桥本甲状腺炎.ppt

Looking Back At One HundredFor Understanding Hashimoto Thyroiditis Yu Jiancheng The First Peoples Hospital of Yancheng Apr,15,2017 百年回眸百年回眸 再识桥本再识桥本霍普金斯医院手术病理百年霍普金斯医院手术病理百年回顾回顾盐城市第一人民医院于建成2017-04-15 桥本甲状腺炎(HT)目前被认为是最常见的自身免疫性疾病,也是最常见的内分泌紊乱。最早在1912年被描述,但直到20世纪50年代初甚少报道。为了纪念这一百年,约翰霍普金斯医院的病理学家、免疫和分子微生物学家回顾了该院的HT病例的手术病理档案,时间跨度从1889年5月至2012年10月。124年来,该院进行了约15000例甲状腺切除术。在首次HT被描述后的30年,第1例手术于1942年被报道。而后,从1942至2012年,发现了867例HT病例,占所有甲状腺切除术的6%。其中462例病例,HT是惟一的病理发现。在余下的405个病例中伴有其他甲状腺疾病,最常见的相关病理为甲状腺乳头状癌,在过去的20年中两者相关性显著增加。甲状腺结节细胞学检查可疑恶性是甲状腺切除术最常见指征。HT被描述的一个世纪后,仍然是一个广泛的、耐人寻味的、多方面的、病因不明的疾病。了解其发病机制与术前诊断的进步,将提高对这种疾病的认识和治疗,并在某一天可以预防。HT是一种自身免疫性甲状腺病,具有特征性的病理表现。主要特点是血细胞的浸润,以淋巴细胞为主,淋巴滤泡常常表现为显著的生发中心。其他特征包括:在一些部位,正常甲状腺细胞转变成嗜酸性细胞,在其他部位甲状腺细胞破坏、萎缩及间质纤维化。这些组织学检查在患者中有显著的差异这些组织学检查在患者中有显著的差异,表现为一个临表现为一个临床疾病谱床疾病谱,而不是单一的疾病而不是单一的疾病,统称为统称为HTHT。这个疾病谱现在包括经典、纤维化、幼稚、无痛、桥这个疾病谱现在包括经典、纤维化、幼稚、无痛、桥本甲亢变异本甲亢变异(1)(1)以及产后甲状腺炎以及产后甲状腺炎(2)(2)和最近报道的和最近报道的IgG4IgG4相关相关的变异型的变异型(3)(3)。(1)LiVolsi VA 1994 The pathology of autoimmune thyroid(1)LiVolsi VA 1994 The pathology of autoimmune thyroid disease:a review.Thyroid 4:333-339disease:a review.Thyroid 4:333-339 (2)Jansson R,Totterman TH,Sallstrom J,Dahlberg PA 1984 (2)Jansson R,Totterman TH,Sallstrom J,Dahlberg PA 1984 Intrathyroidal and circulating lymphocyte subsets in different Intrathyroidal and circulating lymphocyte subsets in different stages of autoimmune postpartum thyroiditis.J Clin Endocrinol stages of autoimmune postpartum thyroiditis.J Clin Endocrinol Metab 58:942-946.Metab 58:942-946.(3)Kakudo K,2011 IgG4-related disease of the thyroid (3)Kakudo K,2011 IgG4-related disease of the thyroid gland.Endocr J 59:273-281gland.Endocr J 59:273-281 经典型最初由经典型最初由Hakaru Hashimoto Hakaru Hashimoto 博士在博士在19121912年年报道报道(4).(4).他检查了他检查了4 4例中年妇女的手术标本例中年妇女的手术标本,均是由均是由于压迫症状接受了甲状腺切除手术。他在一篇发于压迫症状接受了甲状腺切除手术。他在一篇发表于德国的文章中总结了病理结果表于德国的文章中总结了病理结果,其标题中包含其标题中包含了了2 2个拉丁单词个拉丁单词(淋巴细胞性甲状腺肿淋巴细胞性甲状腺肿)和和5 5张显微照张显微照片片.(4)Hashimoto H.1912 Zur Kenntniss der (4)Hashimoto H.1912 Zur Kenntniss der lymphomatosen Veranderung der schilddruse(Struma lymphomatosen Veranderung der schilddruse(Struma lymphomatosa).Arch Klin Chir 97:219-248.lymphomatosa).Arch Klin Chir 97:219-248.此文章发表后此文章发表后2020年一直未被认识年一直未被认识,因为仅有少因为仅有少数淋巴细胞性甲状腺肿病例被报道数淋巴细胞性甲状腺肿病例被报道,对于他们是否对于他们是否真的代表一个独特的疾病真的代表一个独特的疾病,或是否为或是否为RiedelRiedel甲状腺炎甲状腺炎的早期阶段经常引发相当大的争议的早期阶段经常引发相当大的争议(5).(5).1931 1931年年,Graham,Graham和和McCullaghMcCullagh第第一次用术语一次用术语“桥桥本本”作为一篇文章的标题。他们强烈认为淋巴细作为一篇文章的标题。他们强烈认为淋巴细胞性甲状腺肿确实不同于胞性甲状腺肿确实不同于RiedelRiedel甲状腺炎甲状腺炎(6)(6)。19391939年年,英国著名的甲状腺外科医生英国著名的甲状腺外科医生Cecil JollCecil Joll创造了术语创造了术语“桥本病桥本病”,并将其用作他写的关于这种疾病的综并将其用作他写的关于这种疾病的综述标题述标题(7).(7).(5)Sawin CT 2001 Hakaru Hashimoto(18811934)(5)Sawin CT 2001 Hakaru Hashimoto(18811934)and his disease.Endocrinologist 11:219-248.and his disease.Endocrinologist 11:219-248.(6)Graham A,McCullagh EP 1931 Atrophy and (6)Graham A,McCullagh EP 1931 Atrophy and fibrosis associated with lymphoid tissue in the thyroid.fibrosis associated with lymphoid tissue in the thyroid.Struma lymphomatosa(Hashimoto).Arch Surg 22:548-Struma lymphomatosa(Hashimoto).Arch Surg 22:548-567.567.(7)Joll CA 1939 The pathology,diagnosis,and (7)Joll CA 1939 The pathology,diagnosis,and treatment of Hashimoto diseases(struma treatment of Hashimoto diseases(struma lymphomatosa).Brit J Surg 27:351-389.lymphomatosa).Brit J Surg 27:351-389.自此自此,HT,HT己经由一个罕见病变成最常见的自身己经由一个罕见病变成最常见的自身免疫病免疫病,而且是最常见的内分泌疾病之一。其患病而且是最常见的内分泌疾病之一。其患病率约为每年每率约为每年每10001000人人1 1例例(8)(8)。汇总己发表的文章。汇总己发表的文章,其其患病率为每患病率为每10001000人达人达8 8例例(9),(9),参加参加NHANES IIINHANES III的志的志愿者中愿者中,依据生化证据每依据生化证据每10001000人中有人中有4646例为甲减及例为甲减及甲状腺自身抗体阳性甲状腺自身抗体阳性(10)(10)。(8)Vanderpump MP,et al.1995 The incidence of(8)Vanderpump MP,et al.1995 The incidence of thyroid disorders in the community:a twenty-year thyroid disorders in the community:a twenty-year follow-up of the Whickham Survey.Clin Endocrinol follow-up of the Whickham Survey.Clin Endocrinol 43:55-68.43:55-68.(9)Jacobson DL,1997 Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the Unite States.Clin Immunol Immunopathol 84:223-243.(10)Hollowell JG,2002 Serum TSH,T4,and thyroid antibodies in the Unite States population(19881994):National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES III)J Clin Endocrinol Metab 87:489-499.自从HT第一次被报道,它的发病机制引起了人们的兴趣。感染、癌前病变(11)(12)、情绪(13)、胶质吞噬学说(14)(15)层出不穷,直至1956年,自身免疫成为公认的疾病的重要机制之一(16)(17)。(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17)略 在随后的五十年中在随后的五十年中,许多研究都大大地扩展了许多研究都大大地扩展了我们对我们对HTHT发病机制的理解发病机制的理解,并有助于将研究结果转并有助于将研究结果转化到临床实践。上世纪化到临床实践。上世纪8080年代以来年代以来,我们已经知道我们已经知道甲状腺过氧化物酶是一种甲状腺过氧化物酶是一种HTHT患者免疫系统所针对患者免疫系统所针对的主要的蛋白质抗原的主要的蛋白质抗原(18),(18),作为这个结果作为这个结果,现在认为现在认为这种抗体是建立这个诊断最敏感和特异的生物标这种抗体是建立这个诊断最敏感和特异的生物标志物。志物。(18)McLachlan SM,Rapoport B 2007 Thyroid(18)McLachlan SM,Rapoport B 2007 Thyroid peroxidase as an autoantigen.Thyroid 17:939-948.peroxidase as an autoantigen.Thyroid 17:939-948.过氧化物酶抗体的出现早于过氧化物酶抗体的出现早于HTHT临床诊断至少临床诊断至少7 7年年,它同样有预测的价值它同样有预测的价值(19).(19).自自19711971年年,我们己经知道我们己经知道(20)HT(20)HT类似其他自身免类似其他自身免疫性疾病疫性疾病,有遗传基础。为确定有遗传基础。为确定HTHT易感基因己经做易感基因己经做了巨大的努力了巨大的努力,但收效甚微。但收效甚微。(!9)Hutfless SM 2011 Significance of prediagnostic(!9)Hutfless SM 2011 Significance of prediagnostic thyroid antibodies in women with autommune thyriod thyroid antibodies in women with autommune thyriod disease.J Clin Endocrinol Metab 96:1466-1471.disease.J Clin Endocrinol Metab 96:1466-1471.(20)Vladutiu AO 1971 Autoimmune murine (20)Vladutiu AO 1971 Autoimmune murine thyroiditis relation to histocompatibility(H-2)type thyroiditis relation to histocompatibility(H-2)type.Science.17:1137-1139.Science.17:1137-1139.一百年的手术病理,能给我们什么启示?Hopkins14867例甲状腺切除术病理例甲状腺切除术病理分类分类(1889年年5月至月至2012年年10月月)诊断诊断 例例%发育病变发育病变(n=627)(n=627)甲状舌骨囊肿甲状舌骨囊肿 598 4.0598 4.0 畸型甲状腺畸型甲状腺 16 0.116 0.1 先天性甲状腺肿先天性甲状腺肿 13 0.113 0.1炎性病变炎性病变(n=312)(n=312)急性甲状腺炎急性甲状腺炎 4 0.034 0.03 亚急性甲状腺炎亚急性甲状腺炎 18 0.118 0.1 肉牙肿性甲状腺炎肉牙肿性甲状腺炎 13 0.113 0.1 慢性感染性甲状腺炎慢性感染性甲状腺炎 8 0.18 0.1 萎缩萎缩,瘢痕形成瘢痕形成,纤维化纤维化 59 0.459 0.4 淀粉样变性甲状腺淀粉样变性甲状腺 3 0.023 0.02 慢性非特异性淋巴细胞性甲状腺炎慢性非特异性淋巴细胞性甲状腺炎 207 1.4207 1.4诊断诊断 例例%非自身免疫性甲状腺肿非自身免疫性甲状腺肿(n=4998)(n=4998)单纯胶质样甲状腺肿单纯胶质样甲状腺肿 1027 6.91027 6.9 (弥漫性非毒性甲状肿弥漫性非毒性甲状肿)腺瘤样增生腺瘤样增生(结节性甲状腺炎结节性甲状腺炎)3216 21.6)3216 21.6 嗜酸性细胞腺瘤样增生嗜酸性细胞腺瘤样增生 64 0.464 0.4 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 343 2.3343 2.3 伴桥本甲状腺炎伴桥本甲状腺炎 94 0.694 0.6 甲状腺囊肿甲状腺囊肿 254 1.7254 1.7自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病(n=1511)(n=1511)GravesGraves病病 1024 6.9 1024 6.9 桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎 (孤立的孤立的)462 3.1)462 3.1 里德尔甲状腺炎里德尔甲状腺炎 25 0.225 0.2诊断诊断 例例%增生增生(n=472)(n=472)滤泡增生滤泡增生 409 2.8409 2.8 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 38 0.338 0.3 C C细胞增生细胞增生 25 0.225 0.2良性肿瘤良性肿瘤(n=2927)(n=2927)腺瘤腺瘤,无其他分类无其他分类 640 4.3640 4.3 胶样腺瘤胶样腺瘤 929 6.3929 6.3 滤泡样腺瘤滤泡样腺瘤 519 3.5519 3.5 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 82 0.682 0.6 伴桥本甲状腺炎伴桥本甲状腺炎 27 0.227 0.2 嗜酸性细胞腺瘤嗜酸性细胞腺瘤 340 2.3340 2.3 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 15 0.115 0.1 伴桥本甲状腺炎伴桥本甲状腺炎 19 0.119 0.1 囊性腺瘤囊性腺瘤 57 0.457 0.4 胎儿性腺瘤胎儿性腺瘤 71 0.571 0.5 混合腺瘤混合腺瘤 162 1.1162 1.1 乳头状腺瘤乳头状腺瘤 52 0.352 0.3 甲状旁腺瘤伴桥本甲状旁腺瘤伴桥本 14 0.1 14 0.1 诊断诊断 例例%恶性肿瘤恶性肿瘤(n=3591)(n=3591)癌癌,无其他分类无其他分类 72 0.572 0.5 乳头状癌乳头状癌(n=2972)2233 15(n=2972)2233 15 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 508 3.4508 3.4 伴桥本甲状腺炎伴桥本甲状腺炎 231 1.6231 1.6 滤泡性癌滤泡性癌(n=162)145 1.0(n=162)145 1.0 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 12 0.112 0.1 伴桥本甲状腺炎伴桥本甲状腺炎 5 0.035 0.03 嗜酸性细胞癌嗜酸性细胞癌 (n=98)84 0.6(n=98)84 0.6 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 8 0.18 0.1 伴桥本甲状腺炎伴桥本甲状腺炎 6 0.046 0.04 髓样癌髓样癌(n=160)138 0.9(n=160)138 0.9 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 13 0.113 0.1 伴木桥本甲状腺伴木桥本甲状腺 9 0.069 0.06 间变性大细胞癌间变性大细胞癌(n=59)55 0.4(n=59)55 0.4 伴淋巴细胞浸润伴淋巴细胞浸润 4 0.03 4 0.03 诊断诊断 例例%甲状腺淋巴瘤甲状腺淋巴瘤 28 0.228 0.2 甲状腺肉瘤甲状腺肉瘤 4 0.034 0.03 远处转移至甲状腺远处转移至甲状腺 28 0.228 0.2 甲状腺副神经节瘤甲状腺副神经节瘤 2 0.012 0.01 甲状腺畸胎瘤甲状腺畸胎瘤 2 0.012 0.01 朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯细胞组织细胞增生症 1 0.011 0.01 孤立性纤维肿瘤孤立性纤维肿瘤(梭形细胞瘤梭形细胞瘤)1 0.01)1 0.01 城堡病城堡病 1 0.011 0.01 孤立癌孤立癌 1 0.011 0.01 未知的病理诊断未知的病理诊断 188 1.3188 1.3 正常甲状腺组织正常甲状腺组织 241 1.6241 1.6合计合计 14867 10014867 100 简单的淋巴细胞浸润的存在不能被认为代表HT,这些非典型的浸润通常被病理学家称作“慢性非特异性甲状腺炎”,因为缺少生发中心和缺乏嗜酸性细胞变性。1889年5月至2012年10月,Hopkins医院共进行了14867例甲状腺切除术。最初几年,每年甲状腺切除术的数量约100 例,并且徘徊了80年(19141994),在近阶段(19952012),甲状腺切除术病例增加了3倍!Hopkins医院手术的医院手术的867例例桥本甲状腺炎的分类桥本甲状腺炎的分类(1942年至年至2012年年10月月)例例%弧立的弧立的HT(462HT(462例例)对结节伴可疑细胞学的手术对结节伴可疑细胞学的手术 对压迫症状进行的手术对压迫症状进行的手术 应患者要求手术应患者要求手术 对难治性甲亢手术对难治性甲亢手术 未知原因的甲状腺切除术未知原因的甲状腺切除术100100525212123 329529511.511.56.06.01.41.40.30.33434发现与发现与HTHT共存共存(405(405例例)甲状腺乳头状癌甲状腺乳头状癌 结节性甲状腺肿结节性甲状腺肿 滤泡样腺瘤滤泡样腺瘤 嗜酸性细胞腺瘤嗜酸性细胞腺瘤 甲状旁腺腺瘤甲状旁腺腺瘤 甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌 嗜酸性细胞癌嗜酸性细胞癌 甲状腺滤泡癌甲状腺滤泡癌共计共计 注注:(:(孤立）孤立）根据甲状腺切除术的原因分类根据甲状腺切除术的原因分类23123194942727191914149 96 65 586786726.626.610.810.83.13.12.22.21.61.61.01.00.70.70.60.6100100 405例的HT是一些与其他甲状腺病理相 关偶然发现的.最常见的相关条件是甲状腺乳头状癌。在总共867个HT中发现231例(26.6%),患病率同在Krakow报道非常相似 (25).(25)Konturek A et.2012 Coexistence of papillary thyroid cancer with Hashimoto thyroiditis.Langenbecks Arch Surg 2012 Oct 26 桥本甲状腺炎现在是人类最常见的自身免疫病桥本甲状腺炎现在是人类最常见的自身免疫病(26),(26),是是甲减最常见的原因甲减最常见的原因(27),(28).(27),(28).通常条件下通常条件下,它的诊断建立于典它的诊断建立于典型的临床表现特征型的临床表现特征,甲状腺超声显示实质回声减低甲状腺超声显示实质回声减低,血清出血清出现关键的自身抗体。其治疗是对症给予人工合成的甲状腺现关键的自身抗体。其治疗是对症给予人工合成的甲状腺素纠正甲状腺功能素纠正甲状腺功能,并通过降低并通过降低TSHTSH使甲状腺体积减小。使甲状腺体积减小。(26)Cooper GS et 2003 The epidemiology of autoimmune(26)Cooper GS et 2003 The epidemiology of autoimmune diseases.Autoimmun Rev 2:119-125.diseases.Autoimmun Rev 2:119-125.(27)Delemer B et2012 An observational study of the initial (27)Delemer B et2012 An observational study of the initial management of hypothyroidism in France.European J management of hypothyroidism in France.European J Endocrinol 167:817-823.Endocrinol 167:817-823.(28)Vanderpump MP 2011 The epidemiology of thyroid (28)Vanderpump MP 2011 The epidemiology of thyroid disease.Br Med Bull 99:39-51.disease.Br Med Bull 99:39-51.在现代的临床实践中在现代的临床实践中,很少需要病理来诊断很少需要病理来诊断HT,HT,而且很少选择手术治疗而且很少选择手术治疗(29-31)(29-31)。但。但HopkinsHopkins医院百医院百年手术病理记录的分析丰富了对疾病自然史及医年手术病理记录的分析丰富了对疾病自然史及医疗实践的认识。疗实践的认识。在在1889194218891942年的年的5353年里年里,虽然进行了虽然进行了25002500例甲例甲状腺手术状腺手术,但这个疾病没有被描述过但这个疾病没有被描述过,是因为信息偏是因为信息偏倚倚?对对HTHT的未知的未知?不是不是!因为回顾了所有外科病理学因为回顾了所有外科病理学报告中提到了甲状腺淋巴细胞病例的载玻片报告中提到了甲状腺淋巴细胞病例的载玻片,病理病理学家仅仅确定了学家仅仅确定了3 3例例(2500(2500例中有例中有3 3例例,0.12%),0.12%),和近和近5050年桥本的发病率相比年桥本的发病率相比,强烈暗示环境的改变导致强烈暗示环境的改变导致HTHT的出现或发病率增加。的出现或发病率增加。(29)Gyory F et.1999 Surgically treated Hashimotos thyroiditis.Acta Chir Hung 38:243-247.(30)Shih ML,et.2008 Thyroidectomy for Hashimotos thyroiditis:complications and associated cancers.Thyroid 18:729-734.(31)Thomas CG et.1981 Surgical intervention in chronic(Hashimotos)thyroiditis.Ann Surg 193:769-776.环境因素中经常被讨论的是碘的摄入,它的摄入量目前用尿碘浓度评估。较新的流行病学研究支持膳食碘和HT之间的联系。中国和丹麦的研究均发现随着碘摄入量增加,过氧化物酶抗体出现或增加,甲减(或/和TSH升高)发病率上升(39)。然而,尽管流行病学研究和动物实验清楚地表明确实较多的膳食碘会增加自身免疫性甲状腺炎的发病率(40),碘的致免疫原效应的机制仍有待探讨.(39)Bjergved L et.2012 Predictors of change in serum TSH after iodine fortification:an 11-year follow-up to the Dan Thyr study.J Clin Endocrinol Metab 97:4022-4029.(40)Allen EM et.1986 The effect of iodide ingestion on the development of spontaneous lymphocytic thyroiditis in the diabetes-prone BB/W rat.Endocrinology 118:1977-1981.HT在被描述一个世纪后,仍然是一个复杂的、多层面的疾病。通过临床荟萃分析的结果,能使我们拓宽眼界,使我们在诊疗这个常见病时站得更高,考虑得更全面。HT患者碘的摄入量、桥本与甲状腺癌的关联程度、结节性甲状腺肿时如何评价过氧化物酶抗体,仍需我们继续探索。近20年中,HT和甲状腺乳头状癌之间的关联是HT手术病例数大大增加的原因。学者们一直在争论是否他代表的仅仅是两个相对常见条件的同现。由于超声技术的发展,使疾病更易被发现。如果不是,那它就表明了一个真正的因果关系。如果是因果关系,目前还不清楚是癌还是自身免疫先出现。最近的研究表明,甲状腺乳头状癌伴随HT时更具有良性过程,这种联系的临床结果一直争论不休(44-45)。近几年的数据观察到,甲状腺乳头状癌的发病率上升,除伴HT增加外,同时伴随温和形式的淋巴细胞浸润的增加,这些发现表明甲状腺乳头状癌是始动损伤,然后诱导淋巴细胞浸润,在某些患者进展至具有完全特征的HT,而另一些患者维持在慢性非特异性甲状腺炎阶段。(44)Cunha LL et.2012 Concurrent lymphocytic thyroiditis is associated to less aggressive papillary thyroid carcinomas.Eur Arch Otorhinolaryngol 269:699-700.(45)Huang BY et.2011 Well-differentiated thyroid carcinoma with concomitant Hashimotos thyroiditis present with less aggressive clinical stage and low recurrence.Endocr Pathol 22:144-149.因此,甲状腺淋巴细胞浸润似乎是甲状腺细胞的肿瘤性转化的结果,而不是相同通路的一部份。HT并不仅限于与甲状腺乳头状癌共存,它也有相同比率与嗜酸性细胞癌和甲状腺髓样癌并存,这也支持上述观点。我们从甲状腺手术病理的视角再认识HT,一定会受到启迪。HT病在被描述一个世纪后,仍然是一个有趣的、多层面的疾病。术前诊断水平的提高,对疾病发病机制认识的进步,以及开发基于发病机制,而不是 症状的治疗将改善患者的生活质量。HT和甲状腺恶性肿瘤之间有无关联?如果有,我们该怎样对待这个常见病?THANK YOU