YY∕T 1815-2022 医疗器械生物学评价 应用毒理学关注阈值(TTC)评定医疗器械组分的生物相容性[医药].pdf

ICS 1 1 .040.01CCS C 3 0YY中华人民共和医药行业标准YY/T 18152022医疗器械生物学评价应用毒理学 关注阈值(TTC)评定 医疗器械组分的生物相容性Biological evaluation of medical devices-Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents2022-05-18 发布2023-06-01 实施国家药品监督管理局 发布YY/T 1 81 52022目 次前言.I引言.n1范围.12规范性引用文件.13术语和定义.14 背景.24 .1 概述. 24 .2 TTC值的保护作用.25 TTC对医疗器械组分的应用.25.1 总则.25.2 基于人体接触周期选择TTC值.35.3 Coc . 35.3 .1 总则.35.3 .2 Coc 的识别. 45.4 TTC值对混合物的适用性. 4参考文献.5YY/T 1 81 520227刖 百本文件按照GB/ T 1.1-2020标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定 起草.请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由国家药品监督管理局提出本文件由全国医疔器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/ TC 248)归口。本文件起草单位：山东省医疗器械产品质量检验中心。本文件主要起草人:刘成虎、孙晓霞、孙令骁、李春令。YY/T 1 81 52022引 言毒理学关注阈值是指利用已有化学物质的毒理学数据库进行风险评定时，当某一化学物质的人体 暴露剂母低于相应阈值时，该化学物质对人体潜在健康危害的可能性就会很低，即无需进行毒理学关 注a毒理学关注阈值是建立在化学物结构以及与结构相关的毒性数据基础之上，主要分为两种类型:一 种是建立在国际协调会议对具有遗传毒性的化学物质的致癌风险的预测基础之上；另一种是建立 在不具有遗传毒性化学物质的无可观察到反应水平或无可观察到不良反应水平的基础之上。如基于系 统毒性的Cramer结构决定规则将毒性化合物按结构毒性共分为三类，这三类化合物的毒理学关注阈 值分别为 1 800 Rg分、540 pg/ d 和 90 Mg/ dD开发毒理学关注阈值的概念以用于说明食品包装材料中存在的杂质，随后又用于药品中杂质。经 过多年的发展，毒理学关注阈值方法巳经被美国食品药品监督管理局、国际协调会议和欧洲药品管理局 等广泛用于评价药品杂质和消费品中污染物的安全性。医疗器械可沥滤物中毒性化合物的含量相对较 低且多为混合物，这就为毒理学关注阈值在医疗器械中毒性化合物的风险评定提供了可能。将毒理学 关注阈值方法用于医疗器械的毒理学风险评估,可能会减少或免除部分不必要的生物相容性试验，具有 良好的应用前景。nYY/T 1 81 52022医疗器械生物学评价应用毒理学 关注阈值(TTC)评定 医疗器械组分的生物相容性1范围本文件规定了应用毒理学关注阈值(TTC)评定医疔器械组分的生物相容性的方法.本文件适用于：-与某一浸提液中已知组分或未知组分的最大浓度进行比较(见GB/ T 168 8 6.18 )；毒理学等同性研究；与某一已知物估计的最大接触剂量进行比较(见GB/ T 16886.17)。本文件不适用于：一获取具有足够毒性数据成分的可耐受摄入量(TD值(见GB/ T 168 8 6.17 )；按照GB/ T 168 8 6.1进行的医疗器械生物学评价中致癌性、全身毒性和生殖毒性之外的其他 生物学终点的安全性评定,如:细胞毒性、刺激、致敏、血液相容性、材料介导的致热性和某一医 疗器械与人体接触部位组织发生的局部反应(如,植入研究的观察)；经气路与人体产生间接接触的医疗器械的安全性评定；注：这类器械中存在或择放组分的TTC的应用，见ISO 18562系列标准.具有特殊关注组分(cohort of concern constituent, Coc)的安全性评定(见5.3 ) o2现范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文 件，仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于 本文件。GB/ T 168 8 6.1医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验GB/ T 168 8 6.17医疗器械生物学评价 第17部分:可沥滤物允许限量的建立GB/ T 168 8 6.18医疔器械生物学评价 第18部分:材料化学表征3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3 .1组分 constituent存在于某一医疗器械终产品或组成材料之中或之上的化学物或化合物。注1,组分可能是预期存在(如添加剂和抗氧剂)的,或非预期存在(如杂质)的.注2：当TTC应用于可浸提物或可沥滤物时,识别出的可浸提物/可沥滤物代表了医疗器械在使用时可能暴露于患 者的组分.YY/T 1 81 520223 .2可浸提物 extractable使用实验室浸提条件和介质浸提医疗器械或组成材料时释放的组分。注：当TTC应用于可浸提物时，假定可浸提物的量为临床使用过程中人体潜在接触该医疗器械的量， 见 GB/T 16886.17.3 .3已知物 identified constituent化学结构已知的组分。3 .4可赤滤物 leachable临床使用过程中从某一医疗器械中释放的并潜在接触人体的组分。注：当TTC应用于可沥滤物时，假定可沥滤物的量为临床使用过程中人体潜在接触该医疗器械的最， 见 GB/T 16886,17.3 .5毒理学关注阈值 threshold of toxicological concern j TTC组分的接触水平，低于该接触水平时对人体健康无明显风险。4背景4.1 概述TTC最初用于杂质毒性数据无法获取时，评价存在的含量较低杂质的毒理学风险。TTC的概念 可用于评价医疗器械中存在或释放的含量较低组分.4.2 TTC值的保护作用基于在致癌和非致癌两方面的保护作用，分别开发出不同的阚值。非致癌作用阚值按Cramer分 类”，已知物可根据其化学结构对应特定的Cramer类别。虽然某些采用TTC的评价体系同时使用了 非致癌和致癌阈值,但是表1中只描述了一组TTC值,用于简化应用TTC值进行医疗器械中释放组 分的安全性评定.本文件中定义的TTC值是基于国际协调会议(ICH)M7 (R1)(2O17 )中针对药品中单个致突变杂 质推导出每日可接受限量值.ICH推导出的针对最长接触分类中的致突变杂质阈值(1.5 Rg/ d)比最具 保护作用的Cramer分类中对慢性接触的非致癌原具有保护性的TTC值(90 g/ d)还要低。致癌原通过遗传毒性或非遗传毒性机制诱发癌症。表1中的TTC值预期对于通过任一机制作用 的接触致癌原发挥保护作用.5 1 TC对医疔器械组分的应用5.1 总则ICH针对致突变杂质确立阈值，该阈值被认为适用于对患者接触某一医疗器械释放的组分发生的 潜在致癌和非致癌作用具有保护作用。ICH M7 TTC值是为口服或胃肠外途径确立的，同时适用于成 人、儿童和孕妇；因此，本文件中的TTC值被认为对医疔器械具有普适性.1)1978年，美国科学家Cramer等人根据化学物的结构与毒性数据关系，将非致癌化学物的结构按照从简单到复 杂的原则分为一类、二类和三类，并给出了不同结构类别化学物的TTC值。2YY/T 1 81 52022在将TTC应用于医疗器械组分之前,基于医疗器械接触分类选择适宜的TTC值，见5.2. TTC不 适用于高强度毒性物质（即Coc,见5.3）. 5.4中规定了 TTC对混合物的应用。5.2 基于人体接触周期选择TTC值基于人体接触周期选择的医疗器械TTC值见表E对于短期和长期接触的医疗器械，推荐的 TTC值为120 TTC值（即20 pg/ dJO g/ d和L5 Rg/ d）适用于持久接触的医疗器械.当某一医疗器械被划分为持久接触的医疗器械，但是实际人体接触时间是根据不确定的、多样的、具体情况来 定的，那么宜选择大于10年的TTC值（1.5 fig/d）a基于人体接触周期选择的TTC值应进行论证。表1中包含了两种人体接触周期（即，大于1个月至12个月以及大于1年至10年）的TTC值，这 两种接触周期在ISO 10993 -1:2018的表A.1中未规定，也就是说,这与常规的医疗器械生物学评价不 同。小于10年的TTC值（即10 Rg/ d或20 pig/ d）应基于医疗器械的使用条件，将人体接触的最大持续 时间限制为少于12个月或少于10年。注1： “最大”意味着人体接触天数的绝对或估计总值由一些因素（例如，使用说明）确定,这些因素限制（或阻止）了 较长时间接触人体.注2： 一生即9.9年=（1次/周X52周/年X70年）*365天/年中每周接触一次人体的医疗器械，选择10 g/d为 其TTC值.当实验数据或模型推导的预测表明，某一已知物不太可能具有致癌作用（例如，阴性致突变数据或 至少使用基于系统和基于统计学不同方法的两种计算机模型得到阴性结果），则将这个组分纳入至适宜 的Cramer分类中，并推荐使用相应的TTC值。参考文献4和18中给出了将已知物对应到Cramer 类别，以及使用这种方法去评定组分介导的全身毒性和生殖/发育毒性风险。表1基于ISO 1 0993 -1 :201 8医疗器械接触分类的ICH M7（R1）（201 7）推荐的TTC值医疗器械接触分类短期C小于24 h）长期(24 h30 d)持久以大于30 d）人体接触时间小于或等于1个月大于1个月至 12个月大于1年至10年大于10年任一组分的每日 摄入量/5g/d）1202010IM*持久接触通常包括永久接触的器械（见ISO 10993-1:2018）.b L5 fig/d值是基于体重60 kg成人的致癌风险得出的.5.3 Coc5.3 .1总则TTC方法不适用于在最初推导TTC值时被排除在外的组分。如果通过收集信息或针对医疗器械 的浸提液分析识别出Coc,那么推荐针对该Coc的特定毒性进行毒理学风险分析。Coc是高强度毒性 物质即该类物质的特定可耐受摄入量（TI）小于TTCa已知的包含Coc的化学类别包括，但不仅 限于：黄曲霉素类化合物；-N-亚硝基化合物j偶氮化合物；多卤化二苯并二嗪类、二苯味喃和多氯联苯j-应变异核环;重金属（如元素、离子或化合物）；3YY/T 1 81 52022-a-硝基肤喃化合物；腓类、三氮烯、叠氮化合物、氧化偶氮基化合物；多环胺；-类固醇；-有机磷化合物.另外，TTC值不适用于高分子量聚合物、颗粒（包括纳米颗粒）、陶瓷、蛋白和放射性组分的安全性 评定，因为这些类型物质不包括在最初用于确立TTC方法的数据之中。通过信息收集来识别组分（包括Coc,见5.3 .2）,这些信息收集方式包括但不仅限于获取该医疗器 械、成分或材料的材料加工、材料构成、加工过程/步骤或化学成分（包括可能的杂质）。5.3 .2 Coc的识别当信息收集表明材料加工或材料构成中包含Coc时，按照GB/ T 168 8 6.1,GB/ T 168 8 6.17和 GB/ T 168 8 6.18进行进一步评价。据报道，存在于医疗器械材料构成中的Coc的示例包括,但不仅限于：N-亚硝基是特定有机前体分子、仲胺和某一“亚硝基剂”之间反应的产物.在橡胶化合物中，仲胺 可能由特定硫化促进剂（如秋兰姆和二硫代氨基甲酸盐）形成。5.4 TTC值对混合物的适用性因为加工、处理和医疗器械灭菌会使用多种组分,医疗器械及其构成材料可能包含并释放复杂的混 合物组分。本文件中规定的TTC值适用于单个组分，无论它们是单独存在于浸提液中还是作为许多 成分之一存在于从医疗器械没提出的复杂混合物中。由于在与TTC值相对应的低暴露水平下预计不 会发生毒理学相互作用，因此无需采取其他步骤对某一混合物中多种组分的累积作用进行评价。注:GB/T 16886.17中给出了对混合物进行毒理学风险评定的指南.4YY/T 1 81 52022参考文献1 ISO 10993 -1： 2018 Biological evaluation o medical devices-Part I ： Evaluation and testing within a risk management process2 ISO 18 562 (所有部分) Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications3 Renwick AG 2004 . 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