他汀循证医学的历程与启示.pptx

他汀循证医学的历程与启示温故知新，降脂治疗16年回眸上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院 陆陆 国国 平平乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA鲨烯鲨烯HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINSSTATINS他汀的发明他汀的发明他汀之父：远藤他汀之父：远藤 章章他汀的问世他汀的问世1987年年 洛伐他汀洛伐他汀 1988年年 辛伐他汀辛伐他汀 1989年年 普伐他汀普伐他汀 1993年年 氟伐他汀氟伐他汀 1997年年 阿托伐他汀阿托伐他汀 2003年年 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 匹伐他汀匹伐他汀“脂质浸润脂质浸润”学说学说 动脉粥样硬化的脂质浸润学动脉粥样硬化的脂质浸润学说（说（LipidInfiltrationTheory）是由德国病理学家）是由德国病理学家VirchowVirchow于于18631863年所提出，认年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。因血浆脂质水平增高所引起。1919世纪，世纪，Nicolai AnitschkowNicolai Anitschkow对动对动脉粥样硬化进行了深入探索脉粥样硬化进行了深入探索确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型n平滑肌细胞n巨噬细胞n淋巴细胞提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”AnitschkowNN,ChatalovS(1913).berexperimentelleCholesterinsteatoseundihreBedeutungfrdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse.Zentralbl Allg Pathol24:1-9.AnitschkowNN(1913).berdieVernderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerCholesterinsteatose.Beitr Pathol Anat56:379-404.Nicolai Nicolai Nicolai AnitschkowAnitschkowAnitschkow(1885(1885(1885 1964)1964)1964)Martin.Lancet 1986;933-936.Martin.Lancet 1986;933-936.10 年冠心病死亡率(死亡数/1,000)血清胆固醇mg/dLmmol/L140160180200220240260280300181614121086420Prevention?Prevention?5.54.56.57.5MRFITMRFIT研究研究研究研究:多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验(n=361,662)(n=361,662)每 1,000 人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)204205-234235-264265-294295Framingham Framingham 研究研究(n=5,209)n=5,209)Risk血胆固醇水平与心血管事件血胆固醇水平与心血管事件提出问题-流行病学研究发现血胆固醇水平与心血管事件相关大规模试验取得证据大规模试验取得证据他汀干预的他汀干预的临床研究临床研究特定的高危患者群的研究特定的高危患者群的研究 ACS ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不同降脂幅度之间的比较不同降脂幅度之间的比较 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 更加积极的治疗，证实更低治疗目标可更多获益更加积极的治疗，证实更低治疗目标可更多获益2004200620082009REVERSAL ASTEROID 针对斑块体积变化的研究，替代终点带来热议针对斑块体积变化的研究，替代终点带来热议 心衰肾衰探索的失败，他汀回归降脂心衰肾衰探索的失败，他汀回归降脂 新的指标的探索，尚需理性看待新的指标的探索，尚需理性看待2008CORONAGISS-HFAROURAJUPITER2006 MEGA 亚洲人小剂量一级预防，仍可获益亚洲人小剂量一级预防，仍可获益Adapted from Rosensen RS.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435总结规律总结规律他汀类试验他汀类试验:LDL-C:LDL-C降低和冠脉事降低和冠脉事件降低密切相关件降低密切相关治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL(mmol/L)WOSCOPS 安慰剂ASCOT-安慰剂AFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-安慰剂LIPID-Rx4S 安慰剂CARE-RxLIPID-安慰剂CARE-安慰剂HPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件发生率(%)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx Rx 他汀类治疗他汀类治疗PRA PRA 普伐他汀普伐他汀ATV ATV 阿托伐他汀阿托伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80AFCAPS-安慰剂启启 示一示一1 1、LDL-CLDL-C水平在一定范围内，越低越好水平在一定范围内，越低越好2 2、他汀类药物类效应、他汀类药物类效应每种他汀类药物降低每种他汀类药物降低1 mmol/L LDL-C1 mmol/L LDL-C 时，时，1 1年心血管事件减少的数量年心血管事件减少的数量主要冠脉事件主要冠脉事件50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%主要血管事件主要血管事件LDL-CLDL-C的降低的降低 mmol/L(mg/dLmmol/L(mg/dL)LDL-CLDL-C降低降低 mmol/L(mg/dLmmol/L(mg/dL)50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%23%23%21%21%Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1267-78他汀类药物的类效应他汀类药物的类效应!循证医学循证医学循证医学循证医学（EvidenceEvidence-Based Medicine,EBM)-Based Medicine,EBM)：通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效以此来评定新疗法和新药物的疗效真理存在于简单的事实当中！真理存在于简单的事实当中！全因死亡全因死亡CHD死亡死亡C V 事事 件件发生率发生率中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）血脂等生化指标水平变化血脂等生化指标水平变化CVD死亡死亡循证医学疗效等级水平循证医学疗效等级水平重要的他汀一级预防研究长期随访重要的他汀一级预防研究长期随访的启示的启示第一个他汀类药物一级预防研究第一个他汀类药物一级预防研究WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）（西苏格兰冠心病预防研究）在在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访4.9年，证实普伐他汀一级预防效益显著年，证实普伐他汀一级预防效益显著总死亡率总死亡率非致死心梗非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡非致死心梗非致死心梗心血管病死心血管病死亡亡血管重建血管重建-22%P=0.051-31%P0.001-31%P0.001-32%P=0.033-40-35-30-25-20-15-10-50-37%P=0.009JShepherdetal.NEnglJMed1995;333:1301WOSCOPSWOSCOPS长期随访带来的启示长期随访带来的启示结束研究后，患者回归日常治疗，再随访结束研究后，患者回归日常治疗，再随访10年，共计年，共计15年年治疗组和对照组在随访期第五年各有治疗组和对照组在随访期第五年各有38.7%和和35.2%服用他汀服用他汀NEnglJMed2007;357:1477-86.全因死亡心血管死亡NEnglJMed2007;357:1477-86.作者的观点作者的观点尽管随访期内，两组之间在他汀使用率方面有微小的差异（约4%），我们不认为这种小的差异可以对结果进行解释。（We do not believe that this small difference can explain the result observed）结论是：没有心梗史的男性高胆固醇血症，在经过5年的他汀治疗后，在随后的10年中可产生持续的心血管风险降低效应。（In conclusion,this study showed that in men with hypercholesterolemia who did not have a history of myocardial infarction,statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.）启启示二：示二：他汀长期使用如5年，其获益可持续发展15,210知情同意知情同意(1994年年2月月1999年年3月月)8,214随机分随机分组组饮饮食治食治疗疗(N=4,146)饮饮食治食治疗疗普伐他汀（普伐他汀（1020mg/天）天）(N=4,068)3,966纳纳入入统计统计分析分析3,866纳纳入入统计统计分析分析平均随平均随访访期限期限为为5.3年年(1994年年2月月2004年年3月月)H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasMEGA MEGA 研究研究-在亚洲人群中的一级预防在亚洲人群中的一级预防研究研究一级联合终点一级联合终点33%33%(P=0.010)(P=0.010)NNT=1190 02 24 46 6年年年年0 01.01.02.02.03.03.0%事件事件事件事件发生率发生率发生率发生率饮食治疗饮食治疗饮食治疗饮食治疗饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasLDL-C156.5-152HDL-C57.5-59LDL-C156.7-128HDL-C57.5-61二级终点事件二级终点事件全部心血管事件全部心血管事件总死亡率总死亡率26%26%(P=0.01)(P=0.01)2 29 9%(P=0.055)(P=0.055)NNT=91NNT=910 02 24 46 6年年年年2.02.04.04.00 0%事件事件饮食治疗组饮食治疗组饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀0 02 24 46 6年年年年2.02.03.03.00 01.01.03.03.05.05.01.01.0%事件事件饮食治疗组饮食治疗组饮食治疗普伐他汀饮食治疗普伐他汀H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,DallasMEGA MEGA 结论结论在参与在参与MEGA研究的患者中（研究的患者中（68为女性），为女性），1020mg普伐他汀普伐他汀可以降低可以降低33的心血管事件的发生并有良好的安全性，与在欧洲进的心血管事件的发生并有良好的安全性，与在欧洲进行的使用普伐他汀行的使用普伐他汀2040mg/天的研究具有同等效果。天的研究具有同等效果。在相对较低危的人群中，如高胆固醇血症的日本人（其在相对较低危的人群中，如高胆固醇血症的日本人（其HDLC水平水平较高），不必过度积极的降胆固醇治疗，在一级预防中即可充分降较高），不必过度积极的降胆固醇治疗，在一级预防中即可充分降低心血管事件的发生率。低心血管事件的发生率。MEGA研究结果提示更广泛地应用他汀治疗的可能性，同时更重要研究结果提示更广泛地应用他汀治疗的可能性，同时更重要的提示是要识别那些处于较高风险下的健康人群，尽管他们只有轻、的提示是要识别那些处于较高风险下的健康人群，尽管他们只有轻、中度中度LDL-C升高，但他们仍能在他汀治疗中获益。升高，但他们仍能在他汀治疗中获益。.H.Nakamura,MEGAStudyGroup;AHA2005,Dallas启启 示三：示三：日本人群普伐他汀10-20mg/d 同样可获益，尽管血LDL-C水平仅下降18%，至128mg/dl。与基线HDL-C 高有关？57mg/dl？或升高至61mg/dl，升高5.8%有关？可能！他汀二级预防的里程碑研究长期随访他汀二级预防的里程碑研究长期随访的启示的启示CARE:Cardiovascular Events:CARE:Cardiovascular Events:Reduction of Relative RiskReduction of Relative RiskSacksetal.NEnglJMed1996;335:1001-9-24%-20%-37%-23%-26%-23%-13%-31%0-10-20-30-40%Riskreduction*p0.05CHDdeathornon-fatalMI*CHDdeath*FatalMINon-fatalMI*CABG*PTCA*UnstableanginaStroke*胆固醇与复发事件试验（胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普伐他汀有益于冠心）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年年总死亡率总死亡率非致死心非致死心梗梗/冠心病冠心病死亡死亡冠心病死亡冠心病死亡血管重建血管重建中风中风-22%P0.001-24%P0.001-24%P0.001-20%P0.001-19%P=0.048LIPIDLIPID：The Long-term Intervention with The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease trialPravastatin in Ischemic Disease trialCirculation.1998;97:1784-1790.)LIPIDLIPID试验试验8 8年随访资料：死亡率年随访资料：死亡率时期时期安慰剂组安慰剂组普伐他汀组普伐他汀组RRR（95%CI）P值值冠心病死亡冠心病死亡双盲期双盲期373(8.3%)287(6.4%)24%(1235)0.0004开放期开放期137(3.6%)108(2.8%)25%(342)0.0268年年510(11.3%)395(8.8%)24%(1434)0.0001任何原因死亡任何原因死亡双盲期双盲期633(14.1%)498(11.0%)22%(1331)0.0001开放期开放期255(6.8%)219(5.6%)18%(232)0.0298年年888(19.7%)717(15.9%)21%(1329)0.0001心血管病死亡心血管病死亡双盲期双盲期433(9.6%)331(7.3%)25%(1335)0.0001开放期开放期163(4.3%)130(3.3%)24%(440)0.0198年年596(13.2%)461(10.2%)25%(1533)0.0001The LIPID Study Group.Lancet 2002,359:1379-87LIPIDLIPID：1212年延长随访年延长随访 总死亡总死亡CHD死亡死亡非非CHD死亡死亡血管性死亡血管性死亡非心血管非心血管疾病死亡疾病死亡心血管疾心血管疾病死亡病死亡P0.001P0.01P0.004P0.017P0.01P0.051212年延长随访证实年延长随访证实长期使用普伐他汀是安全的长期使用普伐他汀是安全的，因肿瘤和其他原因的死亡率，普，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。4S4S延长期研究（延长期研究（10.410.4年）年）所有原因死亡所有原因死亡辛伐他汀辛伐他汀累积事件发生率累积事件发生率(%)冠脉死亡冠脉死亡冠脉死亡冠脉死亡心血管死亡心血管死亡安慰剂安慰剂0510152025相对危险：相对危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.023246810 120246810 12246810 12随访时间随访时间(年）年）随访时间随访时间(年）年）随访时间随访时间(年）年）StrandbergTE,etal.Lancet.2004,3;364(9436):771-7414名服用辛伐他汀的患者和468名安慰剂组患者，均进入开放降脂治疗，平均随访至10.4年。与原安慰剂组相比启示四启示四：二级预防：坚持他汀长久治疗，患者持续二级预防：坚持他汀长久治疗，患者持续获益获益二级预防：只要服他汀，即使晚了二级预防：只要服他汀，即使晚了5年，年，仍可获益仍可获益他汀新适应症研究的启示他汀新适应症研究的启示 CORONA CORONA 主要研究终点主要研究终点复合复合终点：心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中终点：心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中06241218363001052015302535P=0.12（）患患者者安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀月N Engl J Med 2007;3578%LDL-C13776;136138HDL-C4850;47-47随访的月份随访的月份036302418126安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10 mg03612915Hazard ratio=0.8495%CI 0.70 to 1.00p=0.05No.at riskPlacebo249723152156200318511431811Rosuvastatin251423452207206819321484855CORONACORONA 主要终点中，致死性主要终点中，致死性/非致死性心梗或卒中非致死性心梗或卒中发生事件的患者的百分比发生事件的患者的百分比16%KjekshusJetal.N Eng J Med2007;357:2248SEASSEAS 主要终点主要终点(MCE)(MCE)012345研究年数研究年数01020304050至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40mg安慰剂安慰剂PlaceboEZ/Simva10/40mgNo.atRisk比值比比值比:0.96,p=0.5919068177136185388479169658656Pedersen TR,et al.N Engl J Med.2008;359(13):1343-56 SEASSEAS 次要终点次要终点(缺血性心血管事件缺血性心血管事件)PlaceboEZ/Simva10/40mgNo.atrisk9178988678388237887697297676至少出现至少出现1次事件的次事件的患者百分比患者百分比研究年数研究年数比值比比值比:0.78,p=0.024依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10/40mg安慰剂安慰剂0123450102030Pedersen TR,et al.N Engl J Med.2008;359(13):1343-56 启示五：启示五：他汀不是治疗心衰，主动脉狭窄的药物但他汀可降低缺血性心衰，主动脉狭窄患者的冠脉事件，再次求证了他汀的抗动脉粥样事件的基石作用PROVE-ITPROVE-IT再分析结果再分析结果启示启示一级终点（复合）一级终点（复合）PROVE-ITPROVE-IT：PRPRavastatin avastatin O Or atorr atorV Vastatin astatin E Evaluation and valuation and I Infection nfection T Therapyherapy 研究结果研究结果:目标病人群目标病人群106106mg/dLmg/dLLDL-C LDL-C 水平水平ACS ACS 病人病人 125125 72%72%的的ACSACS病人病人 28%ACS28%ACS病人病人125mg/dL125mg/dL高剂量治疗更好高剂量治疗更好28ACSACS病人病人标准剂量与高剂量标准剂量与高剂量降脂治疗降脂治疗2 2组无统计学差异组无统计学差异7272ACS病人125mg/dL125mg/dL 125mg/dL125mg/dLATPIII(2004)对对PROVE-IT评价评价然而，必须注意然而，必须注意到：对于大多数到：对于大多数LDL-CLDL-C水平低于水平低于125 mg/dL125 mg/dL的的ACSACS亚组病人，亚组病人，普伐他汀组普伐他汀组(40mg(40mga a)与阿托伐与阿托伐他汀组他汀组(80mg(80mgb b)获获益无差异益无差异a a 常规日治疗剂量常规日治疗剂量b b 日最大治疗剂量日最大治疗剂量PROVE-IT再分析再分析对对ACS病人病人,降降LDL-C的治疗力度视起始的治疗力度视起始LDL-C水平而定水平而定,仅高水平者方需强度治疗仅高水平者方需强度治疗Giraldez RR:JACC 2008;52;914PROVE-IT再分析再分析Giraldez RR:JACC 2008;52;914按基线血脂水平四分，各组间血脂差异按基线血脂水平四分，各组间血脂差异细化治疗细化治疗,因人而异因人而异JACCJACC社论社论:强化治疗不总是最佳治疗强化治疗不总是最佳治疗启示六：启示六：对ACS患者，他汀强化治疗比达标治疗有更多获益，可能与LDL-C基线有关基线LDL-C小于125mg/dl ACS患者,他汀强化治疗与达标治疗比较，或二组LDL-C绝对值的差值在30mg/dl，二组获益无差异，解释？时间？均为他汀？他汀强化治疗，使目标值的强化，不是剂量的强化JUPITERJUPITER研究的思考研究的思考JUPITER JUPITER 结果结果Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg风险率风险率 0.56(95%可信限可信限 0.46-0.69)P0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率累计发生率随访（年）随访（年）2年的NNT =955年*的NNT=25存在风险的人数存在风险的人数瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174主要终点首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、主要终点首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间JUPITER JUPITER 研究思考研究思考JUPITERJUPITER再次彰显他汀抗再次彰显他汀抗ASAS价值价值(LDL-C(LDL-C 下降下降50%50mg/dl;CRP50%50mg/dl;CRP下降下降37%,2.2mg/L)37%,2.2mg/L)，为冠心病一级预防的探索提供了思路，为冠心病一级预防的探索提供了思路该研究人群的该研究人群的缺血性心血管事件减低缺血性心血管事件减低44%44%，为何？，为何？是否存在潜在的动脉粥样硬化斑块？是否存在潜在的动脉粥样硬化斑块？尽管是一级预防，尽管是一级预防，LDL-CLDL-C正常（正常（108mg/dl108mg/dl），），HDL-CHDL-C接近正常（接近正常（49mg/dl49mg/dl 但危险因素依然存在：除了但危险因素依然存在：除了高高CRPCRP（4.25)4.25)年龄，年龄，平均平均6666，男，男5050，女，女6060目前仍为吸烟者目前仍为吸烟者 (%)(%)15.715.716.0 16.0 CHDCHD的家族史的家族史(%)(%)11.211.211.811.8代谢综合征代谢综合征(%)(%)41.041.041.841.8高血压：高血压：57.4%57.4%危险分层：危险分层：10%10%中危患者！获益中危患者！获益他汀的发现是他汀的发现是2020世纪医学的重大突破之一世纪医学的重大突破之一“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素对感染性疾病的治疗一样意义重大”“人类的平均寿命因为他汀时代的到来会延长9年”温故知新，他汀的循证史，一部抗动脉粥样硬化事件的历程史个体化的病情+个人经验+研究证据，形成相对完善的临床干预方案，保障患者的最大利益！谢 谢!