心血管药理肾素血管紧张素系统及其抑制剂RAS.ppt

肾素素-血管血管紧张素系素系统及其抑制及其抑制剂renin-angiotensinsystem（RAS）anditsinhibitors1.一、一、RAS的构成及分布的构成及分布2.肾素素(Renin)影响影响肾素合成和素合成和释放的因素：放的因素：交感神交感神经张力：力：肾内内压力感受器：力感受器：致密斑机制：致密斑机制：激素因素：激素因素：AngAng、ADHADH、血管加、血管加压素等抑制其素等抑制其释放；放；前前列列腺腺素素（PGEPGE2 2，PGIPGI2 2）、NONO、多多巴巴胺胺、心房心房肽、缓激激肽等均促等均促进其其释放。放。细胞内机制：胞内机制：胞内胞内cAMPcAMP浓度升高，促度升高，促进肾素素释放；放；胞内胞内CaCa2+2+浓度升高，抑制度升高，抑制肾素素释放。放。3.血管血管紧张素素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）Ang 缓激激肽 ACE（激（激肽酶）Ang 失活失活 内啡内啡肽 P物物质 LHRH 4.分分类：组织型型ACE ACE 血血浆型型ACEACEACE基因型与疾病：基因型与疾病：等位基因：等位基因：I（insertion）；）；D（deletion）组织ACE表达的表达的调节因素：因素：糖糖皮皮质激激素素、雄雄激激素素、内内皮皮素素、生生长因因子子、ACEIACEI、心心梗梗、炎炎症症和和修修复复过程程等等均均促促进ACEACE水平的增加。水平的增加。5.血管血管紧张素原（素原（Angiotensinogen，AGT）影响影响AGT合成和合成和释放的因素：放的因素：Ang刺刺激激AGT的的合合成成，Renin抑抑制制AGT的合成。的合成。雌雌激激素素（口口服服避避孕孕药）、糖糖皮皮质激激素素、甲状腺激素等均促甲状腺激素等均促进AGT的合成。的合成。6.血管血管紧张素（素（angiotensin，Ang）Ang（1-10）Ang（1-8）Ang（2-8）Ang（3-8）Ang（1-7）7.Ang的作用的作用心血管作用：心血管作用：增增强心肌收心肌收缩力，加快心率；力，加快心率；收收缩血管，升高血血管，升高血压；促促进原癌基因表达，引起心血管重构。原癌基因表达，引起心血管重构。肾上腺作用：上腺作用：作用于作用于肾上腺皮上腺皮质，促，促进醛固固酮分泌，分泌，增加水增加水钠潴留与血容量；潴留与血容量；作用于作用于肾上腺髓上腺髓质，促，促进CACA的分泌。的分泌。8.Ang的作用的作用肾脏作用：作用：收收缩肾小球血管及入球小小球血管及入球小动脉、出球脉、出球小小动脉，减少脉，减少肾小球血流量与尿量，小球血流量与尿量，增高增高滤过压；负反反馈抑制抑制肾素素释放。放。神神经系系统：促促进中枢加中枢加压素素释放放促促进NE释放放9.血管血管紧张素受体（素受体（angiotensin receptor）Ang AT1Ang AT2Ang（1-7）？AT3Ang？AT410.AT1和和AT2受体的主要特征受体的主要特征 受体受体类型型AT1AT2选择性性激激动剂AngAngAngAngAngAng分布分布血管、血管、肾、肾上腺、肝、肺、上腺、肝、肺、脑、甲、甲状腺、子状腺、子宫、卵巢、卵巢胚胎胚胎组织、成年、成年肾上腺髓上腺髓质、脑、生殖、生殖系系统功能功能平滑肌收平滑肌收缩，醛固固酮和和ADH释放，放，肾小管小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，重吸收，中枢和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等血管增生和心肌肥厚等释放放NONO，部分拮抗，部分拮抗ATAT1 1受体的作用受体的作用.血管血管扩张、抗增殖、促、抗增殖、促进凋亡凋亡.信号信号转导激活激活PLC，升高，升高IP3和和DAG，导致致Ca2+i升高和升高和PKC激活激活;激活激活PLA2;激活激活PLD2;抑制抑制AC;激活激活电压依依赖性性钙通道通道;激活各种激激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT及及SAPKs途径途径)；激活；激活NADH/NADPH氧化氧化酶。激活蛋白磷酸激活蛋白磷酸酶（Typ和和Ser/ThyPTP），），导致各种激致各种激酶（如（如MAPKs）水解失活；）水解失活；延延迟整流整流钾通道开放；通道开放；T型型钙通道关通道关闭；激活激激活激肽/NO/cGMP途径途径调控控上上调：糖糖皮皮质激激素素、cAMP、细胞胞因因子、心子、心脏肥厚、心肌梗死肥厚、心肌梗死下下调：心衰：心衰时心肌心肌上上调：胰：胰岛素、胰素、胰岛素素样生生长因子、因子、IL-1、重构心、重构心脏的的间质区区下下调：糖皮：糖皮质激素、激素、phorbolester、NE11.二、血管二、血管紧张素素转换酶抑制抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）12.ACEI化学化学结构与分构与分类与与Zn2+结合的基合的基团举例例巯基基(SH)(SH)卡托普利卡托普利羧基基(COOH)(COOH)依那普利依那普利雷米普利雷米普利赖诺普利普利膦酸基酸基(POO-)(POO-)福辛普利福辛普利13.(b)(b)(a)(a)ZnZn2 2H HCHCH3 3O OO O HS HSCHCH2 2CHCH C CN NC CO O卡托普利卡托普利(a)(a)必必须结合部位合部位；(b)(b)辅助助结合部位合部位卡托普利与卡托普利与ACEACE结合示意合示意图 ACEACEACEACEACEACE是由是由是由是由1306130613061306个个个个AAAAAAAA构成的含构成的含构成的含构成的含ZnZnZnZn2+2+2+2+的金属蛋白水解的金属蛋白水解的金属蛋白水解的金属蛋白水解酶酶14.活性活性药与前与前药ACEIACEI与与ACEACE的的ZnZn2+2+结合的基合的基团必必须为SH或或COOH许多多 ACEIACEI为前前药 (prodrug)依那普利依那普利 依那普利酸依那普利酸 福辛普利福辛普利 福辛普利酸福辛普利酸 注：体外注：体外实验须用活性型。用活性型。15.二、二、作用机理作用机理v通通过减少减少AngAng的生成。的生成。v通通过保存保存BKBK的作用。的作用。16.三、三、ACEIACEI的的药理作用理作用v血流血流动力学作用：力学作用：舒舒张血管，降低血血管，降低血压。对心心脑肾血流血流动力学的影响。力学的影响。v抗心血管病理性重构的作用。抗心血管病理性重构的作用。v保保护血管内皮血管内皮细胞与抗胞与抗动脉粥脉粥样硬化作用。硬化作用。v抗心肌缺血与心肌保抗心肌缺血与心肌保护作用作用.v对胰胰岛素敏感性的影响素敏感性的影响.17.四、四、临床床应用用v高血高血压v充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死v治治疗糖尿病糖尿病肾病与其他病与其他肾病病v 防治心肌肥大与血管重构防治心肌肥大与血管重构18.五、不良反五、不良反应v1.1.首首剂低血低血压v2.2.咳嗽咳嗽v3.3.高血高血钾v4.4.低血糖低血糖v5.5.肾功能功能损伤v6.6.妊娠与哺乳妊娠与哺乳v7.7.血管神血管神经性水性水肿v8.8.含含SHSH化学化学结构的不良反构的不良反应19.常用常用ACEIACEI的的药代代动力学力学药物物 商品名商品名 F（）（）起效持起效持续(h)t1/2(h)消除途消除途径径卡托普利卡托普利开博通开博通75910.56122肾(captopril)苯那普利苯那普利洛汀新洛汀新371.02421肝、肝、肾(benazepril)依那普利依那普利益益压利利40601.02411肾(enalapril)培培哚普利普利雅施达雅施达107012249肾(perindopril)20.三、血管三、血管紧张素素受体拮抗受体拮抗剂（angiotensin receptor inhibitor）21.分分类：v1.AT1.AT1 1受体拮抗受体拮抗剂 可克服：可克服：如洛沙坦如洛沙坦 不可克服：如不可克服：如维沙坦、伊沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、沙坦、坎替沙坦、EXP3174EXP3174v2.AT2.AT2 2受体拮抗受体拮抗剂v3.AT3.AT1 1/AT/AT2 2受体拮抗受体拮抗剂22.ATAT1 1受体拮抗受体拮抗剂的作用及作用机理的作用及作用机理v抗高血抗高血压作用作用v抗充血性心力衰竭作用抗充血性心力衰竭作用v抗心血管重构抗心血管重构v对肾脏的作用的作用v预防冠脉成形防冠脉成形术后的再狭窄后的再狭窄v抗抗动脉粥脉粥样硬化作用硬化作用v抗心肌缺血与心肌保抗心肌缺血与心肌保护作用作用.v脑血管疾病血管疾病临床床应用用23.AT AT1 1受体拮抗受体拮抗剂与与ACEIACEI的比的比较及合用及合用问题24.血管血管紧张素系素系统 血管血管紧张素原素原血管血管紧张素素 血管血管紧张素素ATAT1 1受体受体收收缩血管血管释放放醛固固酮促促细胞增殖肥大胞增殖肥大ATAT2 2受体受体释放放NONO部分部分对抗抗 AT1受体受体作用作用ACE激激肽系系统激激肽原原缓激激肽失活失活扩张血管血管降低血降低血压糜糜酶旁路旁路肾素素NO,PGI2AT1受体受体拮抗拮抗剂25.ACEIACEI与与ARBARB特点比特点比较 ARB 完全阻滞完全阻滞ACEACE和非和非ACEACE途径途径 生成的生成的AngII与受体与受体结合合 只阻滞只阻滞ATAT1 1受体效受体效应，不，不 影响影响AT2AT2、ATAT3 3、ATAT4 4受体受体 不影响不影响缓激激肽系系统 不不发生咳嗽生咳嗽 无无AngII、ADS逃逸逃逸 ACEIACEI只阻滞只阻滞只阻滞只阻滞ACEACEACEACE途径生成途径生成途径生成途径生成的的的的AngIIAngIIAngIIAngII抑制抑制抑制抑制ATATATAT1 1 1 1、ATATATAT2 2 2 2、ATATATAT3 3 3 3、ATATATAT4 4 4 4受体效受体效受体效受体效应应加加加加强缓强缓激激激激肽肽系系系系统统作用作用作用作用咳嗽相咳嗽相咳嗽相咳嗽相对对常常常常见见有有有有AngIIAngII、ADSADS逃逸逃逸逃逸逃逸26.肾素抑制素抑制剂renin inhibitor肽类肾素抑制素抑制剂：依那克林、雷米克林依那克林、雷米克林非非肽类肾素抑制素抑制剂：阿利吉阿利吉伦27.8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化均值(mmHg)0510152011.4*,Weir MR,et al.2007(Pooled analysis),White WB,et al.2007(Pooled analysis),Taylor AA,et al.2007(Pooled analysisDahlf B,et al.2007(Pooled analysis),Prescott MF,et al.2007(Pooled analysis)*P0.001 vs 安慰剂组男性阿利吉阿利吉仑有效降低各患者人群血有效降低各患者人群血压女性老年n=688 n=89814.6*16.1n=492 n=705*14.1*14.9n=159 n=159*13.4*13.9n=434 n=630*肥胖患者代谢综合征糖尿病eGFR6012.8*14.8n=365 n=387*13.3*14.8n=98 n=393*13.2*10.1*n=26n=2514.7*阿利吉仑150mg阿利吉仑300mg28.ASPIRE HIGHER中已公布中已公布结果的果的4个替代个替代终点点试验显示阿利吉示阿利吉仑具有心具有心肾保保护作用作用主要主要结果果在在在在2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病肾肾病病病病的高血的高血的高血的高血压压患者中，在患者中，在患者中，在患者中，在氯氯沙坦沙坦沙坦沙坦100 100 mg/d+mg/d+最佳抗高血最佳抗高血最佳抗高血最佳抗高血压压治治治治疗疗的基的基的基的基础础上加用阿利吉上加用阿利吉上加用阿利吉上加用阿利吉仑仑300 300 mgmg治治治治疗疗，与安慰，与安慰，与安慰，与安慰剂组剂组相比，相比，相比，相比，UACRUACR多降低多降低多降低多降低20%20%在在在在超重超重超重超重的高血的高血的高血的高血压压患者中，阿利吉患者中，阿利吉患者中，阿利吉患者中，阿利吉仑仑降低降低降低降低LVMILVMI疗疗效与效与效与效与氯氯沙沙沙沙坦相当，阿利吉坦相当，阿利吉坦相当，阿利吉坦相当，阿利吉仑仑/氯氯沙坦沙坦沙坦沙坦联联合治合治合治合治疗组疗组进进一步降低一步降低一步降低一步降低LVMI LVMI 20%20%在接受在接受在接受在接受标标准治准治准治准治疗疗的的的的HFHF患者中，阿利吉患者中，阿利吉患者中，阿利吉患者中，阿利吉仑仑耐受性与安慰耐受性与安慰耐受性与安慰耐受性与安慰剂剂相当相当相当相当；与安慰与安慰与安慰与安慰剂剂相比，阿利吉相比，阿利吉相比，阿利吉相比，阿利吉仑仑显显著降低著降低著降低著降低BNPBNP和和和和NT-NT-proBNPproBNP在在在在老年老年老年老年患者中，以阿利吉患者中，以阿利吉患者中，以阿利吉患者中，以阿利吉仑为仑为基基基基础础的治的治的治的治疗疗降降降降压疗压疗效效效效优优于于于于以雷米普利以雷米普利以雷米普利以雷米普利为为基基基基础础的治的治的治的治疗疗29.阿利吉阿利吉仑安全性和耐受性与安慰安全性和耐受性与安慰剂相当相当安慰安慰安慰安慰剂剂n=781n=781阿利吉阿利吉阿利吉阿利吉仑仑150 mg150 mgn=774n=774阿利吉阿利吉阿利吉阿利吉300300 mgmgn=768n=768任何任何任何任何严严重不良事件，重不良事件，重不良事件，重不良事件，n n(%)(%)5(0.6)5(0.6)3(0.4)3(0.4)4(0.5)4(0.5)任何不良事件，任何不良事件，任何不良事件，任何不良事件，n(%)n(%)314 314(40.2)(40.2)290(37.5)290(37.5)309(40.2)309(40.2)因不良事件停因不良事件停因不良事件停因不良事件停药药，n(%)n(%)27(3.5)27(3.5)12(1.6)12(1.6)20(2.6)20(2.6)阿利吉阿利吉阿利吉阿利吉仑单药仑单药治治治治疗组疗组，整体，整体，整体，整体发发生率超生率超生率超生率超过过2%2%的不良事件，的不良事件，的不良事件，的不良事件，n(%)n(%)头头痛痛痛痛68(8.7)68(8.7)42(5.4)*42(5.4)*44(5.7)*44(5.7)*鼻咽炎鼻咽炎鼻咽炎鼻咽炎45(5.8)45(5.8)33(4.3)33(4.3)29(3.8)29(3.8)腹泻腹泻腹泻腹泻9(1.2)9(1.2)9(1.2)9(1.2)18(2.3)18(2.3)Weir M,et al.2007(Pooled analysis)AE，不良事件;SAE，严重不良事件。*P0.05;*P0.01;P0.0001 vs 安慰剂组。30.醛固固酮拮抗拮抗剂：螺内螺内酯l“醛固固酮逃逸逃逸”现象象l长期期醛固固酮增高引起水增高引起水钠潴留、潴留、电解解质紊乱，紊乱，心肌及血管心肌及血管间质胶原沉胶原沉积和和纤维化，化，导致致CHFCHF进行性加重。行性加重。l继ACEIACEI和和受体阻滞受体阻滞剂后，第三后，第三类能降低慢能降低慢性心力衰竭病人死亡率的性心力衰竭病人死亡率的药物。物。l尿尿NaNa和尿和尿K K比比值小于小于1.01.0可作可作为使用螺内使用螺内酯治治疗CHFCHF的指的指标。31.存在的存在的问题 l男性乳房增生和乳腺疼痛男性乳房增生和乳腺疼痛l在血清肌在血清肌酐大于大于1.6mg/dl1.6mg/dl或血或血钾浓度大度大于于4.2mmol/L4.2mmol/L或使用大或使用大剂量量ACEIACEI制制剂或使或使用非甾体用非甾体类止痛止痛药的病人，使用螺内的病人，使用螺内酯有可能有可能发生生严重重高高钾血症和血症和肾功能功能恶化化，应密切密切监测血血钾和和肾功能情况，并及功能情况，并及时处理和理和调整治整治疗方案。方案。l腹泻腹泻32.依普利依普利酮l依普利依普利酮是一种是一种选择性性醛固固酮拮抗拮抗剂，对睾丸睾丸酮和孕和孕酮影响很小。影响很小。l大大规模多中心模多中心临床床试验证实依普利依普利酮显示出良好效果，示出良好效果，试验组总死亡率降低死亡率降低1515，心血管病所致死亡下降，心血管病所致死亡下降1717，心源，心源性猝死下降性猝死下降2121，不良反，不良反应与安慰与安慰剂相相似，似，33.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用34.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！35.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求36.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field37.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用38.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！39.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求40.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field41.