2011诺和龙-重塑早相.ppt

重塑早相重塑早相 优化控糖优化控糖-从早相的基础研究到诺和龙从早相的基础研究到诺和龙的临床应用的临床应用1 234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之益益胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷是2 2型糖尿病发生发展的关键因素型糖尿病发生发展的关键因素2 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展DeFronzo&Felber Diabetes 37:667-687,1988Metabolism 39:1068-75,1990胰岛素介导胰岛素介导下的葡萄糖下的葡萄糖摄取量摄取量LEANLEANNGTNGTOBOBNGTNGTOB-OB-DIABDIABHi INSHi INSOB-OB-IGTIGTOB-OB-DIABDIABLo INSLo INS血糖浓度血糖浓度(mg/dl)(mg/dl)胰岛素分泌胰岛素分泌(U/ml)U/ml)胰岛素敏感性胰岛素敏感性(mg/m(mg/m2 2min)min)Lean NGT Lean NGT 正常健康人正常健康人OB NGT OB NGT 肥胖健康人肥胖健康人OB-IGT OB-IGT 肥胖肥胖IGTIGT人群人群OB-DiabOB-Diab Hi INS Hi INS 肥胖糖尿病患肥胖糖尿病患者合并高胰岛素血症者合并高胰岛素血症OB-DiabOB-Diab Lo INS Lo INS 肥胖糖尿病患肥胖糖尿病患者合并低胰岛素血症者合并低胰岛素血症李光伟等。中华内分泌代谢杂志。李光伟等。中华内分泌代谢杂志。2008；24（3）：）：256260.中国中国T2DMT2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为明显患者的胰岛素分泌缺陷更为明显与正常对照组相比的百分比与正常对照组相比的百分比150-175100614233311285胰岛素敏感性指数胰岛素敏感性指数HOMA-(反应胰岛反应胰岛细胞功能）细胞功能）23100806040200正常组正常组100-125125-150175-200空腹血糖（空腹血糖（mg/dL）正常的胰岛素呈双时相分泌正常的胰岛素呈双时相分泌 糖尿病学糖尿病学许曼音许曼音,2004;64-6510010080806060404020200 00 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相血浆胰岛素（血浆胰岛素（m U/L）静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相0.5-1.00.5-1.0分钟后出现分钟后出现持续持续5-105-10分钟后下降分钟后下降非生理，临床意义相当于早相非生理，临床意义相当于早相3030分钟后出现分钟后出现缓慢但持久的分泌峰缓慢但持久的分泌峰非生理，临床意义相当于晚相非生理，临床意义相当于晚相T2DMT2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主患者分泌缺陷以早相缺失为主Butler P and R Rizza.Diabetes.1991 Jan;40(1):73-81.血糖血糖胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素无糖尿病无糖尿病轻度轻度2型糖尿病型糖尿病严重严重2型糖尿病型糖尿病小小 结结l胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷是T2DM发生发展的关键因素发生发展的关键因素l中国中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为严重患者的胰岛素分泌缺陷更为严重l分泌缺陷以早相分泌缺失为主分泌缺陷以早相分泌缺失为主1 234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之乐乐早相缺失导致餐后血糖升高的机制早相缺失导致餐后血糖升高的机制血糖水平血糖水平门静脉门静脉CNS肾肾胰腺胰腺肝肝Cherrington AD.ADA Banting lecture,Diabetes 1999;48:1198-1214。机体血糖代谢调节图示机体血糖代谢调节图示胰岛素胰岛素/胰高糖素胰高糖素/肝糖输出之间的反馈环肝糖输出之间的反馈环早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.1999;277:283-290.胰岛素早相分泌缺失胰岛素早相分泌缺失HGP相对增加相对增加胰高糖素分胰高糖素分泌不受抑制泌不受抑制餐后血糖升高餐后血糖升高胰高糖素升糖胰高糖素升糖作用不受抑制作用不受抑制Stefano Del Prato,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17:164-174.Study I:高糖钳夹高糖钳夹基线基线0-10 min0-10 min10-150 min10-150 min血浆胰岛素血浆胰岛素（uUuU/ml/ml）基线基线0-10 min0-10 min10-150 min10-150 min 肝糖输出肝糖输出（mg/kg.minmg/kg.min）N=6,N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验Study II:I相缺失相缺失Study III:模拟胰岛素的双相分泌模拟胰岛素的双相分泌早早相缺失导致肝糖输出相缺失导致肝糖输出相对增加相对增加P0.01 VS study I and study III，十十 P0.05 VS study I and study IIIFirth R G et al.J Clin Invest.1986;77(5):15251532.在在T2DMT2DM患者，患者，肝糖输出肝糖输出相对相对增加是餐后血糖升高增加是餐后血糖升高 的的重要原因之一重要原因之一m mg g/k kg g/m mi in nm mg g/k kg g/m mi in n分钟分钟健康人群（健康人群（N=7）和）和2型尿病型尿病血糖出现总量血糖出现总量m mg g/k kg g/m mi in n肝糖输出肝糖输出相对相对增加增加AII P 0.05(N=13)口服葡萄糖后测试口服葡萄糖后测试健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病周围组织葡萄糖摄取总量周围组织葡萄糖摄取总量健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病236+45-122+32-m mg g/k kg g分钟分钟糖负荷后导致的血糖糖负荷后导致的血糖健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病健康人群健康人群2 2型糖尿病型糖尿病Adapted from Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381血浆胰岛素血浆胰岛素正常对照正常对照omol/lomol/lFmol/lFmol/l2 2型糖尿病型糖尿病血浆胰高糖素血浆胰高糖素T2DMT2DM患者存在患者存在早相早相缺失与缺失与餐后胰高糖素餐后胰高糖素异常升高异常升高早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究a.正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素b.早相缺失组：按照早相缺失组：按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素c.从从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平d.从从 0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平Shah P.et al.,Am J Physiol.1999.277:283-290.5天后天后正常早相组正常早相组a an=10n=10早相缺失组早相缺失组b bn=10n=102020名名健康人健康人高胰高糖素输注高胰高糖素输注c c低胰高糖素输注低胰高糖素输注d dShah P.et al.,Am J Physiol.1999.277:283-290.早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖血糖浓度血糖浓度 正常早相时，胰高糖素仅轻微正常早相时，胰高糖素仅轻微升高升高血糖血糖 低胰高糖素低胰高糖素 高胰高糖素高胰高糖素早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖 Mitrakou A et al.N Engl J Med.1992 Jan 2;326(1):22-29.早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关234234糖耐量降低糖耐量降低/肥胖肥胖糖耐量正常糖耐量正常/肥胖肥胖糖耐量降低糖耐量降低/体重正常体重正常糖耐量正常糖耐量正常/体重正常体重正常90901081081261261441441621621801801981982162160 0120120240240360360480480600600r=-0.75P0.00012-2-小时血糖（小时血糖（mg/dLmg/dL）3030分钟胰岛素的反映（分钟胰岛素的反映（pmolpmol/L/L）2-2-小时血糖（小时血糖（mg/dLmg/dL）2 2小时胰岛素的反映小时胰岛素的反映（pmolpmol/L/L）R=-0.52p0.01糖耐量降低糖耐量降低/肥胖肥胖糖耐量正常糖耐量正常/肥胖肥胖糖耐量降低糖耐量降低/体重正常体重正常糖耐量正常糖耐量正常/体重正常体重正常234234909010810812612614414416216218018019819821621620020040040060060080080010001000糖耐量降低糖耐量降低/肥胖肥胖糖耐量正常糖耐量正常/肥胖肥胖糖耐量降低糖耐量降低/体重正常体重正常糖耐量正常糖耐量正常/体重正常体重正常肝糖输出增加肝糖输出增加胰高糖素分泌增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素升糖作用减抑制胰高糖素升糖作用减弱弱早相分泌缺失早相分泌缺失餐后高血糖餐后高血糖 （包括升高幅度及持续时间）（包括升高幅度及持续时间）Weyer Diabetes Care 24:89-94,2000Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905小结：胰岛素早相分泌缺失的小结：胰岛素早相分泌缺失的后果后果1 234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之乐乐餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素2007年年IDF餐后血糖管理指南、餐后血糖管理指南、胰岛素早相分泌缺失胰岛素早相分泌缺失HGP相对增加相对增加胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素分泌不受抑制餐后血糖升高餐后血糖升高血糖波动血糖波动增大增大机体氧化应激机体氧化应激压力增大压力增大（氧化应激标记物）（氧化应激标记物）血管内皮损伤血管内皮损伤（动脉舒张功能下降）（动脉舒张功能下降）动脉粥样硬化进展动脉粥样硬化进展（CIMTCIMT）心血管事件心血管事件（心血管死亡）（心血管死亡）图示图示:餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧胰高糖素升糖胰高糖素升糖 作用不受抑制作用不受抑制Riddle MC.Diabetes Care 1990;13:676686.正常人和正常人和2型糖尿病患者型糖尿病患者24小时血糖谱小时血糖谱2 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人进餐后血糖峰值进餐后血糖峰值时间时间(小时小时)0.10.20.3006001200180024000600血浆葡萄糖浓度（血浆葡萄糖浓度（mg/dl）餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因餐后血糖波动幅度越大餐后血糖波动幅度越大,氧化应激反应越严重氧化应激反应越严重Monnier L,et al.JAMA.2006;295(14):1681-16878-异前列腺素异前列腺素F2a是前列腺素是前列腺素F2a的异构体，被公认为氧化的异构体，被公认为氧化应激反应的标志物应激反应的标志物8-8-异前列腺素异前列腺素F2aF2a与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关与平均血糖漂移幅度呈线性强正相关平均血糖漂移幅度（平均血糖漂移幅度（mg/dlmg/dl）尿素尿素8-8-异前列腺素异前列腺素F2aF2a清除率清除率(pg/mg(pg/mg肌氨酸酐肌氨酸酐)r=0.86r=0.86P0.0-01P0.0-01餐后高血糖伴随脂质过氧化反应增加餐后高血糖伴随脂质过氧化反应增加Kawano H,Motoyama T,Hirashima O,Hirai N,Miyao Y,Sakamoto T et al.J Am Coll Cardiol 1999;34(1):146-154.TBARS:硫代巴比妥酸反应物，为脂质过氧化的标志物硫代巴比妥酸反应物，为脂质过氧化的标志物脂质过氧化反应与血糖水平呈线性正相关脂质过氧化反应与血糖水平呈线性正相关餐后血糖水平越高，氧化应激压力越大餐后血糖水平越高，氧化应激压力越大血浆血浆TBARSTBARS水平水平（nmolnmol/ml/ml）空腹空腹餐后餐后1 1小时小时餐后餐后2 2小时小时餐后血糖水平餐后血糖水平（mg/dlmg/dl）血浆血浆TBARSTBARS水平水平（nmol/ml）（nmolnmol/ml/ml）NGTNGTIGTIGTDMDM餐后高血糖与血管内皮功能餐后高血糖与血管内皮功能受损相关受损相关Kawano H,Motoyama T,Hirashima O,Hirai N,Miyao Y,Sakamoto T et al.J Am Coll Cardiol 1999;34(1):146-154.血糖水平（血糖水平（mg/dlmg/dl）动脉血流介导的舒张功能动脉血流介导的舒张功能（%）血糖水平与动脉血流介导的舒张功能呈线性负相关血糖水平与动脉血流介导的舒张功能呈线性负相关餐后血糖越高，血管内皮功能受损越严重餐后血糖越高，血管内皮功能受损越严重动脉血流介导的舒张功能（动脉血流介导的舒张功能（%）空腹空腹餐后餐后1 1小时小时餐后餐后2 2小时小时NGTNGTIGTIGTDMDMn=174n=174r=0.62r=0.62P0.01P0.010 0Hanefeld M,Koehler C,Schaper F,Fuecker K,Henkel E,Temelkova-Kurktschiev T.Atherosclerosis 1999;144(1):229-235多变量分析显示：多变量分析显示：颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素包括：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和颈动脉内膜中层厚度增加的独立危险因素包括：餐后血糖、年龄、男性、总胆固醇和HDL-HDL-胆固醇等；而不包括胆固醇等；而不包括FPGFPG、HbAHbA1c1c。颈动脉内膜中层厚度颈动脉内膜中层厚度 (mm)(mm)HDLHDL年龄年龄性别性别PPGPPG总胆固醇总胆固醇甘油三酯甘油三酯C-C-肽肽相对危险比（95%CI）FPG1.30（0.92-1.82）OGTT负荷后血糖120分钟1.889（1.34-2.63）最大值1.479（1.05-2.05）峰值1.509（1.08-2.1）HbA1c1.24（0.82-1.89）Temelkova-Kurktschiev,et al.Diabetes Care 2000(23):18301834餐后餐后2 2小时小时血糖增加颈动脉内膜中层厚度血糖增加颈动脉内膜中层厚度餐后高血糖导致餐后高血糖导致心血管心血管死亡风险增加死亡风险增加Nakagami T,et al.Diabetologia.2004;47:385-94.心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖空腹血糖空腹血糖（mmol/lmmol/l）经经2 2小时血糖校正小时血糖校正2 2小时血糖（小时血糖（mmol/lmmol/l）经空腹血糖校正经空腹血糖校正心血管死亡多变量风险率心血管死亡多变量风险率（%）心血管死亡心血管死亡全因死亡全因死亡DECODADECODA研究研究（n=6.817n=6.817）P=0.81P=0.81P=0.83P=0.83P0.001P0.001P=0.001P=0.001肝糖输出相对增加肝糖输出相对增加胰高糖素分泌增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素升糖作用减弱抑制胰高糖素升糖作用减弱早相分泌缺失早相分泌缺失餐后高血糖餐后高血糖 （包括升高幅度及持续时间（包括升高幅度及持续时间）大血管病变大血管病变增加血糖波动增加血糖波动增加机体氧化应激压力增加机体氧化应激压力损伤血管内皮损伤血管内皮加速动脉粥样硬化加速动脉粥样硬化小结：早相缺失小结：早相缺失，餐后高血糖，餐后高血糖的危害的危害Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-9051 234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之乐乐诺和龙诺和龙 重塑早相重塑早相 信心掌控信心掌控 独特药代动力学和高亲和力的独特药代动力学和高亲和力的36kD36kD结合位点结合位点是是诺和龙诺和龙 重塑早相分泌的重要机制重塑早相分泌的重要机制瑞格列奈浓度（瑞格列奈浓度（ngng/ml/ml）1 1服药后时间（分钟服药后时间（分钟）l起效时间：起效时间：3030分钟分钟l达峰时间：达峰时间：1 1小时小时l半衰期：半衰期：1 1小时小时l4-64-6小时被清除小时被清除快进快出的特点可以快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖有效的降低了血糖波动低血糖更少发生波动低血糖更少发生Kazuaki,et al.Diabetes Research and Clinical Practice.2004;66S:S75-S78.瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲D860D860格列齐特格列齐特那格列奈那格列奈醋磺环已脲醋磺环已脲妥拉磺脲妥拉磺脲格列吡脲格列吡脲氯磺丙脲氯磺丙脲米格列奈米格列奈SUR1/Kir6.2细胞上的细胞上的磺脲受体磺脲受体宁光，等。中华内分泌代谢杂志。宁光，等。中华内分泌代谢杂志。2005；21（3）：）：206210IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（时间（min）303540格列格列吡嗪吡嗪 5mg瑞格列奈瑞格列奈0.5mg 格列格列吡嗪吡嗪控释片控释片 5mg 格列本脲格列本脲 2.5mg安慰剂安慰剂 胰岛素（胰岛素（mU/L）初发的初发的T2DMT2DM（1010名，名，HbAHbA1c1c7.5%7.5%）作）作IVGTTIVGTT检测胰岛分泌功能检测胰岛分泌功能诺和龙诺和龙重塑早相重塑早相 信心掌控信心掌控 为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究餐后胰高糖素曲线下餐后胰高糖素曲线下面积变化面积变化（104pgmin/ml)瑞格列奈瑞格列奈VSVS那格列奈那格列奈 P=0.005 P=0.005 瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈诺和龙诺和龙治疗可减少餐后胰高糖素的分泌治疗可减少餐后胰高糖素的分泌Rosenstock J,et al.Diabetes Care.2004;27(6):1265-70.诺和龙诺和龙可抑制餐后胰高糖素的分泌可抑制餐后胰高糖素的分泌1.Sheehan MT,et al.Clin Med Res.2003;1(3):189-200.2.Johansen OE,et al.Am J Cardiovasc Drug.2007;7(5):319-335.HbA1cFPGPPG较基线下降值较基线下降值荟萃分析表明荟萃分析表明:诺和龙诺和龙重塑早相重塑早相,有效降糖有效降糖诺和龙诺和龙重塑早相重塑早相严格控制严格控制餐后高血糖餐后高血糖控制血糖波动控制血糖波动减轻机体减轻机体 氧化应激压力氧化应激压力 保护血管内皮保护血管内皮（动脉舒张功能（动脉舒张功能 ）延缓动脉粥样硬化进展延缓动脉粥样硬化进展（CIMTCIMT）图示图示:改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之乐乐心血管保护趋势心血管保护趋势诺和龙诺和龙 有效控制血糖波动有效控制血糖波动Li Y,et al。Diab Res Clin Prac.2010;88(1):42-47.P=0.007P=0.007P=0.006P=0.006P=0.581P=0.581多中心、随机、对照、开发试验多中心、随机、对照、开发试验6060例未经药物治疗的例未经药物治疗的T2DMT2DM患者单药治疗一个月后，患者单药治疗一个月后，7272小时小时CGMSCGMS用来检测血糖波动用来检测血糖波动诺和龙诺和龙格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特平均血糖波动幅度（平均血糖波动幅度（mmolmmol/L/L）诺和龙诺和龙格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特诺和龙诺和龙 评估内皮细胞功能试验评估内皮细胞功能试验 瑞格列奈（瑞格列奈（1mg1mg，每天，每天2 2次）次）瑞格列奈（瑞格列奈（1mg1mg，每天，每天2 2次）次）8 8周周 8 8周周 格列本脲（格列本脲（5mg5mg，每天，每天2 2次）次）格列本脲（格列本脲（5mg5mg，每天，每天2 2次）次）抽取血样并进行超声检测肱动脉血管反应性试验来评估动脉内皮功能抽取血样并进行超声检测肱动脉血管反应性试验来评估动脉内皮功能交叉交叉Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.16名接受饮食治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者为期4个月的随机、交叉、平行组试验 诺和龙诺和龙 减轻氧化应激压力减轻氧化应激压力,提高机体抗氧化能力提高机体抗氧化能力 瑞格列奈瑞格列奈降低氧化应激压力指标降低氧化应激压力指标-血浆硫代巴比妥酸反应物血浆硫代巴比妥酸反应物-TBARS-TBARS浓度。浓度。瑞格列奈瑞格列奈提高机体抗氧化应激能力提高机体抗氧化应激能力-血浆抗氧化能力血浆抗氧化能力(TEAC)(TEAC)服用瑞格列奈后，餐后服用瑞格列奈后，餐后2 2小时血糖水平的改变与血浆小时血糖水平的改变与血浆TEACTEAC及及TBARSTBARS的改变显著相关。的改变显著相关。TBARS(nmolTBARS(nmol/ml/ml血浆）血浆）机体抗氧化能力指数机体抗氧化能力指数瑞格列奈瑞格列奈VSVS格列本脲格列本脲 P P=0.001=0.0010 00.20.20.10.10.30.30.50.50.40.40.60.60.70.7基线基线格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈0.660.660.590.590.360.36瑞格列奈瑞格列奈VSVS格列本脲格列本脲 P P=0.001=0.0010 01 10.50.51.51.52.52.52 23 3基线基线格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈1.51.51.81.82.72.7Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.诺和龙诺和龙具有血管内皮保护功能具有血管内皮保护功能瑞格列奈瑞格列奈VSVS格列本脲格列本脲 P=0.001P=0.001 血管反应性试验可用于评估血管内皮细胞功能血管反应性试验可用于评估血管内皮细胞功能 诺和龙诺和龙 提高肱动脉舒张功能并增加血流量提高肱动脉舒张功能并增加血流量 诺和龙诺和龙 具有血管内皮保护功能，提示其心血管保护作用。具有血管内皮保护功能，提示其心血管保护作用。Manzella D.et al.Diabetes Care 2005;28(2):366-371.#瑞格列奈瑞格列奈VSVS格列本脲格列本脲 P=0.003P=0.003血管直径的改变（血管直径的改变（%）0 04 42 26 610108 86.46.46.86.88.98.9基线基线格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈血流改变（血流改变（%）4 45 54.54.55.55.56.56.56 65 55.15.16.36.3基线基线格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈*#Esposito K et al.Circulation 2004;110:214219.PPGmmol/LFPGmmol/LA1C%IL-6pg/mLCRPmg/LP0.001P0.001P=0.13P0.02P0.04-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50诺和龙格列本脲与基线相比的下降值与基线相比的下降值诺和龙诺和龙 可降低外可降低外周血炎症标志物周血炎症标志物抑制动脉粥样硬化抑制动脉粥样硬化175175例未经药物治疗的的患者随机应用诺和龙或格列本脲治疗一年例未经药物治疗的的患者随机应用诺和龙或格列本脲治疗一年使用诺和龙使用诺和龙良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展Esposito K,et al.Circulation.2004;110:214-219 服药前服药前 服药后服药后颈动脉内膜中层厚度（颈动脉内膜中层厚度（mm）00.70.80.91.0服药前服药前服药后服药后诺和龙诺和龙 格列本脲格列本脲P0.05诺和龙诺和龙 能减退颈动脉内膜中层厚度能减退颈动脉内膜中层厚度Schramm KT,et al.,Differences in risk of cardiovascular death according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes:nationwide study.Diabetes Suppl.口服降糖药心血管死亡风险评价研究口服降糖药心血管死亡风险评价研究:诺和龙诺和龙 与双胍具有相当的保护作用与双胍具有相当的保护作用入选入选100,206100,206例患者，最长达例患者，最长达9 9年的随访时间年的随访时间与二甲双胍单药治疗相比，虽不具有统计学意义，瑞格列奈组的与二甲双胍单药治疗相比，虽不具有统计学意义，瑞格列奈组的CVDCVD死亡率有降低趋势。死亡率有降低趋势。多因素纠正，包括：患者年龄，性别，糖尿病病程长短，心血管药物治疗，患者社会经济状况等，并作了第一次多因素纠正，包括：患者年龄，性别，糖尿病病程长短，心血管药物治疗，患者社会经济状况等，并作了第一次口服药物亚组分析，结果类似。口服药物亚组分析，结果类似。抑制肝糖输出抑制肝糖输出抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素升糖作用抑制胰高糖素升糖作用重塑早相分泌重塑早相分泌降低餐后血糖降低餐后血糖大血管保护作用大血管保护作用减少血糖波动减少血糖波动减少氧化应激，增加抗氧化应激能力减少氧化应激，增加抗氧化应激能力保护血管内皮保护血管内皮延缓粥样硬化进展延缓粥样硬化进展小结：小结：重塑重塑早相早相，降低餐后血糖，降低餐后血糖的获益的获益总总 结结餐后高血糖的根本原因在于早相缺失餐后高血糖的根本原因在于早相缺失肝糖输出增加肝糖输出增加对胰高糖素的分泌抑制减弱对胰高糖素的分泌抑制减弱对胰高糖素的升糖作用的抑制对胰高糖素的升糖作用的抑制或减弱或减弱餐后高血糖的危害餐后高血糖的危害大血管合并症大血管合并症机体氧化应激压力增大机体氧化应激压力增大血糖波动增加血糖波动增加血管内皮功能受损血管内皮功能受损动脉粥样硬化进展动脉粥样硬化进展诺和龙诺和龙重塑早相，降低餐重塑早相，降低餐后血糖的收益后血糖的收益控制血糖波动，减轻氧化应控制血糖波动，减轻氧化应激，增加机体氧化应激能力，激，增加机体氧化应激能力，增强动脉舒张功能，保护血增强动脉舒张功能，保护血管管内皮，逆转粥样硬化板块内皮，逆转粥样硬化板块的进展，提示心血管保护作的进展，提示心血管保护作用用降降HbAHbA1c1c达达1.5-2%1.5-2%，严重低血，严重低血糖罕见，去除了严重肾功能糖罕见，去除了严重肾功能不全禁忌症，安全有效不全禁忌症，安全有效 谢谢！谢谢！