16-经皮吸收制剂.ppt

经皮吸收制剂经皮吸收制剂 普通药物剂型普通药物剂型 片剂、胶囊剂、注射剂、大输液片剂、胶囊剂、注射剂、大输液 给药途径有口服、肌肉注射、静脉滴注等给药途径有口服、肌肉注射、静脉滴注等经皮给药系统经皮给药系统 是指药物通过皮肤吸收后产生药效是指药物通过皮肤吸收后产生药效的制剂给药系统，简称为贴片的制剂给药系统，简称为贴片一、概述一、概述皮肤的面积与厚度皮肤的面积与厚度成人的皮肤面积：成人的皮肤面积：1.8-2.0 m2 成人的皮肤厚度：成人的皮肤厚度：0.5-4.0 mm皮肤的作用皮肤的作用 是是一一个个保保护护与与排排泄泄器器官官，保保护护机机体体内内各各种种器器官官和和组组织织免免受受外外界界环环境境中中机机械械的的、物物理理的的、化化学学的的和和生生化化的的有有害害因因素素的的损损伤伤，又又防防止止组组织织内内的的各各种种营营养养物物质质、电电解解质质和和水水分分的的损损失失，还还可可通通过过皮皮脂脂腺腺与与汗汗腺腺主主动动排泄。排泄。经皮给药的生理学基础经皮给药的生理学基础1.表皮表皮 epidermis 角质层角质层 stratum corneum 透明层透明层 stratum lucidum 粒层粒层 stratum granulosum 棘层棘层 prickle cell layer 基层基层 stratum basale 2.真皮真皮 dermis 3.皮下组织皮下组织 subcutaneous tissue 皮肤的结构示意图皮肤的结构示意图 主要类型：主要类型：膜膜-贮库控释型贮库控释型骨架控释型骨架控释型其它改进类型其它改进类型经皮给药系统的类型经皮给药系统的类型Types of TDSLiquid Reservoir Patch Drug in solution or suspension between the backing layer and a rate controlling membrane Drug in Adhesive Patch Drug dispersed in adhesive,in direct contact with skin Polymer Matrix Patch Drug in solution or suspension dispersed within a polymer Multi-laminate Matrix Patch Drug dispersed in adhesive in multi-layers separated by membranes该系统由该系统由5 5层结构组成层结构组成控释膜控制释药速度控释膜控制释药速度膜膜-贮库控释型贴片贮库控释型贴片 Membrane-depot controlled release patch该该系系统统由由4层层结结构组成构组成骨骨架架起起控控释释作作用用。骨骨 架架 为为 PVA和和PVP所所组组成成的的网网状结构状结构Nitro-Dur贴贴片片结结构示意图构示意图骨架控释型贴片骨架控释型贴片 Matrix controlled release patch骨骨架架控控释释型型是是将将药药物物均均匀匀分分散散于于或或溶溶解解于于多多聚聚物物的的骨架中，含药物的多聚物骨架起控释作用。骨架中，含药物的多聚物骨架起控释作用。骨骨架架是是由由聚聚乙乙烯烯醇醇（PVAPVA）和和聚聚维维酮酮（PVPPVP）所所组组成成的网状结构，其间隙中充满了液体。的网状结构，其间隙中充满了液体。基基质质在在微微观观上上可可以以看看成成是是一一种种由由液液相相和和固固相相所所组组成成的的网网状状结结构构。释释放放时时，与与固固定定相相结结合合的的药药物物不不断断的的向网格表面迁移。向网格表面迁移。释释放放速速度度取取决决于于药药物物在在固固定定相相中中的的扩扩散散系系数数和和溶溶解解度等因素。度等因素。骨架控释型贴片用基质骨架控释型贴片用基质与常规给药系统相比经皮给药系统的特点有：与常规给药系统相比经皮给药系统的特点有：1.药药效效持持续续时时间间可可长长达达7天天,类类似似于于长长时时间间的的静静脉输注脉输注2.避免了肝脏的首过效应和胃肠道的降解破坏避免了肝脏的首过效应和胃肠道的降解破坏3.使使用用方方便便,可可随随时时中中断断或或恢恢复复治治疗疗,适适合合于于婴婴儿、老人和不能口服病人儿、老人和不能口服病人4.避避免免常常规规给给药药方方法法药药物物浓浓度度的的峰峰谷谷现现象象,减减少少副反应副反应经皮给药系统的特点经皮给药系统的特点药理作用强和剂量小的药物；药理作用强和剂量小的药物；药物半衰期短、需要较长时间连续给药的药物，药物半衰期短、需要较长时间连续给药的药物，特别是慢性病的长期治疗；特别是慢性病的长期治疗；口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物；大的药物；普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物；普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物；对皮肤无刺激，无过敏性反应的药物。对皮肤无刺激，无过敏性反应的药物。经皮给药系统适用范围经皮给药系统适用范围1.药物理化性质的影响药物理化性质的影响药物分子的大小药物分子的大小 油油/水分配系数水分配系数药物分子型与解离型药物分子型与解离型 第二节第二节 影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素药物分子的大小药物分子的大小药药物物通通过过角角质质层层的的扩扩散散系系数数与与分分子子大大小小有有关关，它它们近似地遵循们近似地遵循Stokes-Einstein定律定律 KB T D=6上上式式中中KB是是Boltzman常常数数，T是是绝绝对对温温度度，是是圆周率，圆周率，是介质粘度，是介质粘度，是分子直径。是分子直径。药物理化性质的影响药物理化性质的影响药物的熔点：药物的熔点：与通过生物膜一样，低熔点的药物易与通过生物膜一样，低熔点的药物易通过皮肤。通过皮肤。分配系数：分配系数：脂溶性大的药物易通过角质层。药物穿脂溶性大的药物易通过角质层。药物穿过角质层后，须分配进入活性表皮继而被吸收。过角质层后，须分配进入活性表皮继而被吸收。因活性表皮是个水性组织，油因活性表皮是个水性组织，油/水分配系数大的药水分配系数大的药物难于进入活性表皮。物难于进入活性表皮。油油/水水分分配配系系数数要要适适中中。一一般般认认为为，油油/水水分分配配系系数数接接近近于于1的的药药物物具具有有较较好好的的经经皮皮渗渗透透系系数数，或或辛辛醇醇/水分配系数约为水分配系数约为1000的药物，透皮速率较好。的药物，透皮速率较好。药物理化性质的影响药物理化性质的影响药物的分子型与离子型药物的分子型与离子型与与其其他他生生物物膜膜一一样样，分分子子型型药药物物容容易易被被皮皮肤肤吸吸收。收。有机弱酸或有机弱碱经皮给药时，一般采用游有机弱酸或有机弱碱经皮给药时，一般采用游离酸或游离碱。离酸或游离碱。以盐的形式不利于药物的透皮吸收。以盐的形式不利于药物的透皮吸收。药物理化性质的影响药物理化性质的影响给药系统处方组成的影响给药系统处方组成的影响溶解介质溶解介质制剂的处方组成制剂的处方组成pHpH值的影响值的影响给药系统的面积给药系统的面积药物的浓度药物的浓度介介质质的的作作用用：溶溶解解和和分分散散药药物物的的介介质质能能影影响响药药物物的的溶溶解解度度、药药物物的的释释放放和和药药物物在在给给药药系系统统与与皮皮肤肤之之间间的的分分配配和和渗渗透透性性，介介质质在在穿穿透透皮皮肤肤的的过过程程中中与皮肤相互作用，从而改变皮肤的屏障性能。与皮肤相互作用，从而改变皮肤的屏障性能。制制剂剂处处方方组组成成的的影影响响：制制剂剂的的处处方方组组成成影影响响药药物物的的释释放放。如如1%萘萘普普生生软软膏膏中中萘萘普普生生的的释释放放速速率率受受软软膏膏基基质质的的类类型型及及药药物物分分散散状状态态的的影影响响，药药物物分分散散在在可可洗洗性性基基质质的的药药物物释释放放速速率率显显著著的的大大于于油油性基质中时的药物释放速率。性基质中时的药物释放速率。给药系统处方组成的影响给药系统处方组成的影响pH的的影影响响：皮皮肤肤表表面面和和给给药药系系统统内内的的pH条条件件能能影影响响有有机机酸酸类类和和有有机机弱弱碱碱类类的的解解离离程程度度，因因为为离离子子型型药药物物的的渗渗透透系系数数小小，因因而而影影响响药药物物的的经经皮皮吸吸收。收。药物浓度与给药系统的面积：药物浓度与给药系统的面积：药物通过皮肤的渗药物通过皮肤的渗透是被动扩散过程，所以随着皮肤表面药物浓度透是被动扩散过程，所以随着皮肤表面药物浓度的增加，渗透速率会提高的增加，渗透速率会提高给药系统处方组成的影响给药系统处方组成的影响种族与个体差异种族与个体差异年龄与性别差异年龄与性别差异皮肤的部位皮肤的部位皮肤的水化程度皮肤的水化程度皮肤的温度等皮肤的温度等生理因素的影响生理因素的影响各各种种动动物物之之间间，动动物物和和人人之之间间皮皮肤肤的的解解剖剖差差异异很很大大，如如角角质质层层厚厚度度、单单位位面面积积汗汗腺腺与与毛毛孔孔数数量量等等都都不不一一样样，同同时时，皮皮肤肤的的血血流流灌灌注注情情况况也也不不一一样样，渗渗透性有显著性的差异。透性有显著性的差异。人人种种之之间间皮皮肤肤渗渗透透性性的的差差异异亦亦可可能能存存在在。有有人人发发现现白白人人皮皮肤肤对对刺刺激激物物的的反反应应较较黑黑人人强强，在在白白人人和和黑黑人人的的前前臂臂皮皮肤肤上上使使用用组组织织胺胺，白白人人的的皮皮肤肤较较快快的的出出现现寻寻麻麻疹疹反反应应，这这可可解解释释为为白白人人皮皮肤肤的的渗渗透透性性大。大。种族与个体差异种族与个体差异老老年年人人因因皮皮肤肤干干燥燥、萎萎缩缩和和附附属属器器功功能能下下降降，皮皮肤肤的渗透性差。的渗透性差。婴婴儿儿皮皮肤肤的的渗渗透透性性较较大大，因因其其表表皮皮与与角角质质层层较较成成人人薄。薄。女女性性皮皮肤肤虽虽然然在在结结构构上上如如皮皮肤肤附附属属器器的的分分布布与与密密度度可可能能与与男男性性不不同同，但但罕罕见见性性别别引引起起透透皮皮速速率率差差异异的报告。的报告。年龄与性别年龄与性别药药物物经经皮皮速速率率随随身身体体部部位位而而异异，渗渗透透性性的的差差异异主主要要是是由由于于角角质质层层厚厚度度、皮皮肤肤附附属属器器密密度度不不同同引引起起，还可能与皮肤的生化成分的部位差异有关。还可能与皮肤的生化成分的部位差异有关。如如东东莨莨菪菪碱碱耳耳后后皮皮肤肤的的吸吸收收速速度度比比大大腿腿皮皮肤肤快快10倍倍，比比胸胸部部、背背部部与与腹腹部部皮皮肤肤都都快快。东东莨莨菪菪碱碱经经皮皮给给药药系系统统Transderm-Scop是是根根据据耳耳后后皮皮肤肤的的透透皮皮速速率设计的给药系统。率设计的给药系统。身体各部位皮肤渗透性的大小一般为：身体各部位皮肤渗透性的大小一般为：阴囊阴囊耳后耳后腋窝区腋窝区头皮头皮腿部腿部胸部胸部。皮肤部位皮肤部位角角质质层层中中的的角角蛋蛋白白与与水水有有一一定定的的结结合合能能力力，角角质质层层吸吸收收水水后后使使皮皮肤肤水水化化，引引起起角角质质层层细细胞胞膨膨胀胀而而使使其紧密的结构变得疏松，皮肤的渗透性变大。其紧密的结构变得疏松，皮肤的渗透性变大。皮皮肤肤的的水水化化可可使使角角质质层层含含水水量量增增加加50%以以上上，渗渗透透性性亦亦可可增增加加510倍倍。环环境境的的相相对对湿湿度度亦亦可可能能影影响响角角质质层层的的含含水水量量。在在非非常常低低的的相相对对湿湿度度下下，皮皮肤肤变得干燥、无弹性，反之，皮肤则变软。变得干燥、无弹性，反之，皮肤则变软。皮肤的水化程度皮肤的水化程度温温度度能能影影响响药药物物的的透透皮皮速速率率。温温度度还还会会影影响响皮皮肤肤中中的的血血流流，当当环环境境温温度度升升高高时时，真真皮皮层层的的血血管管舒舒张张，皮皮肤肤的的血血液液增增加加，有有利利于于吸吸收收，温温度度升升高高还还引引起起出出汗，使角质层水化，增加渗透。汗，使角质层水化，增加渗透。皮皮肤肤的的温温度度一一般般都都低低于于37，它它受受皮皮肤肤内内的的血血流流和和外外界界气气温温的的影影响响，体体温温的的高高低低一一般般是是四四肢肢温温度度低低，躯干温度高。躯干温度高。夏夏季季，胸胸部部皮皮肤肤温温度度36.6，大大腿腿处处为为33.6；冬冬季，胸部皮肤温度季，胸部皮肤温度36.4，手部的温度仅为，手部的温度仅为13.6。皮肤的温度皮肤的温度 离子导入系统离子导入系统手表式输入系统手表式输入系统电穿孔输入系统电穿孔输入系统 第三节第三节 经皮给药系统的研究进展经皮给药系统的研究进展电场作用电场作用导入的是药物离导入的是药物离子子离子通过电极导离子通过电极导入入药物直接导入病药物直接导入病灶部位灶部位离子导入系统原理离子导入系统原理离子导入系统原理离子导入系统原理Mechanism of iontophoresis delivery system苯海拉明苯海拉明抗组胺药抗组胺药治疗过敏治疗过敏抗晕动抗晕动贴片式输入系统贴片式输入系统常见病多发病常见病多发病手表式输入系统手表式输入系统危重疾病危重疾病电穿孔式输入系统电穿孔式输入系统基因与大分子药物基因与大分子药物第四节第四节 经皮给药系统制剂展望经皮给药系统制剂展望国内外经皮给药系统的研究进展国内外经皮给药系统的研究进展掌握经皮给药制剂的概念与类别掌握经皮给药制剂的概念与类别掌握经皮给药制剂的影响因素掌握经皮给药制剂的影响因素思考与复习思考与复习