30000/37000例）接受抑肽酶治疗者增加死亡、肾衰、充血性心衰和卒中的危险性与上报资料（RCT）完全不同 （1）http:/www.fda.gov/bbs/topics/news/2007/new01738.html （2）Hiatt WR.Observational studies of drug safety-aprotinin and the absence of transparency.N Engl J Med 2006,355:2171-3.案例三：选择性发表在FDA注册的74个包括12种抗抑郁药的临床试验31%没有发表37个阳性结果的试验发表，仅1个为阳性结果的试验没有发表FDA认为有问题的试验中,22个没有发表11个被改成阳性结果发表发表的试验中94%为阳性结果 -Turner EH,Matthews AM,Linardatos E,et al.Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy NEngl J Med,2008,358(3):252-260.修订赫尔辛基宣言临床试验注册和报告规范均已纳入赫尔辛基宣言，成为国际公约Every clinical trial should be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject.每个临床试验均需在纳入第1个受试者 前在供公众检索的公共注册机构注册 -赫尔辛基宣言(2008修订版)GPP（Good Publication Practice)国际期刊编辑委员会从2005年7月1日起，所有临床试验必须在公共临床试验注册机构注册才能在成员期刊上发表论文对此前已经纳入观察对象的试验，则延长至2005年9月13日 -http:/www.icmje.org/clin_trialup.htmIncrease the transparency and communicationBETTER UNDERSTANDING,BETTER UNDERSTANDING,BETTER COOPERATIONBETTER COOPERATION