趋化因子及其受体-PPT.pptx

趋化因子及其受体趋化因子及其受体CytokinegeneInducingstimulusCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsignalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokineMassimoGadinaEmail:m、g、gadinAddress:QueensUniversityBelfastWhitlaMedicalBuilding97LisburnRoadBelfastBT97BLTelephone(work):[phone]Fig、1、Modelforthepotentialanti-inflammatoryeffectsofIL-33、ThedualeffectsofIL-33activityaredepicted、TheprecursorformofIL-33isprocessedinthecytoplasm,possiblybytheactivityofamultiproteincaspase-1containingplexknownasaninflammasome、Oncereleasedfromthecell,IL-33bindsitsreceptorplexatthecellsurface、Thisplex,whichcontainsST2and(byanalogytootherIL-1receptorfamilymembers)anas-yet-unidentifiedaccessoryreceptorrecruitstheTIRdomaincontainingadaptorMyD88toitsintracellulardomainthroughahomotypicTIR-TIRinteraction、Subsequentrecruitmentoftheserine-threoninekinasesIRAK1andIRAK4anddownstreamactivationoftheE3ligaseTRAF6arethoughttodriveNF-BandMAPKactivationandthesubsequentproductionoftheTh2-specificcytokinesIL-4,IL-5,andIL-13、UnprocessedIL-33accumulatesinthenucleus,whereitactsasatranscriptionalrepressor、NEMO,NF-Bessentialmodifier、SIGGR,singleimmunoglobulinIL-1R-relatedmolecule、趋趋化因子得化因子得结结构与功能构与功能一、一、趋趋化因子概述化因子概述二、二、趋趋化因子受体化因子受体三、三、趋趋化因子得化因子得结结构特点构特点 四、四、趋趋化因子得生物学作用化因子得生物学作用五、五、某些某些应应用用 趋趋化因子得化因子得发现发现趋趋化因子得共性化因子得共性趋趋化因子得分化因子得分类类趋趋 化化 因因 子子 概概 述述趋化因子得化因子得发现起始期起始期(80s(80s中中)未形成概念未形成概念 PF4 PF4成熟期成熟期(80s(80s后后)完整概念完整概念/分分类 大量大量趋化因子化因子高潮期高潮期(90s(90s中中)发现CCR5 CCR5 新新趋化因子及受体化因子及受体1992年只分年只分为类():4个保守得个保守得Cys,第一个和第二个第一个和第二个Cys间隔隔1个氨基酸个氨基酸 类(),4个保守得个保守得Cys,第一个和第二个第一个和第二个Cys相相邻1994年年发现了了类趋化因子化因子()缺少第一个和第三个缺少第一个和第三个Cys,仅lymphotactin,主要主要对8+淋巴淋巴细胞有胞有趋化作用、化作用、1995年年鉴定了定了类趋化因子化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和和mMRP-21996年又克隆了年又克隆了类趋化因子化因子SDF-1/PBSF 类趋化因子化因子HCC1 和和TARC1997年年发现了第了第4类趋化因子化因子3类趋化因子化因子(),不不规则趋化因子化因子(fractalkine)或神或神经元元趋化因子化因子(neurotactin)1种种,细胞、胞、单核核细胞和中性白胞和中性白细胞得胞得趋化化剂。1992年年,国国际际研研讨讨会建会建议议把把对对白白细细胞有化学胞有化学趋趋化作用得化作用得细细胞因子胞因子(Chemoattractant cytokines)简简称称为趋为趋化因子化因子(chemokines),其特征和功能其特征和功能为为:使使细细胞骨架重排胞骨架重排,引起引起细细胞形胞形态态改改变变;肌肌动动蛋白得聚合与断裂蛋白得聚合与断裂,引起板引起板层层足足(lamellipodia)得形成和退得形成和退缩缩(retraction);引起整合蛋白得上引起整合蛋白得上调调和活化和活化,使白使白细细胞粘附血管壁得内皮胞粘附血管壁得内皮细细胞胞;使活化得白使活化得白细细胞内游离胞内游离钙钙离子离子浓浓度升高度升高;产产生生杀杀微生物得活性氧及有生物活性得脂微生物得活性氧及有生物活性得脂类类物物质质;释释放放贮贮存于存于细细胞内胞内颗颗粒得内容物粒得内容物,如中性白如中性白细细胞和胞和单单核核细细胞内得蛋白水胞内得蛋白水解解酶酶、嗜碱性白、嗜碱性白细细胞内得胞内得组组胺和白三胺和白三烯烯、嗜酸性白、嗜酸性白细细胞内得胞内得细细胞毒性物胞毒性物质质、而且在非正常生理状、而且在非正常生理状态态趋趋化因子和化因子和细细胞因子胞因子12大家应该也有点累了，稍作休息大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流细细胞因子胞因子由非免疫由非免疫细细胞胞(如血管内皮如血管内皮细细胞、表皮胞、表皮细细胞、成胞、成纤维细纤维细胞等胞等)和免疫和免疫细细胞胞产产生生;小分子蛋白小分子蛋白,分子量分子量约约880kD;在免疫在免疫细细胞分化胞分化发发育、免疫育、免疫调节调节、炎症反、炎症反应应、造、造血功能中均血功能中均发挥发挥重要作用重要作用;广泛生物学活性广泛生物学活性;参与人体多种生理和病理参与人体多种生理和病理过过程得程得发发生和生和发发展。展。细细胞因子胞因子白白细细胞介素胞介素(interleukin,IL)(interleukin,IL)干干扰扰素素(interferon,IFN)(interferon,IFN)肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)(tumor necrosis factor,TNF)集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)(colony stimulating factor,CSF)生生长长因子因子(growth factor,GF)(growth factor,GF)趋趋化因子化因子(chemokine):(chemokine):趋趋化性化性细细胞因子胞因子 细细胞因子与胞因子与趋趋化因子得区化因子得区别别与与联联系系趋趋化因子属于化因子属于细细胞因子得一胞因子得一类类。趋趋化因子分子量小化因子分子量小,仅仅8 81010KD。细细胞因子范胞因子范围较围较广广,8,88080KD。趋趋化因子功能主要是化因子功能主要是趋趋引免疫引免疫细细胞至感染和炎症部位胞至感染和炎症部位;细细胞因子功能极胞因子功能极为为广泛广泛:发发育、育、调节调节、造血、炎症等。、造血、炎症等。趋趋化因子化因子(chemokine)(chemokine)命名来源于命名来源于(chemoattractant cytokine););又称又称趋趋化性化性细细胞因子胞因子;小分子量蛋白小分子量蛋白质质,70-100,70-100氨基酸氨基酸组组成成所有有核所有有核细细胞分泌胞分泌,血小板、血小板、红细红细胞胞趋趋化因子化因子(chemokine)(chemokine)组组成性、成性、诱导诱导性表达性表达趋趋化因子化因子炎症性、内炎症性、内环环境境稳稳定性定性趋趋化因子化因子对对不同靶不同靶细细胞具有胞具有趋趋化效化效应应得得细细胞因子家族胞因子家族可可诱导诱导不同免疫不同免疫细细胞得定向运胞得定向运动动,并参与其激活并参与其激活趋化因子得分化因子得分类(半胱氨酸得数量和位置半胱氨酸得数量和位置)(CXC)4个个C,近近N端两个端两个C分隔分隔 多个成多个成员(CC)4个个C,近近N端两个端两个C相相邻 多个成多个成员(C)2个个C,其中一个近其中一个近N端端 Lymphotactin(CX3C)4个个C,近近N端两个端两个C分隔分隔 Fractalkine趋化因子得共性化因子得共性 小分子蛋白小分子蛋白:70:7090aa(890aa(810 KD)10 KD)结构相近构相近:含保守含保守C C 20 207070aaaa同源同源 功能功能类似似:具具趋化等作用化等作用MCP-1 APVTCCYNFTNRKISVQRLASYRMCP-2 AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3 NTSTT CCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4 NVPSTCCFTFSSKKISLQRLKSMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP1 DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTES DTTPCCFAYIARPLPREotaxin PTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI 309 VPFSRCCFSFAEQEIPLR AILCPARC AQVGTNFELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSTARC NVGRECCLEYFKGARPLRKSLC SDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSLGCSIPAILFLPRKRSQ 部分部分部分部分 CC CC 趋趋化因子化因子化因子化因子 N N 端序列端序列端序列端序列 PF-4 AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBP LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRCMCIKTTSGIHPKNGRO MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGROb b MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVAASRRAAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROc c MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKNIIL-8 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78 AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP10 MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIG MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF1 SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANVKHKILNTBLC VLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN部分部分部分部分CXCCXC趋趋化因子化因子化因子化因子N N端序列端序列端序列端序列趋趋趋趋化因子得分化因子得分化因子得分化因子得分类类类类 家家 族族 统一命名一命名 定位定位 表达表达细胞胞 受受 体体CXC家族家族含含ELR(glutamate-leucine-arginine)Gro/MGSA-a a CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2 Gro/MGSA-b b CXCL24q12-13NCXCR2 Gro/MGSA-g g CXCL34q12-13NCXCR2 ENA-78 CXCL5 4q12-13NCXCR2 GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2 NAP-2 CXCL74q12-13NCXCR2 IL-8 CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2无无ELR PF-4 CXCL44q12-13F/Enunknown Mig CXCL94q21、21 aTCXCR3 IP-10 CXCL104q21、21 aTCXCR3 I-TAC CXCL114q21、21 aTCXCR3 SDF-1/PBSF CXCL1210q11、1 B/T/CD34+CXCR4 BLC/BCA-1 CXCL134q21BCXCR5 BRAK CXCL145p31B/M CXCL16 CXCL117p13T/NKCXCR6趋趋趋趋化因子得分化因子得分化因子得分化因子得分类类类类 家家 族族 统一命名一命名 定位定位 表达表达细胞胞 受受 体体CC家族家族 I-309 CCL1 17q11、2 M/TCCR8 MCP-1/MCAF CCL2 17q11、2 M/nT/BaCCR2/11 MIP-1a a CCL3 17q11、2 M/nTCCR1/51 MIP-1b b CCL4 17q11、2 M/nTCCR5 RANTES CCL5 17q11、2 M/nT/E/BaCCR1/3/5 MCP-3 CCL7 17q11、2 M/nT/ECCR1/2/3 MCP-2 CCL8 17q11、2 M/nT/ECCR2/3/11 eotaxin CCL11 17q11、2 E/BaCCR3 MCP-4 CCL13 17q11、2 M/T/ECCR2/311 HCC-1 CCL14 17q11、2 MCCR1 趋趋趋趋化因子得分化因子得分化因子得分化因子得分类类类类 家家 族族 统一命名一命名 定位定位 表达表达细胞胞 受受 体体CC家族家族 HCC-1 CCL14 17q11、2 M CCR1 HCC-2/Leukotactin-1 CCL15 17q11、2 M/N/LCCR1/3 HCC-4/LEC CCL16 7q11、23 M/ECCR1/2 TARC CCL17 16q13CD4+CCR4 PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11、2 T/B/DC unknown ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7 LARC/MIP-3a a/exodus-2 CCL20 2q33-3 T/B/imDC CCR6 SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7 MDC/STCP-1 CCL22 16q13CD4+CCR4 MPIF-1 CCL23 11q11、2 M/T CCR1 MPIF-2/eotaxin-2 CCL24 7q11、23T/E/Ba CCR3 TECK CCL25 19p13、2 nT CCR9 eotaxin-3 CCL26 7q11、23 E/Ba CCR3 ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10 MEC CCL28 5q nTCCR10C家族家族 Lymphotactin XCL1、2 1q23T/B/NK?XCR1 CX3C家族家族 fractalkine CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1 趋趋化因子得化因子得结结构构趋趋化因子得多聚化化因子得多聚化趋趋化因子得化因子得结结构特点与功能构特点与功能趋趋 化化 因因 子子 得得 结结 构构 特特 点点趋趋化因子得多聚化化因子得多聚化二聚体二聚体为为多多见见趋趋 化化 因因 子子 得得 结结 构构 特特 点点 趋化蛋白化蛋白结构与功能得关系构与功能得关系 N N端序列端序列端序列端序列 :与其受体与其受体与其受体与其受体结结合合合合C C端端端端a a a a 螺旋螺旋螺旋螺旋:传导传导信号信号信号信号 ELR ELR序列序列序列序列:Glu-Leu-ArgGlu-Leu-Arg序列序列序列序列,CXC,CXC趋趋化因子特有化因子特有化因子特有化因子特有,与中性粒与中性粒与中性粒与中性粒细细胞胞胞胞趋趋化、血管生成密切相化、血管生成密切相化、血管生成密切相化、血管生成密切相关。关。关。关。趋趋 化化 因因 子子 得得 生生 物物 学学 作作 用用趋趋化因子受体得化因子受体得结结构构趋趋化因子受体及其配体化因子受体及其配体趋趋化因子受体与配体得化因子受体与配体得结结合合趋趋 化化 因因 子子 受受 体体CCR5在在细胞膜上得分布胞膜上得分布N端端细胞膜胞膜细胞胞质端端CDRYLIA区区几个特点几个特点:1、趋趋化因子与受体化因子与受体间间只在家族内部行使功能只在家族内部行使功能2、某些病毒能、某些病毒能产产生生趋趋化因子受体化因子受体样样分子分子PromiscuousDrasOrphansViralU28ECFR3SpecificCCR9CCR7CCR8CX3CR1CXCR4CXCR1CCR5CCR4CCR3CCR2CCR1CXCR3CXCR2SharedRANTESMCP-1MIP-1a aMIP-1b bNAP-2ENA-78GRO-a aRANTESMCP-3,4EotaxinRANTESMCP-1MIP-1a aTARCRANTESMCP-2,3MIP-1a aRANTESMIP-1a aMIP-1b bPromiscuousMIP-3a aMIP-3b bI-309FracktalkineNeurotactinSDFIL-8RANTESMCP-1GRO-a aIL-8MIP-1a,b,ga,b,gIL-8NAP-2ENA-78IP-10MigMCP-1MCP-2MCP-3MCP-4MCP-5受配体受配体结结合得生物学意合得生物学意义义:1、G蛋白蛋白传递传递信号信号2、胞内胞内钙钙离子流离子流动动3、沿、沿趋趋化因子化因子浓浓度梯度得度梯度得细细胞迁移胞迁移趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 得得得得 生生生生 物物物物 学学学学 作作作作 用用用用稳态稳态(homeostasis)炎性炎性趋趋化化(inflammatory)病原因子作用下病原因子作用下,由感染部位得固有由感染部位得固有细细胞胞或渗出或渗出细细胞分泌胞分泌,以募集以募集单单核、中性、淋核、中性、淋巴巴细细胞至感染部位胞至感染部位发挥发挥作用。作用。指指导导淋巴淋巴细细胞生理性迁徙和定位胞生理性迁徙和定位指指导导淋巴淋巴细细胞出血管、循胞出血管、循环环趋化蛋白得生理和病理学作用化蛋白得生理和病理学作用与淋巴与淋巴细胞得迁移有关胞得迁移有关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关HIVHIV及其它病毒感染性疾病及其它病毒感染性疾病促促进或抑制新生血管生成作用或抑制新生血管生成作用造血生成作用造血生成作用与与肿瘤得相互作用瘤得相互作用趋趋化因子与淋巴化因子与淋巴细细胞迁移胞迁移1、趋趋化淋巴化淋巴细细胞向局部炎症迁移胞向局部炎症迁移2、趋趋化淋巴化淋巴细细胞胞归归巢巢与淋巴与淋巴与淋巴与淋巴细细细细胞得迁移有关胞得迁移有关胞得迁移有关胞得迁移有关趋趋化因子与化因子与淋巴淋巴细细胞胞发发育育趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 与与与与 淋巴淋巴淋巴淋巴细细细细胞胞胞胞发发发发育育育育和和和和归归归归巢巢巢巢趋趋化因子与化因子与淋巴淋巴细细胞胞归归巢巢趋趋化因子与化因子与淋巴淋巴细细胞胞发发育育SDF-1(stromal cell-derived factor 1)MDC(macrophage-derived chemokine)TARC(Thymus and Activator-regulated chemokine)MIP(macrophage inflammatory protein)与淋巴与淋巴与淋巴与淋巴细细细细胞胞胞胞发发发发育相关得育相关得育相关得育相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子SDF-1前前 B 细胞生胞生长刺激因子刺激因子对祖祖B、前、前B有有强趋化作用化作用与其配体与其配体CXCR4在髓在髓样细胞、胞、B细胞形胞形成中起重要作用成中起重要作用在在T细胞胸腺胞胸腺发育中亦起重要作用育中亦起重要作用趋趋化因子与化因子与淋巴淋巴细细胞胞归归巢巢SLC(secondary lymphoid tissue chemokine)TARC(Thymus and Activator-regulated chemokine)CCR7趋趋化因子与化因子与 T 细细胞胞归归巢巢SLC 和和CCR7淋巴淋巴细细胞表面得胞表面得CCR7与高内皮静脉与高内皮静脉(HEV)表面得表面得SLC相互作用相互作用,使淋巴使淋巴细细胞胞归归巢至二巢至二级级淋巴器官。淋巴器官。CCR7缺失缺失,导导致二致二级级淋巴器官得初始淋巴器官得初始T细细胞明胞明显显减少。减少。重重组纯组纯化化SLC对对T细细胞有高效胞有高效趋趋化作用。化作用。趋趋化因子与化因子与 B 细细胞胞归归巢巢BAC-1 和和CXCR5 BAC-1(B cell-activating chemokine-1):表达于二表达于二级组织得得滤泡区泡区,系成熟系成熟B 细胞得高效胞得高效趋化因子。化因子。调节B向二向二级淋巴淋巴组织归巢。巢。BAC-1与与 B 细胞表面胞表面CXCR5作用。作用。表达表达CXCR5得得CD4+T记忆细胞也可胞也可归巢于巢于滤泡。泡。Nature Immunology,2005,6(9):895-901Nature Immunology,2005,6(9):889-894趋趋化因子与炎症反化因子与炎症反应应与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关血管球性血管球性肾肾炎炎骨关骨关节节炎炎与炎症性疾病相关与炎症性疾病相关牛皮牛皮癣癣病毒性病毒性脑脑膜炎膜炎趋趋化因子与病毒感染化因子与病毒感染HIV得感染得感染经由由趋化因子化因子趋化因子得抗化因子得抗 HIV HIV活性活性疫苗得分子疫苗得分子设计趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 与与与与 HIHIV V 感感感感 染染染染AIDS当今世界致死率最高得病毒性疾病当今世界致死率最高得病毒性疾病特点特点:全球全球HIV感染者逾感染者逾4000万万中国感染者中国感染者100万万药药物治物治疗费疗费用昂用昂贵贵:15万美元万美元/年年迄今迄今30余种候余种候选选疫苗疫苗,但均不尽理想但均不尽理想AIDS感染感染Gp120之之V3 loopCCR5 CXCR4CD4+T细胞胞巨嗜巨嗜细细胞胞HIVHIV及其它病毒感染性疾病及其它病毒感染性疾病CD4CXCR4BindingFusion&EntryNuclearlocalization&entryReversetranscriptionIntegrationInfectiongp120p24ViralRNART&othervirionproteinsExpressiongp120p24ViralRNART&othervirionprteinsBuddingAssemblyViralGeneTranscriptionTranslationPost-translationalprocessingCellularActivationAIDS治治疗CCR5 CXCR4突突变变体体拮抗拮抗剂剂感染巨噬感染巨噬细细胞、胞、CD4T细细胞胞趋趋化因子得抗化因子得抗 HIV活性活性CD8T细胞通胞通过释放可溶性放可溶性细胞因子清除胞因子清除HIV感染得感染得细胞胞 RANTES,MIP-1a a,MIP-1b b 在在ng/ml浓度下可度下可显著抑制著抑制HIV得复制得复制趋趋化因子与化因子与肿肿瘤瘤趋趋化因子与移植排斥化因子与移植排斥趋趋化因子与化因子与SLE趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 与与与与 疾疾疾疾 病病病病趋趋化因子与化因子与肿肿瘤瘤与与与与肿肿肿肿瘤相关得瘤相关得瘤相关得瘤相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子ELR-CXC:MIG,血管生成因子血管生成因子非非ELR-CXC:IP-10,PF-4,血管血管稳定因子定因子LptnIL-8ELR-CXC和非和非ELR-CXC之之间得表达平衡决得表达平衡决定定肿瘤得生瘤得生长、转移、逆移、逆转肺癌肺癌鳞鳞癌表达高水平癌表达高水平IP-10,转转移力差移力差,病人存活病人存活率高。率高。肺癌肺癌鳞鳞癌表达低水平癌表达低水平IP-10,转转移力移力强强,病人存活病人存活率低。率低。增加增加ELRCXC趋趋化因子如化因子如Mig表达表达,可抑制非可抑制非小小细细胞肺癌生胞肺癌生长长。与与与与肿肿肿肿瘤相关得瘤相关得瘤相关得瘤相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子IL-8:具有潜在得抑制具有潜在得抑制肿瘤作用。瘤作用。Lptn:诱导 T 细胞和胞和 NK 细胞浸胞浸润于于肿瘤局部瘤局部,抑制抑制肿瘤瘤,需与需与 IL-2 配合。配合。IP-10&Mig:Th1细胞胞趋化化剂,诱导CD8T浸浸润肿瘤瘤,杀伤肿瘤。瘤。Nature Immunology,Vol、5 Number 2,February 2004The mittee on Immunology and Department of Patholog,University of ChicagoNature Immunology,Vol、5 Number 2,February 2004LIGHTA member of the TNF superfamily、(Ref、Immunity8,21-30,1998)Lymphotoxins inducible expression,peted with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM,a receptor expressed by T lymphocytes LIGHT HSC gdLTbR HVEM(Stroma,Tu)(T cells)LIGHT renders the host resistant to tumorNature Immunology,Vol、5 Number 2,February 2004趋趋化因子与化因子与移植移植趋趋化因子与移植排斥化因子与移植排斥急性排斥反急性排斥反应应 多属多属迟发迟发型超敏反型超敏反应应得得细细胞免疫胞免疫应应答答,伴有体液免疫得参与伴有体液免疫得参与,早期病早期病变变以以单单个核个核细细胞浸胞浸润为润为特征。特征。同种大鼠同种大鼠肾肾移植移植术术后后 第一天开始第一天开始,移植物内巨噬移植物内巨噬细细胞和胞和细细胞浸胞浸润润不断增加不断增加,RANTES和和MIP-1a a得得mRNA表达在表达在术术后后13天持天持续续增加增加 术术后第四天达到后第四天达到顶顶峰峰,MCP-1得得mRNA表达呈表达呈显显著得抗原特异性升著得抗原特异性升高高,且与且与间质间质炎性浸炎性浸润润相一致相一致;RANTES和和MIP-1a a 46天达到平台期天达到平台期 术术后后56天移植天移植肾肾内内细细胞明胞明显显减少减少时时,MCP-1表达也降至同基因表达也降至同基因对对照照组组水平。水平。家族家族趋趋化因子参与急性排斥反化因子参与急性排斥反应应得炎性浸得炎性浸润润;急性排斥反急性排斥反应过应过程程 大鼠大鼠肾肾移植移植术术后后6小小时时RANTES得得mRNA表达一表达一过过性升高性升高,术术后后36天天时时持持续续升高升高,并伴有并伴有IFN-g g水平得增高水平得增高 术术后早期后早期RANTES升高可能升高可能继发继发于缺血再灌注于缺血再灌注损伤损伤,并触并触发发免疫免疫应应 答答,导导致排斥反致排斥反应发应发生生研究慢性排斥模型研究慢性排斥模型 术术后后7天、天、14天、天、28天天,移植心移植心MCP-1基因表达水平是受者自体心基因表达水平是受者自体心脏脏得得812倍倍,MCP-1得持得持续过续过量表达将引起慢性移植心得血管硬化。量表达将引起慢性移植心得血管硬化。临临床心床心脏脏移植受者血清移植受者血清MCP-1水平与移植后冠状水平与移植后冠状动动脉病脉病(TCAD)术术后后发发生生TCAD者得血清者得血清MCP-1水平水平显显著高于正常著高于正常对对照照组组及未及未发发生得移生得移植受者植受者,高水平得高水平得MCP-1可能可能预预示着患者存在示着患者存在长长期持期持续续得免疫活化状得免疫活化状态态。发发生慢性排斥反生慢性排斥反应应得得肾肾移植患者移植患者 尿尿MCP-1水平水平显显著高于著高于肾肾功能功能稳稳定患者和健康人定患者和健康人 其其浓浓度与血肌度与血肌酐酐、胆固醇、尿蛋白和、胆固醇、尿蛋白和动动脉血脉血压压水平相关水平相关,提示提示MCP-1得升得升高是高是这这一系列危一系列危险险因子因子导导致慢性移植物失功得重要分子机制。致慢性移植物失功得重要分子机制。MCP-1及其受体及其受体CCR2基因敲除得小鼠体内基因敲除得小鼠体内 动动脉硬化得脉硬化得进进展被展被显显著抑制著抑制,特特别别是巨噬是巨噬细细胞得浸胞得浸润润受到抑制受到抑制MCP-1在慢性移植后血管病得形成和在慢性移植后血管病得形成和发展中可能起重要作用展中可能起重要作用趋趋化因子与化因子与 SLE趋趋化因子与自身免疫性疾病化因子与自身免疫性疾病系系系系统统统统性性性性红红红红斑狼斑狼斑狼斑狼疮疮疮疮(SLE)(SLE)东东方人和黑人育方人和黑人育龄妇龄妇女常女常见见。多克隆淋巴多克隆淋巴细细胞非特异活化胞非特异活化抗体介抗体介导导得得损伤损伤发发发发病特征病特征病特征病特征:关关节节疼痛、面部蝶形疼痛、面部蝶形红红斑、血尿、蛋白尿、白斑、血尿、蛋白尿、白细细胞胞贫贫血。血。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。免疫病理由抗原抗体复合物沉免疫病理由抗原抗体复合物沉积积于关于关节节、肾肾小球基底膜致炎症。小球基底膜致炎症。系系统统性性红红斑狼斑狼疮疮（SLE）：）：一一类类不治的器官非特异性自身不治的器官非特异性自身免疫病。患者多种免疫病。患者多种组织组织、脏脏器受器受损损。脸脸部部红红斑（左下）、下肢狼斑（左下）、下肢狼疮疮青斑（右下）、形成紫青斑（右下）、形成紫红红色染色染色狼色狼疮细疮细胞胞为为SLE的典型病的典型病变变。右。右上上图为图为SLE发发病的全球分布。病的全球分布。高高发发区区低低发发区区未知区未知区与与与与SLESLE相关得相关得相关得相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子IL-8TNF-a aIP-10CCR4MCP-1与与与与SLESLE相关得相关得相关得相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子IL-8SLE患者患者红细胞表面胞表面 IL-8R 结合合IL-8 活活性下降性下降,使血循使血循环IL-8 清除速率下降清除速率下降TNF-a aSLE患者血患者血浆和尿中和尿中TNF-a a 增高增高与与与与SLESLE相关得相关得相关得相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子IP-10IFN 诱导蛋白蛋白,特异特异趋化化Th1细胞胞,影响影响IFN-g g 分泌分泌,密切影响密切影响 SLE活活动。CCR4表达于表达于Th2细胞胞,活活动期期SLE患者患者CCR4表达明表达明显升高升高,与与SLE活活动指数明指数明显相关。相关。与与与与SLESLE相关得相关得相关得相关得趋趋趋趋化因子化因子化因子化因子MCP-1SLE 狼狼疮肾炎患者炎患者MCP-1 明明显升高升高,促促进新月体形成和新月体形成和肾间质损害。害。总总之之,趋趋化因子促化因子促进进了白了白细细胞浸胞浸润润、蛋白尿和、蛋白尿和肾肾损伤损伤,与与SLE发发生生发发展密切相关。展密切相关。MCP-1Lymphotactin,LtnIL-8重重重重 要要要要 趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 举举举举 例例例例MCP-1MCP-1Monocyte Chemoattractant Protein-1Monocyte Chemoattractant Protein-1第第第第1 1个被克隆得得个被克隆得得个被克隆得得个被克隆得得CCCC族族族族趋趋化因子化因子化因子化因子9999个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸,10KD,10KD受体受体受体受体为为CCR2CCR2趋趋化和激活化和激活化和激活化和激活单单核核核核细细胞胞胞胞,参与炎症和参与炎症和参与炎症和参与炎症和组织组织修复修复修复修复激活激活激活激活T T、NKNK细细胞胞胞胞,提高提高提高提高CTLCTL杀伤杀伤作用作用作用作用与与与与Th2Th2型免疫型免疫型免疫型免疫应应答密切相关答密切相关答密切相关答密切相关Lymphotactin,LtnLymphotactin,LtnC C族族族族趋趋化因子唯一得成化因子唯一得成化因子唯一得成化因子唯一得成员员人和小鼠人和小鼠人和小鼠人和小鼠 1 1 号染色体号染色体号染色体号染色体9393个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸,10KD,10KD缺乏第缺乏第缺乏第缺乏第1,31,3个保守得个保守得个保守得个保守得Cys Cys 残基残基残基残基具有比其他具有比其他具有比其他具有比其他趋趋化因子化因子化因子化因子长长20203030个氨基酸得个氨基酸得个氨基酸得个氨基酸得C C 端端端端OO连连接糖蛋白接糖蛋白接糖蛋白接糖蛋白LtnLtn得表达与得表达与得表达与得表达与调节调节主要由激活得主要由激活得CD8T 细细胞和胞和NK 细细胞胞产产生生NK T、肥大、肥大细细胞、嗜碱粒胞、嗜碱粒细细胞、胞、gd T细细胞、胞、Th1、DC、血管内皮血管内皮细细胞等也可表达。胞等也可表达。小鼠得脾小鼠得脾脏脏、胸腺有少量表达、胸腺有少量表达;人广泛分布人广泛分布,淋巴淋巴组织组织最高最高,胸腺、脾胸腺、脾脏脏、外周血、外周血较较高高;CD28、IL-2、g-IFN可抑制其表达可抑制其表达;IL-4可促可促进进其表达其表达Ltn Ltn 得受体得受体得受体得受体XCR1XCR1人人XCR1,3p21染色体染色体,333个氨基酸个氨基酸第二个胞内区第二个胞内区为为保守得保守得HRYLSVV序列序列T、NK、B、中粒、中粒细细胞均有表达胞均有表达;胎胎盘盘、胸腺、脾、胸腺、脾脏脏表达表达较较高高;功能尚不清楚功能尚不清楚Ltn Ltn 得生理作用得生理作用得生理作用得生理作用主要作用于主要作用于CD8T细细胞和胞和NK抑制抑制CD4T细细胞胞;促促进进CD8T细细胞增生胞增生表皮表皮gdgdT细细胞表达大量胞表达大量Ltn,可可维维持粘膜完整性持粘膜完整性,增增强强粘膜免疫粘膜免疫;促促进进CD8T 和和NK 浸浸润润和激活和激活,增增强强抗抗肿肿瘤功能瘤功能;Ltn Ltn 得病理作用得病理作用得病理作用得病理作用可能参与可能参与肾小球内白小球内白细胞浸胞浸润,新月体形成等病理新月体形成等病理过程。程。环状泰状泰尔梨梨浆虫感染牛虫感染牛过程中程中Ltn是重要免疫介是重要免疫介质。鼠疱疹病毒分泌得鼠疱疹病毒分泌得M3蛋白和人疱疹病毒蛋白和人疱疹病毒-8编码得得v-MIP-II可分可分别与与Ltn、Ltn受体受体XCR-1结合合,而使之失活。而使之失活。IL-8IL-8CXCCXC家族成家族成家族成家族成员员单单核、巨嗜、核、巨嗜、核、巨嗜、核、巨嗜、T T细细胞等分泌胞等分泌胞等分泌胞等分泌IL-8IL-8受体位于中性粒、受体位于中性粒、受体位于中性粒、受体位于中性粒、T T、单单核、嗜碱粒核、嗜碱粒核、嗜碱粒核、嗜碱粒细细胞等胞等胞等胞等人人人人类类14q14q染色体染色体染色体染色体编码编码对对中性粒中性粒中性粒中性粒细细胞有极胞有极胞有极胞有极强强得得得得趋趋化作用化作用化作用化作用Fractalkine重重重重 要要要要 趋趋趋趋 化化化化 因因因因 子子子子 举举举举 例例例例Fractalkine,FKNFractalkine,FKNCX3C CX3C 家族成家族成