2型糖尿病的胰岛素治疗.ppt

2型糖尿病的胰岛素治疗中山大学附属第二医院内分泌科杨川胰岛素的发现者Macleod and ClowesBanting and Best 第一个胰岛素的应用者（1）第一个胰岛素的应用者（2）l l1414岁的岁的男孩男孩，处于死亡处于死亡边缘边缘l l19221922年年1 1月月1 1日日接受胰岛接受胰岛素注射素注射-注射部位形成注射部位形成脓肿脓肿l l1 1月月2323日日再次接受再次接受CollipCollip提取提取的的胰岛素注射胰岛素注射-血血糖正常糖正常，尿糖及尿酮体，尿糖及尿酮体消失消失l l生存生存到到2727岁岁胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素的生物合成翻译翻译储存储存在在同一同一个个分泌颗粒分泌颗粒中，中，总总储存储存量为量为300U300U胰岛素胰岛素结构结构基因基因m mRNARNA前前胰岛素胰岛素原原核糖体核糖体胰岛素胰岛素原原(86(86个个氨基酸氨基酸)内质网内质网折叠折叠锌锌-胰岛胰岛素素原六聚体原六聚体锌锌-胰岛素胰岛素六聚体六聚体C C肽肽(31(31个个氨基酸氨基酸)酶酶高尔基体高尔基体酶酶胰岛素的分泌l l通过细胞胞泌作用，释放入血液l l基础分泌量：24U，进餐刺激：24Ul lCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动l l细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流胰岛素的分泌时相l l第一第一时相：时相：快速分泌快速分泌相相 细胞接受葡萄糖刺细胞接受葡萄糖刺激激,在在0.5-1.00.5-1.0分钟的分钟的潜伏期后潜伏期后,出现快速出现快速分泌峰分泌峰,持续持续5-105-10分钟分钟后下降后下降l l第二第二时相：时相：延迟分泌延迟分泌相相快速分泌相后出现的快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后位于刺激后3030分钟左分钟左右右时间时间(分钟分钟)血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌影响胰岛素释放的因素 Il l营养营养物物l l葡萄糖葡萄糖：有效：有效刺激刺激阈阈浓度浓度：4mmol/L(72mg/4mmol/L(72mg/dLdL)，最佳最佳反应浓度范围反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/5.5-17mmol/L(100-300mg/dLdL););l l氨基酸氨基酸：能：能增强葡萄糖增强葡萄糖对对胰岛素分泌胰岛素分泌的的刺激作用刺激作用。l l神经系统神经系统l l植物神经系统：植物神经系统：交感神经兴奋交感神经兴奋，升糖激素，升糖激素释放增大释放增大，血糖升高血糖升高；副交感神经副交感神经(迷走神经迷走神经)兴奋兴奋时，如餐后时，如餐后血糖血糖升高刺激迷走神经升高刺激迷走神经可可引起胰岛素分泌增大引起胰岛素分泌增大，血糖下降血糖下降；l l中枢神经中枢神经l l神经肽神经肽l l内分泌激素l l胰岛激素：胰升胰岛激素：胰升血糖血糖素、素、生长生长抑素；抑素；l l胃肠胃肠激素：胰泌素、激素：胰泌素、胆囊胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；收缩素、胃泌素、抑胃肽；l l其它其它升糖激素：升糖激素：生长激素生长激素、糖、糖皮质皮质激素、激素、儿茶酚儿茶酚胺等胺等l l药物：如离子通道活性剂药物：如离子通道活性剂l l钾钾离子通道激动离子通道激动剂：如剂：如多种降压多种降压药、长压定、利尿剂药、长压定、利尿剂l l钾钾离子通道阻滞离子通道阻滞剂：如磺脲药；剂：如磺脲药；l l钙钙离子通道激动离子通道激动剂剂l l钙钙离子通道阻滞离子通道阻滞剂：如剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等等影响胰岛素释放的因素 IIl l其它：l l饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少l l运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；l l年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素 III胰岛素的代谢与分解l l结合结合胰岛素胰岛素不与不与血浆蛋白结合血浆蛋白结合，但同，但同胰岛素抗体结胰岛素抗体结合合，这种结合这种结合使使血浆胰岛素血浆胰岛素的的作用时间延长作用时间延长l l半衰期半衰期4-54-5分钟分钟l l清除清除主要主要在在肝脏肝脏和和肾脏清除肾脏清除流经流经肝脏肝脏的的胰岛素胰岛素约约40%40%被被提取提取并被并被代谢分解代谢分解肝脏肝脏、肾脏肾脏和和周围周围组织对组织对胰岛素胰岛素的的代谢清除代谢清除率率比约为比约为6:3:26:3:2药用胰岛素种类l l 动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素l l 人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组人胰岛素人胰岛素l l 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素按作用时间分类l l超短效l l速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物：AspartAspart(诺和锐诺和锐),),LisproLispro(优泌乐)l l短效胰岛素l l可溶性胰岛素可溶性胰岛素:l l中效胰岛素l l锌或鱼精蛋白悬浊液锌或鱼精蛋白悬浊液l l长效胰岛素l l锌悬浊液锌悬浊液:PZIPZIl l长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物:DetemirDetemir，GlarginGlargin胰岛素使用适应证l l1 1型糖尿病型糖尿病l l2 2型糖尿病型糖尿病l l口服药口服药无效者无效者l l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l l应激情况应激情况(感染感染,外伤外伤,手术等手术等)l l严重疾病严重疾病(如结核病如结核病)l l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭l l妊娠妊娠糖尿病糖尿病l l各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激肾上腺皮质激素增素增 多多症症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等)胰岛素治疗观念的改变胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合治疗失败后的最终手段，而是为了达到血糖控制目标而宜早使用的治疗方法；短期胰岛素强化治疗具有快速控制血糖和显著改善胰岛功能的作用；胰岛素治疗方式力求模拟生理性胰岛素分泌模式。2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案OHAOHA联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标白天白天白天白天OHAOHA睡前胰岛素睡前胰岛素睡前胰岛素睡前胰岛素血糖控制无法达标血糖控制无法达标停用停用OHAOHA，每天二次胰岛素每天二次胰岛素第第1 1阶段阶段血糖控制无法达标血糖控制无法达标每天多次胰岛素每天多次胰岛素（MDIMDI）第第2 2阶段阶段第第3 3阶段阶段 20 1001020302 型糖尿病的自然病程Adapted from International Diabetes Center(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对 细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后UKPDS 研究中 细胞功能的渐进恶化020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年限-细胞的功能(%)Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 出现胰岛出现胰岛 素抵抗素抵抗 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等，等，糖尿病发病的分子机制糖尿病发病的分子机制第第22章，章，131156页，页，1997）UKPDS研究中HbA1c的变化Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.9876正常范围ADA控制目标ADA 建议行动目标00369随机化后的年限1218常规治疗强化治疗强化治疗7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%Median HbA1c(%)在2型糖尿病中严格的血糖控制的临床益处UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.Ohkubo Y,Kishichikawa H,Araki E,et al.Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-117.Kumamoto UKPDS视网膜病变69%17-21%肾病70%24-33%神经病变大血管疾病16%HbA1c9-7%8-7%随着糖尿病病程的进展多数的2型糖尿病患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制2型糖尿病 细胞功能缺陷的特征餐后胰岛素分泌缺陷 第1时相分泌减弱，第2时相分泌延迟；胰岛素脉冲式分泌受损；选择性的葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷；葡萄糖强化作用下降；血中胰岛素原水平升高。第1时相分泌指静脉注射25克葡萄糖（50葡萄糖50ml），分别测定0、3、4、5分钟胰岛素浓度AIR3-5=(I3min+I4min+I5min)/3-I0min早期胰岛素分泌在OGTT实验中，口服75克葡萄糖，分别测定0，30，60，120和180分钟胰岛素及血糖浓度；早期胰岛素分泌是指以30分钟胰岛素浓度（增值）和血糖浓度（增值）的比值，实际上包括了第1时相和部分第2时相胰岛素分泌的过程。I30/G30=(I30MIN-I0MIN)/(G30MIN-G0MIN)“休息疗法”的概念采用抑制采用抑制 细胞分泌或减少细胞分泌或减少 细胞压力的手段使细胞压力的手段使 细细胞休息，从而促进胞休息，从而促进 细胞的功能恢复以达到延缓糖尿细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用。病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用。强制性强制性 细胞休息细胞休息 二氮嗪及其类似物（二氮嗪及其类似物（细胞细胞KATPKATP开放剂）抑制开放剂）抑制 细胞分泌。细胞分泌。减少减少 细胞负担和降低葡萄糖毒性使细胞负担和降低葡萄糖毒性使 细胞得到休细胞得到休息息 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗有关“休息疗法”的证据 IlkovaIlkova将将胰岛素泵用于胰岛素泵用于1313例新诊断的例新诊断的2 2型糖尿病，型糖尿病，这些病人饮食运动治疗这些病人饮食运动治疗3-63-6周血糖控制无效。胰周血糖控制无效。胰岛素强化治疗岛素强化治疗2 2周后，周后，9/139/13例病人只用饮食及运例病人只用饮食及运动控制良好血糖动控制良好血糖4444周；周；祝方、纪立农等祝方、纪立农等2222例新诊断的例新诊断的2 2型糖尿病强化型糖尿病强化治疗治疗2 2周后，周后，1515例不用药物控制血糖良好例不用药物控制血糖良好6 6个月；个月；翁建平等翁建平等3636例例2 2型糖尿病强化治疗型糖尿病强化治疗2 2周后，其中周后，其中3535例例 细胞功能得到良好的改善细胞功能得到良好的改善。2002年西太平洋地区2型糖尿病治疗指南中胰岛素的适应症一线用药：一线用药：（1 1）糖尿病发病时表现为非常高的血糖水平，）糖尿病发病时表现为非常高的血糖水平，特别是体重减轻明显的患者；特别是体重减轻明显的患者；（2 2）口服降糖药物治疗反应差并且伴有体重减）口服降糖药物治疗反应差并且伴有体重减轻或持续性高血糖的病人；轻或持续性高血糖的病人；（3 3）难以分型的消瘦的糖尿病人；）难以分型的消瘦的糖尿病人；联合用药：联合用药：进行合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然进行合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然未达到良好控制目标的患者未达到良好控制目标的患者一线用药(替代治疗、胰岛素强化治疗)胰岛素强化治疗适应证1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病胰岛素强化治疗的禁忌证1.1.1.1.有严重低血糖危险增加的病人有严重低血糖危险增加的病人 例例如如:最最近近有有严严重重低低血血糖糖史史者者、对对低低血血糖糖缺缺乏乏感感知知者者、AddisonAddison氏氏病病、阻阻滞滞剂剂治治疗疗者者、垂垂体体功功能能低低下者下者2.2.幼年和高年龄患者幼年和高年龄患者3.3.有糖尿病晚期并发症者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外已行肾移植除外)4.4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.5.酒精中毒和有药物成瘾者酒精中毒和有药物成瘾者6.6.精神病或精神迟缓者精神病或精神迟缓者胰岛素强化治疗的注意点（1）基础胰岛素设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖胰岛素强化治疗的注意点（2）餐前量的设定：基础铺垫好，餐前R不应过大强化治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加 每天二次胰岛素方案（1）两次注射/日:两次预混胰岛素或自己混合短效两次预混胰岛素或自己混合短效中长中长效胰岛素效胰岛素 优点：简单优点：简单注意点：注意点：1 1）早餐后）早餐后2 2h h血糖满意时血糖满意时1111AmAm左右可能发生低血糖左右可能发生低血糖 2 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如如 糖苷酶抑制剂或二甲双胍，糖苷酶抑制剂或二甲双胍，3 3）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量过大，可能导致前半夜低血糖用量过大，可能导致前半夜低血糖 4 4）晚餐）晚餐前前NPHNPH用量不足，可导致用量不足，可导致FPGFPG控制不满意控制不满意每天二次胰岛素方案（2）RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B每天二次胰岛素方案（3）Henry,et al.Diabetes Care.1993;16:21-31.2004001003000020060010004008000600060018002400120006000600180024001200单独饮食控制每天二次胰岛素治疗6个月血浆葡萄糖BLSmg/dLpmol/LBLS预混胰岛素血胰岛素水平预混胰岛素强化治疗方案（2）三次注射三次注射 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R+NPHR R R+NPH接近生理状态接近生理状态 注意点：注意点：量大时量大时 1212Am-3AmAm-3Am低血糖低血糖 NPHNPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBGFBG控制不好控制不好强化治疗方案（3）四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）Lindstrm,et al.Diabetes Care.1992;15:27-34.0300250200150100500800 1200 1600 2000 2400 0400 08000800 1200 1600 2000 2400 0400 0800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS强化治疗方案（4）五次注射五次注射 R R R R R R 三餐前三餐前 NPH 8AmNPH 8Am左右左右 NPHNPH睡前睡前 两次两次NPHNPH占占30305050日剂量，三次日剂量，三次R R占其余部分占其余部分 是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式式胰岛素强化治疗新模式的基础胰岛素及其类似物的研究进展；胰岛素给药方式的进展胰岛素类似物指氨基酸序列与人胰岛素有少量的改变，但能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似的药物主要有超短效胰岛素、超长效胰岛素两大类。速效胰岛素类似物l l目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢代谢比单体胰岛素慢l l胰岛素胰岛素B B链第链第2828位是容易聚合的关键部位位是容易聚合的关键部位(B B2828是是脯氨酸脯氨酸)，使用基因重组技术，使用基因重组技术,将该位置氨基酸将该位置氨基酸进行替换进行替换l l替换后使其表现出单体胰岛素的特性替换后使其表现出单体胰岛素的特性-与锌离与锌离子的亲和力较低子的亲和力较低,吸收快吸收快,代谢快，作用时间短代谢快，作用时间短超短效胰岛素类似物的种类l lInsulin Aspart,商品名诺和锐,丹麦诺和诺德公司生产l lInsulin Lispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产诺和锐单个氨基酸替代AspAspB28B28A21A21B1B1ProProTyrTyrTyrTyrTyrTyrThrThrThrThrLysLysGlyGlyIIeIIeValValGluGluGinGinCysCysCysCysThrThrSerSerIIeIIeCysCysSerSerLeuLeuPhePhePhePheGlyGlyArgArgGlyGlyGluGluAsnAsnCysCysAsnAsnGluGluLeuLeuGinGinCysCysLeuLeuTyrTyrLeuLeuAlaAlaValValGluGluValValLeuLeuSerSerGlyGlyHisHisCysCysLeuLeuHisHisGinGinValValAsnAsnPhePheB20B20B30B30A1A1Aspart(诺和锐)与Lispro的区别GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30InsulinAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30胰岛素类似物Insulin Lispro的特性l l结构：l lB链的28和29的Pro与lys调换位置l l结果：起效快l l由6聚体变为单体的速度加快，吸收加快常规人胰岛素常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间峰值时间=80120 分分峰值时间峰值时间=4050 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织速效胰岛素类似物的优点l l可获得可获得较低的餐后较低的餐后1 1小时和小时和2 2小时血糖小时血糖，更好更好的降低的降低HbA1c HbA1c 的效果的效果l l低血糖发生较少低血糖发生较少l l更灵活的生活方式更灵活的生活方式l l在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效控制更有效长效胰岛素类似物的种类l lInsulin Detemir,丹麦诺和诺德公司生产l lInsulin glargine，安万特公司生产长效胰岛素类似物-Insulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(Myristic acid)Thr长效胰岛素类似物DetemirDetemir可与血液循环中的白蛋白结合可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血循环于血液中液中,并可与细胞胰岛素受体结合并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋同时脱离白蛋白。白。上述上述DetemirDetemir-白蛋白复合物延长了胰岛素白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖而不易引起低血糖长效胰岛素类似物-Insulin glargine胰岛素B链C末端延长两个精氨酸；A链第21位天门冬氨酸改为甘氨酸等电点稍微偏移，在生理PH值体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收，血胰岛素浓度相对24小时恒定，无明显高峰基础量餐时量模式长效胰岛素类似物加超短效胰岛素类似物；胰岛素泵的应用4:0025507516:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml)基础量餐时量模式给药吸收模式8:0012:008:00Time胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要符合生理需要适用于：适用于：1 1型糖尿病患者型糖尿病患者 脆性糖尿病脆性糖尿病 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 糖尿病人大型手术糖尿病人大型手术 急危重糖尿病人抢救急危重糖尿病人抢救缺点：缺点：费用相对昂贵费用相对昂贵DCCT强化治疗的结果美美国国DCCTDCCT对对14411441例例1 1型型DM6.5DM6.5年年研研究究,胰胰岛岛素素强化治疗组强化治疗组:视视网网脉脉病病变变危危险险76%,76%,进进展展54%,54%,增增殖殖性视网脉病变性视网脉病变等等47%;47%;尿尿 蛋蛋 白白 40mg/24h40mg/24h风风 险险 39%,39%,尿尿 蛋蛋 白白300mg/24h300mg/24h风险风险54%;54%;临床神经病变发生率临床神经病变发生率60%60%2型糖尿病胰岛素强化治疗日本熊日本熊本（本（KumamotoKumamoto）110110例例2 2型型DM 6DM 6年研究年研究,INS,INS强化强化治疗:强化组强化组 对照组对照组 p p视网脉病变发生视网脉病变发生 7.7%32%0.0397.7%32%0.039视网脉病变恶化视网脉病变恶化 19.2%44%0.04919.2%44%0.049DMDM肾病发生肾病发生 7.7%28%0.037.7%28%0.03原原DMDM肾病加重肾病加重 11.5%32%0.04411.5%32%0.044英国UKPDS 结果5102例DM2治疗研究,强化治疗可使:DM任何并发症发生 25%微血管病变 25%P=0.0099心肌梗塞 16%P=0.052白内障摘除 24%P=0.046视网膜病变 21%P=0.015白蛋白尿 33%P=0.0006胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计按病情轻重估计:全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要40-5040-50单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日18-2418-24单位单位国外主张国外主张 1 1型病人型病人按按0.5-0.8u/Kg0.5-0.8u/Kg体重体重,不超过不超过1.01.02 2型初始剂量按型初始剂量按0.3-0.8u/Kg0.3-0.8u/Kg体重体重胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配 早餐多早餐多 中餐少中餐少 晚餐中量晚餐中量 睡前小睡前小RI 25RI 25 30%RI1530%RI15 20%RI 2020%RI 20 25%NPH20%25%NPH20%胰岛素泵（CSII）40%40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%,中餐前和晚餐前中餐前和晚餐前各各15%15%睡前睡前10%(10%(可少量进食可少量进食)联合治疗（胰岛素口服降糖药）联合治疗方案 继续保持原有继续保持原有OHAOHA剂量（或最终适当减量），剂量（或最终适当减量），同时增加睡前胰岛素（同时增加睡前胰岛素（6 61010U U）130%130%130%标准体重标准体重,70/30 70/30 预混胰岛素预混胰岛素(晚餐晚餐)每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素剂量每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素剂量 假如假如 FBG 1FBG 18 80 mg/0 mg/dLdL，则增加则增加 4 4 U U 假如假如 FBG 140 mg/FBG 140 mg/dLdL，则增加则增加 2 2 U U 争取达到血糖控制目标（争取达到血糖控制目标（FBG 120 FBG 120 mg/mg/dLdL，HbA1c 7HbA1c 7)，假如仍然无法达标，则停用假如仍然无法达标，则停用OHAOHA开始每天二次直至每天多次胰岛素治疗开始每天二次直至每天多次胰岛素治疗OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用 磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放素释放 二甲双胍（二甲双胍（MetforminMetformin）：）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取萄糖的摄取 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 ：延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收白天白天OHA睡前胰岛素（睡前胰岛素（BIDS ）维持原OHA治疗方案 睡前(22:00),NPH(H),0.1u 0.2u/kg （或晚餐时应用预混胰岛素）在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据 能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷06001200180024000600BIDS治疗方案 Holman,et al.Diabet Med.1987;4:457-462.磺脲类降糖药正常对照 磺脲类降糖药睡前胰岛素血浆葡萄糖水平(mg/dL)360270180900BLS磺脲/胰岛素联合用药的汇萃分析:Johnson JL,et al.Arch Intern Med.1996;156:259-264.*P 0.05 vs.baseline value1.4-0.6-0.250.8-2.5*-1.1*-3-2-1012Fasting Serum GlucoseHbA1c(%)Weight(kg)Change From Baseline ValuesSulfonylurea+InsulinInsulin Only胰岛素+双胍:Effect on HbA1cBergenstal,et al.Diabetes.1998;47(suppl 1):A89.Abstract 347.HbA1c(%)Insulin+metforminInsulin+placebo8.68.48.28.07.87.67.47.27.06.86.6026Treatment(mo)Combination TherapyInsulin胰岛素+双胍:Bergenstal,et al.Diabetes.1998;47(suppl 1):A89.Abstract 347.Insulin(U/kg)PInsulin+metforminInsulin+placebo1.31.2.0011.11.00.90.80.7026Treatment(mo)Combination TherapyInsulinIns+Placebo15 mg QD30 mg QD 0.3 1.0 1.3Placebo-adjusted at 30 mg 1.0%Placebo-adjusted at 4 mg BID 1.3%胰岛素+噻唑唍二酮:Effects on HbA1cInsulin+PioglitazoneInsulin+RosiglitazoneChange of Mean HbA1c(%)Rubin,et al.Diabetes.1999;48(suppl 1):A110;Raskin,et al.Diabetes.1999;48(suppl 1):A95.Ins+Placebo2 mg BID4 mg BIDChange of Mean HbA1c(%)10 1 210 1 2 0.1 0.6 1.2胰岛素+双胍或噻唑唍二酮*:Effects on Plasma Glucose*Troglitazone was the glitazone used in this study,but is no longer FDA-approved for clinical use.Yu,et al.Diabetes.1999;48:2414-2421.08001200160024000800MetforminContinuous insulin infusion10006004002000GlitazonePlasma Glucose(mg/dL)80010006004002000Plasma Glucose(mg/dL)80008001200160024000800Continuous insulin infusion plus metforminContinuous insulin infusionContinuous insulin infusion plus glitazoneTime of DayTime of DayYki-Jrvinen,et al.Ann Intern Med.1999;130:389-396.各种 OHA 睡前NPH方案(FINFAT Study)021 1.93.90.93.64.624203653 2.5 2.1 2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435 3 2 1002040600515102520睡前 NPH+:优降糖二甲双胍优降糖+二甲双胍 早晨 NPHHbA1c (%)体重(kg)退出率(%)胰岛素剂量(U)胰岛素补充治疗转换至强化治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到3030u u以下以下空腹血浆空腹血浆C C肽肽0.40.4nmolnmol/L/L餐后餐后C C肽肽0.8-1.00.8-1.0nmolnmol/L/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除应激已消除2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证总结：胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合治疗失败后的最终手段，而是为了达到血糖控制目标而宜早使用的治疗方法。胰岛素在2型糖尿病中可以作为1线用药，也可以联合用药；因人而异，灵活应用。谢谢大家