计算机辅助药物设计.ppt

计算机辅助药物设计（计算机辅助药物设计（CADD）一、概述一、概述计算机功能的演算机功能的演变：计算算拟合、模合、模拟、绘图、存、存贮、检索、索、统计、管理、管理、自自动控制控制药学学科的各个分支学科都渗入了学学科的各个分支学科都渗入了计算算机的机的应用用计算机技算机技术与新与新药开开发过程相程相结合合构效关系构效关系定量构效关系和三定量构效关系和三维定量构定量构效关系效关系计算机算机处理，理，显示生物大分子和示生物大分子和药物分子物分子模型模型计算机算机辅助助药物物设计技技术和和药物物设计过程程相相结合合计算机算机辅助助药物物设计是是药物物设计发展的重要分支。展的重要分支。以以计算机算机为工具，采用各种理工具，采用各种理论计算方法算方法和分子和分子图形模形模拟技技术，根据累，根据累积的大量有的大量有关关结构和功能的构和功能的资料，料，设计具有一定具有一定药效效作用的新分子。作用的新分子。是是实现合理合理药物物设计的技的技术手段手段。实践操作是践操作是计算化学与分子模算化学与分子模拟。分类分类直接设计法：直接设计法：根据受体的三根据受体的三维结构构进行行药物物设计。主。主要策略：配基要策略：配基对接、接、3D-数据数据库搜搜寻、从、从头设计间接设计法：间接设计法：在在计算机算机辅助下，确定助下，确定药效基效基团，并依，并依据据药效效团的特征，的特征，设计新的活性分子新的活性分子。二、药物作用的基本理论二、药物作用的基本理论药物的生物效物的生物效应是是药物分子和生物大分子物分子和生物大分子之之间反反应或相互作用的或相互作用的结果。果。药物的物的结构、化学反构、化学反应性、分子形状和大性、分子形状和大小、立体化学配置、功能基的配置、小、立体化学配置、功能基的配置、电子子分布等的改分布等的改变均均对生物效生物效应有决定性的影有决定性的影响响探索探索药物物-生物大分子互相作用的基本原理，生物大分子互相作用的基本原理，是是药物物设计最重要的基最重要的基础。1.受体学说及药物受体学说及药物-受体相互作用的方受体相互作用的方式和本质式和本质 受体受体(receptor)：生物体的生物体的细胞膜上或胞膜上或细胞以内的一种特胞以内的一种特异性大分子或大分子复合物异性大分子或大分子复合物,能与具有高度能与具有高度选择性的化合物性的化合物结合，并合，并产生特定生物效生特定生物效应。如：蛋白。如：蛋白质、酶、核酸、离子通道、核酸、离子通道、多糖、抗原、脂多糖、抗原、脂类等。等。作用方式：作用方式：a.占占占占领领学学学学说说（基（基（基（基础础是化学平衡）是化学平衡）是化学平衡）是化学平衡）药药物的作用物的作用物的作用物的作用强强度与受体被度与受体被度与受体被度与受体被药药物分子占物分子占物分子占物分子占领领的的的的数目成正比。数目成正比。数目成正比。数目成正比。定性的受体概念定性的受体概念定性的受体概念定性的受体概念-定量科学定量科学定量科学定量科学 无法解无法解无法解无法解释释 1.1.拮抗拮抗拮抗拮抗剂剂与激与激与激与激动剂动剂的相反生物效的相反生物效的相反生物效的相反生物效应应 2.2.部分激部分激部分激部分激动剂动剂达不到最大生物效达不到最大生物效达不到最大生物效达不到最大生物效应应 b.亲亲和力和内在活性学和力和内在活性学和力和内在活性学和力和内在活性学说说先形成复合物，再引先形成复合物，再引先形成复合物，再引先形成复合物，再引发发受受受受体体体体产产生内在活性。生内在活性。生内在活性。生内在活性。激激激激动剂动剂；部分激；部分激；部分激；部分激动剂动剂；拮抗；拮抗；拮抗；拮抗剂剂 对对占占占占领领学学学学说说的的的的补补充和修正充和修正充和修正充和修正 无法无法无法无法说说明激明激明激明激动剂动剂与拮抗与拮抗与拮抗与拮抗剂剂和受体和受体和受体和受体结结合合合合产产生相反效生相反效生相反效生相反效应应（分子水平）（分子水平）（分子水平）（分子水平）c.绞链绞链学学学学说说受体由特异性和非特异性二部份受体由特异性和非特异性二部份受体由特异性和非特异性二部份受体由特异性和非特异性二部份组组成。成。成。成。激激激激动剂动剂、拮抗、拮抗、拮抗、拮抗剂剂均可与特异性部位均可与特异性部位均可与特异性部位均可与特异性部位结结合，具可逆性。合，具可逆性。合，具可逆性。合，具可逆性。但拮抗但拮抗但拮抗但拮抗剂还剂还可与非特异性部位可与非特异性部位可与非特异性部位可与非特异性部位结结合，且合，且合，且合，且结结合力合力合力合力较强较强。解解解解释释了加入了加入了加入了加入过过量的激量的激量的激量的激动剂动剂也不能将拮抗也不能将拮抗也不能将拮抗也不能将拮抗剂剂除去除去除去除去d.d.速率学速率学说生物效生物效应与与单位位时间内内药物物分子和受体相分子和受体相结合的合的总数成正比。数成正比。不能在分子水平解不能在分子水平解释结构相似的构相似的药物有物有的是激的是激动剂，有的是拮抗，有的是拮抗剂。e.诱导契合学契合学说在与底物相互作用下，在与底物相互作用下，具有柔性和可塑性的具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物活性中心被底物诱导发生构象生构象变化而化而产生互生互补性性结合合。f.大分子微大分子微扰学学说药物与生物大分子相物与生物大分子相互作用互作用时，药物物对生物大分子的构象生物大分子的构象发生微生微扰作用，使二者有更好的互作用，使二者有更好的互补性和性和适配性。适配性。g.二二态模型的占模型的占领-活化学活化学说未被未被药物占物占领的受体存在非活化的受体存在非活化态R和活化和活化态R*，两，两种状种状态处于于动态平衡。激平衡。激动剂对活化活化态受体有受体有较高高亲和力，使平衡向和力，使平衡向R*方向移方向移动；拮抗；拮抗剂对于非活化于非活化态受体的受体的亲和力和力强，平衡向，平衡向R方向移方向移动。2.药物物-受体的相互作用力及其立体因素受体的相互作用力及其立体因素的影响的影响1).药物物-受体的相互作用力受体的相互作用力药物与受体分子物与受体分子产生特异性生特异性结合的基合的基础是分子是分子识别。分子。分子识别的基本要素有多的基本要素有多种。种。生物效生物效应的源的源动力是力是药物物-受体的相互作受体的相互作用力用力药物物-受体的相互作用力分受体的相互作用力分为化学化学键和和分分子子间引力引力。2).立体作用立体作用虽然然药物物-受体的相互作用一般是通受体的相互作用一般是通过非非共价共价键的弱的弱键形成，但由于立体形状在形成，但由于立体形状在空空间的匹配，相互作用往往很的匹配，相互作用往往很强，这一一现象在象在药物物-受体相互作用及生物活性方受体相互作用及生物活性方面非常重要。面非常重要。构型异构、构象异构构型异构、构象异构影响影响药效学、效学、药动学性学性质。3.药物的化学物的化学结构与生物活性的关系构与生物活性的关系(SAR)构效关系构效关系：药物的化学物的化学结构与生理活性的关构与生理活性的关系。系。目的：目的：获得得药物的生理活性与其物的生理活性与其结构构间依依赖关系的关系的规律，以便律，以便认识、解析、解析药物的作用物的作用方式和作用机理，方式和作用机理，预测某一化合物的生物某一化合物的生物活性。活性。基于受体分子的基于受体分子的组成、性状及空成、性状及空间结构构还未未深入了解，深入了解，对药物物进行构效关系研究可行构效关系研究可间接接地地阐明明药物的作用机理。物的作用机理。研究内容研究内容:药效、效、药动及毒性的构效关系。及毒性的构效关系。得到得到药物的物的药效基效基团、药动基基团和毒性基和毒性基团高效、低毒、安全高效、低毒、安全1).药效团药效团分子结构中产生活性或毒性的某些特分子结构中产生活性或毒性的某些特定的基团。定的基团。药效效团一般分二一般分二类：一一类是具相同是具相同药理作用的理作用的类似物。似物。另一另一类是化学是化学结构完全不同的分子，但可构完全不同的分子，但可与同一受体以相同的机理与同一受体以相同的机理结合，合，产生同生同样的的药理作用。例：雌二醇、己理作用。例：雌二醇、己烯雌酚、金雌酚、金雀异黄素雀异黄素许多多药物呈物呈现活性所需的活性所需的药效效团较复复杂，可称可称为结构片断或构片断或亚结构。二者的差构。二者的差别仅是包含的原子或基是包含的原子或基团的多少。的多少。药效效团说明：受体所明：受体所选择的不是配体分子的不是配体分子化学化学结构本身，而是与受体相互作用的配构本身，而是与受体相互作用的配体的理化性体的理化性质，即分子中官能，即分子中官能团的静的静电、疏水和大小等性疏水和大小等性质及官能及官能团三三维空空间的排的排列，列，这为药物物设计提供了很大的想象空提供了很大的想象空间。2).药动团本身不具有本身不具有本身不具有本身不具有显显著的生物活性，只决定著的生物活性，只决定著的生物活性，只决定著的生物活性，只决定药药物的物的物的物的药药动动学性学性学性学性质质，影响，影响，影响，影响药药物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代物的吸收、分布、代谢谢、排、排、排、排泄的基泄的基泄的基泄的基团团或或或或亚单亚单位。位。位。位。药动药动学性学性学性学性质质在在在在药药物作用中是个重要物作用中是个重要物作用中是个重要物作用中是个重要环节环节。新。新。新。新药药在在在在临临床研究中，床研究中，床研究中，床研究中，约约有三分之一因有三分之一因有三分之一因有三分之一因药动药动学性学性学性学性质质不不不不宜而被淘汰。宜而被淘汰。宜而被淘汰。宜而被淘汰。模模模模拟拟自然界存在的物自然界存在的物自然界存在的物自然界存在的物质质（氨基酸、磷酸基和糖（氨基酸、磷酸基和糖（氨基酸、磷酸基和糖（氨基酸、磷酸基和糖基）基）基）基）也称也称也称也称为载为载体（改体（改体（改体（改变变体内体内体内体内转转运、定位作用）运、定位作用）运、定位作用）运、定位作用）(1).天然氨基酸天然氨基酸 L-氨基酸和二氨基酸和二肽在体内可被主在体内可被主动转运运。(2).磷酸基磷酸基磷酸基是构成核酸的磷酸基是构成核酸的组分之一。分之一。药物分子物分子中含磷酸或中含磷酸或膦酸基酸基团可有助于向可有助于向细胞内胞内转运。运。(3).糖基糖基糖分子是糖分子是贮存和携存和携带信息的信息的载体，在分子体，在分子识别和和细胞胞间信息交信息交换中起重要作用。糖中起重要作用。糖分子的引入常可提高分子的引入常可提高选择性，性，较易透入易透入细胞内。例：雷莫司汀胞内。例：雷莫司汀(4).胆酸胆酸肝肝细胞中含有胆酸系胞中含有胆酸系统，对胆酸有胆酸有较强亲和力。和力。药物与胆酸偶物与胆酸偶联后，常具肝后，常具肝细胞靶向特征。胞靶向特征。(5).改变药动团的方法改变药动团的方法a.a.改改改改变亲变亲脂性。例：增加脂性。例：增加脂性。例：增加脂性。例：增加烷烷基基基基链长链长度，提高整个度，提高整个度，提高整个度，提高整个分子的分子的分子的分子的亲亲脂性。脂性。脂性。脂性。b.b.改改改改变电变电性。例：苯性。例：苯性。例：苯性。例：苯环对环对位引入氟原子，减低苯位引入氟原子，减低苯位引入氟原子，减低苯位引入氟原子，减低苯环环在体内被代在体内被代在体内被代在体内被代谢羟谢羟基化的速率和程度。基化的速率和程度。基化的速率和程度。基化的速率和程度。c.c.改改改改变变立体性。例：引入体立体性。例：引入体立体性。例：引入体立体性。例：引入体积较积较大基大基大基大基团团，以保，以保，以保，以保护护代代代代谢谢敏感或易受攻敏感或易受攻敏感或易受攻敏感或易受攻击击的基的基的基的基团团。药动团药动团与与与与药药效效效效团团是互相影响，不能分割、孤是互相影响，不能分割、孤是互相影响，不能分割、孤是互相影响，不能分割、孤立地立地立地立地对对待待待待3).毒性基毒性基团产生的生物活性生的生物活性为毒性效毒性效应的的药效效团称称为毒性基毒性基团。毒性基。毒性基团常存在于抗病原体或常存在于抗病原体或抗抗肿瘤瘤药物中，毒性的物中，毒性的选择性越好，性越好，则药物越安全。物越安全。其他其他类药物物应避免有毒性基避免有毒性基团或能在体内或能在体内经代代谢转化生成毒性基化生成毒性基团的存在。的存在。毒性基毒性基毒性基毒性基团团一般具一般具一般具一般具亲电亲电性。主要有：性。主要有：性。主要有：性。主要有：a.a.环环氧化合物和可生成碳正离子的基氧化合物和可生成碳正离子的基氧化合物和可生成碳正离子的基氧化合物和可生成碳正离子的基团团。如：。如：。如：。如：芳基、芳基、芳基、芳基、烯烯基、炔基、基、炔基、基、炔基、基、炔基、环环丙基、含丙基、含丙基、含丙基、含杂杂原子的原子的原子的原子的类类似物。似物。似物。似物。b.N-N-氧化物、氧化物、氧化物、氧化物、N-N-羟羟胺、胺胺、胺胺、胺胺、胺类类及在体内可以及在体内可以及在体内可以及在体内可以转转化化化化成胺的化合物。成胺的化合物。成胺的化合物。成胺的化合物。c.c.烷烷基硫酸基硫酸基硫酸基硫酸酯酯、磺酸、磺酸、磺酸、磺酸酯酯及及及及-卤卤代硫代硫代硫代硫醚类醚类。d.-内内内内酯酯及及及及醌类醌类。e.e.可生成阳碳离子或自由基的某些含可生成阳碳离子或自由基的某些含可生成阳碳离子或自由基的某些含可生成阳碳离子或自由基的某些含卤卤素的素的素的素的烷烷烃烃、含、含、含、含卤卤芳芳芳芳烃烃、含、含、含、含卤卤硝基芳硝基芳硝基芳硝基芳烃烃。此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响此外，已知具有诱导细胞分化的药物，有影响胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。胚胎的正常发育，造成胎儿畸型的毒性反应。如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。如：治疗皮肤病和癌化学预防的维生素甲酸。4).药效构象效构象(pharmacophoric conformation)定定义：构象是分子中：构象是分子中单键的旋的旋转而形成空而形成空间排列方式不同的各种立体形象，排列方式不同的各种立体形象，药物分物分子与受体子与受体结合合时的构象称的构象称为药效构象。效构象。药效构象未必是能量最低的效构象未必是能量最低的优势构象。构象。药物分子的基本物分子的基本结构不同，但会以相同的构不同，但会以相同的作用机理引起相同的作用机理引起相同的药理或毒性效理或毒性效应，这是由于它是由于它们具有共同的具有共同的药效构象，即构象效构象，即构象等效性。等效性。例：例：钙离子通道拮抗离子通道拮抗剂硝苯地平硝苯地平苯苯环邻位取代基的位阻效位取代基的位阻效应使苯使苯环处于于同二同二氢吡吡啶环呈垂直构象。呈垂直构象。维甲酸及其甲酸及其类似物的构象似物的构象维甲酸甲酸类诱导细胞分化作用，必需胞分化作用，必需满足以足以下条件：下条件：a.分子的一端分子的一端为疏水性部分，并有一定位疏水性部分，并有一定位阻阻b.分子的另一端分子的另一端为极性基极性基团c.疏水性部分和极性基疏水性部分和极性基团由共由共轭多多烯连接，接，整个分布形成共整个分布形成共轭体系体系4.4.定量构效关系（定量构效关系（QSAR）定量构效关系：定量构效关系：定量构效关系：定量构效关系：是研究一是研究一是研究一是研究一组组化合物的生物活性与化合物的生物活性与化合物的生物活性与化合物的生物活性与其其其其结结构特征之构特征之构特征之构特征之间间的相互关系，的相互关系，的相互关系，的相互关系，结结构特征以理化参构特征以理化参构特征以理化参构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）结结构构构构碎片指数来表示，用数理碎片指数来表示，用数理碎片指数来表示，用数理碎片指数来表示，用数理统计统计的方法的方法的方法的方法进进行数据回行数据回行数据回行数据回归归分析，并以数学模型表达和概括出量分析，并以数学模型表达和概括出量分析，并以数学模型表达和概括出量分析，并以数学模型表达和概括出量变规变规律。律。律。律。1).线性自由能相关方法性自由能相关方法即即即即Hansch-Hansch-藤田分析法。藤田分析法。藤田分析法。藤田分析法。它的它的它的它的基本依据基本依据基本依据基本依据是是是是药药物在体内的运物在体内的运物在体内的运物在体内的运转转和与受和与受和与受和与受体的相互作用体的相互作用体的相互作用体的相互作用为药为药物分子与生物大分子之物分子与生物大分子之物分子与生物大分子之物分子与生物大分子之间间的的的的物理和化学作用。物理和化学作用。物理和化学作用。物理和化学作用。当当当当药药物由物由物由物由给药给药部位到达作用部位到达作用部位到达作用部位到达作用部位，需通部位，需通部位，需通部位，需通过过若干生物膜，即一定数量的脂若干生物膜，即一定数量的脂若干生物膜，即一定数量的脂若干生物膜，即一定数量的脂-水水水水界面，因此界面，因此界面，因此界面，因此药药物的运物的运物的运物的运转过转过程与程与程与程与药药物的脂水分配物的脂水分配物的脂水分配物的脂水分配系数有关，系数有关，系数有关，系数有关，药药物到达作用部位表面的物到达作用部位表面的物到达作用部位表面的物到达作用部位表面的浓浓度高低，度高低，度高低，度高低，必然影响生物活性的必然影响生物活性的必然影响生物活性的必然影响生物活性的强强弱。在作用部位，弱。在作用部位，弱。在作用部位，弱。在作用部位，药药物物物物分子以共价分子以共价分子以共价分子以共价键键、离子、离子、离子、离子键键、离子、离子、离子、离子-偶极偶极偶极偶极键键、氢键氢键、疏水疏水疏水疏水键键、电电荷荷荷荷转转移复合物、螯合作用、范德移复合物、螯合作用、范德移复合物、螯合作用、范德移复合物、螯合作用、范德华华力等，与受体相互作用而力等，与受体相互作用而力等，与受体相互作用而力等，与受体相互作用而产产生生物活性。生生物活性。生生物活性。生生物活性。这这些些些些作用又与作用又与作用又与作用又与药药物分子的化学物分子的化学物分子的化学物分子的化学结结构构构构、电电性效性效性效性效应应、空、空、空、空间间效效效效应应等参数有关。等参数有关。等参数有关。等参数有关。Log1/C=-k12k2+k3+k4Es+ksC为化合物化合物产生指定生物效生指定生物效应的物的物质的的浓度度、Es分分别为疏水性参数、疏水性参数、电子效子效应参参数和立体参数数和立体参数k1、k2、k3和和k4是代表各是代表各项因素因素贡献大小的献大小的系数，即系数，即权重，与化合物和重，与化合物和测定条件有关。定条件有关。理化参数的意义理化参数的意义疏水性参数疏水性参数取代基疏水常数，取代基疏水常数，氢原子的原子的值为零，正零，正值代表代表该取代基比取代基比氢亲脂性脂性强，负值则亲水性水性强。电性参数性参数正正值表示表示为吸吸电子基，子基，负值表表示示为推推电子基。子基。立体参数立体参数Es氢的的Es值为零，基零，基团越大，越大，Es值越越负。2).FreeWilson模型模型它不需要它不需要它不需要它不需要HanschHansch方法那些理化参数，只需要将方法那些理化参数，只需要将方法那些理化参数，只需要将方法那些理化参数，只需要将药药物的化学物的化学物的化学物的化学结结构构构构进进行行行行组组合。合。合。合。该该模型假定分子的活性模型假定分子的活性模型假定分子的活性模型假定分子的活性是母体化合物与取代基活性是母体化合物与取代基活性是母体化合物与取代基活性是母体化合物与取代基活性贡贡献之和，不献之和，不献之和，不献之和，不论论其他其他其他其他位置取代基位置取代基位置取代基位置取代基变换变换与否。与否。与否。与否。常用于同源系列化合物的常用于同源系列化合物的常用于同源系列化合物的常用于同源系列化合物的设计设计。但。但。但。但结结构参数缺乏构参数缺乏构参数缺乏构参数缺乏物理意物理意物理意物理意义义，难难以指以指以指以指导导新化合物新化合物新化合物新化合物设计设计而受到限制。而受到限制。而受到限制。而受到限制。3).分子分子连接性法接性法 利用拓扑学原理描述反映化合物分支程利用拓扑学原理描述反映化合物分支程度的分支指数与化合物某些性度的分支指数与化合物某些性质的的线性关系。性关系。4).模式模式识别法法(图像像识别）即通即通过运用运用统计方法、数方法、数值计算、决策算、决策理理论和几何和几何图形分析等手段，形分析等手段，对样本的性本的性质、行行为或或归属属进行行鉴别和分和分类。5).人工神人工神经网网络方法方法是一种数学抽象描述，它是一是一种数学抽象描述，它是一类全新的全新的模模拟人人脑的信息加工的信息加工处理系理系统。5.三三维定量构效关系定量构效关系（3DQSAR)3D3DQSARQSAR的研究方法的研究方法的研究方法的研究方法要研究三要研究三维定量构效关系，必定量构效关系，必须借助借助计算机算机进行。行。3DQSAR实际上是上是QSAR与与计算机化学和算机化学和计算机分子算机分子图形学相形学相结合的合的研究方法，是研究研究方法，是研究药物与受体物与受体间的相互作的相互作用、推用、推测模模拟受体受体图象、建立象、建立药物物结构活构活性关系表达式，性关系表达式，进行行药物物设计的有力工具。的有力工具。3DQSAR的的评价价3D3DQSARQSAR从微从微从微从微观观即从分子和原子的水平上揭即从分子和原子的水平上揭即从分子和原子的水平上揭即从分子和原子的水平上揭示了示了示了示了药药物分子与受体相互作用的空物分子与受体相互作用的空物分子与受体相互作用的空物分子与受体相互作用的空间间特征和在特征和在特征和在特征和在空空空空间结间结合的理化本合的理化本合的理化本合的理化本质质。2D2DQSARQSAR则则从从从从药药效学（包括效学（包括效学（包括效学（包括药药代代代代动动力学）的力学）的力学）的力学）的宏宏宏宏观观作用上考察构效关系，可作作用上考察构效关系，可作作用上考察构效关系，可作作用上考察构效关系，可作为预测为预测同源物同源物同源物同源物的生物活性，是的生物活性，是的生物活性，是的生物活性，是优优化化化化设计设计的工具。的工具。的工具。的工具。2D2DQSARQSAR可以大批量地可以大批量地可以大批量地可以大批量地处处理多达一二百个化理多达一二百个化理多达一二百个化理多达一二百个化合物的数据合物的数据合物的数据合物的数据组组，但，但，但，但3D3DQSARQSAR目前目前目前目前难难以以以以办办到。到。到。到。三、有关理三、有关理论计算、技算、技术和和设备1.理理论计算基算基础量子化学、分子力学、分子量子化学、分子力学、分子动力学力学2.重要技重要技术1).X-射射线晶体学晶体学X-射射线晶体学是以晶体学是以X-射射线通通过晶体晶体产生生衍射而衍射而测定出晶体定出晶体结构的构的实验方法。方法。通通过分析衍射点的排列方式和分析衍射点的排列方式和测量量间距的距的大小来推算分子在晶体大小来推算分子在晶体结构中的排列方式构中的排列方式和重复周期的大小，并通和重复周期的大小，并通过测量衍射点的量衍射点的强度，度，计算出晶胞中每个原子的空算出晶胞中每个原子的空间坐坐标，从而从而测定整个分子的定整个分子的结构和晶体构和晶体结构。构。晶体晶体结构构测定理定理论的的发展和展和测定、定、计算方法算方法的的计算机化，使生物学等学科真正地算机化，使生物学等学科真正地进入分入分子水平，在子水平，在计算机算机辅助三助三维药物分子物分子设计中中起到关起到关键作用。作用。蛋白蛋白质晶体学晶体学除了能得到蛋白除了能得到蛋白质结晶外，也晶外，也能得到蛋白配基复合物的能得到蛋白配基复合物的结晶。通晶。通过共共结晶和晶和结晶浸晶浸润技技术，X射射线晶体学可以晶体学可以测定定配基受体复合物的晶体配基受体复合物的晶体结构，如构，如酶与与酶抑抑制制剂的复合物，的复合物，这样可了解到可了解到药物和受体相物和受体相互作用的三互作用的三维模型，模型，对药物物设计提供提供详细和和确确实的的论据。据。2).核磁共振技核磁共振技术X X射射射射线线晶体学晶体学晶体学晶体学测测定出的是在晶体状定出的是在晶体状定出的是在晶体状定出的是在晶体状态态下的下的下的下的优势优势构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的构象，并不能反映出生物条件下体液中分子的状状状状态态。生物核磁共振技生物核磁共振技生物核磁共振技生物核磁共振技术术（BioBioNMRNMR）则则可可可可测测定溶定溶定溶定溶液中分子液中分子液中分子液中分子结结构构构构优势优势构象及其构象及其构象及其构象及其动动力学性力学性力学性力学性质质，得到，得到，得到，得到的三的三的三的三维结维结构信息更能代表生物构信息更能代表生物构信息更能代表生物构信息更能代表生物环环境下的分子，境下的分子，境下的分子，境下的分子，还还能研究生物大分子内部能研究生物大分子内部能研究生物大分子内部能研究生物大分子内部动动力学的特点。力学的特点。力学的特点。力学的特点。缺点是被缺点是被缺点是被缺点是被测测定分子的相定分子的相定分子的相定分子的相对对分子分子分子分子质质量一般不超量一般不超量一般不超量一般不超过过两万。二两万。二两万。二两万。二维维核磁共振（核磁共振（核磁共振（核磁共振（2D2DNMRNMR）方法的）方法的）方法的）方法的发发展，提高了展，提高了展，提高了展，提高了测测定定定定结结果提供的分子果提供的分子果提供的分子果提供的分子结结构信息的构信息的构信息的构信息的质质和量。和量。和量。和量。近年来出近年来出近年来出近年来出现现的三的三的三的三维维核磁共振技核磁共振技核磁共振技核磁共振技术术，不，不，不，不仅进仅进一步一步一步一步提高了信号的分辨能力，而且能解析二提高了信号的分辨能力，而且能解析二提高了信号的分辨能力，而且能解析二提高了信号的分辨能力，而且能解析二维维核磁核磁核磁核磁共振所不能解决的共振所不能解决的共振所不能解决的共振所不能解决的结结构构构构问题问题。NMR给出的出的结构信息主要有：构信息主要有：确定确定确定确定质质子的子的子的子的归归属以推属以推属以推属以推导导出出出出结结构式。构式。构式。构式。较较高高高高级级的的的的2D2DNMRNMR技技技技术术（如二（如二（如二（如二维维相关相关相关相关谱谱COSY/COSY/二二二二维维NOENOE谱谱、NOESYNOESY以及以及以及以及COSY-NOESYCOSY-NOESY联联用等）可以用等）可以用等）可以用等）可以给给出所用出所用出所用出所用氨基酸残基特定氨基酸残基特定氨基酸残基特定氨基酸残基特定质质子的子的子的子的归归属。属。属。属。从从从从NOENOE相差和偶合常数相差和偶合常数相差和偶合常数相差和偶合常数进进一步确定核一步确定核一步确定核一步确定核间间距离和二面距离和二面距离和二面距离和二面角角角角约约束，以束，以束，以束，以获获得立体化学信息。得立体化学信息。得立体化学信息。得立体化学信息。根据根据根据根据氢键约氢键约束束束束给给出分子内和分子出分子内和分子出分子内和分子出分子内和分子间氢键间氢键信息。信息。信息。信息。利用利用利用利用现现代代代代计计算机分子算机分子算机分子算机分子图图形技形技形技形技术术及相关及相关及相关及相关软软件，用件，用件，用件，用动动力力力力学模学模学模学模拟拟和能量和能量和能量和能量优优化化化化进进行构象分析，得到合理的构象行构象分析，得到合理的构象行构象分析，得到合理的构象行构象分析，得到合理的构象模型。模型。模型。模型。3).其他其他结构分子生物学构分子生物学测定技定技术膜蛋白在低温下可形成二膜蛋白在低温下可形成二膜蛋白在低温下可形成二膜蛋白在低温下可形成二维维晶体，用晶体，用晶体，用晶体，用低温低温低温低温电镜电镜技技技技术术测测定出二定出二定出二定出二维维晶体的晶体的晶体的晶体的结结构。此法的构。此法的构。此法的构。此法的优优点是所需点是所需点是所需点是所需样样品量品量品量品量极少，分辨率极少，分辨率极少，分辨率极少，分辨率较较好，在二好，在二好，在二好，在二维维方向一般方向一般方向一般方向一般为为0.30.30.4nm0.4nm，而第三，而第三，而第三，而第三维维即深度即深度即深度即深度仅为仅为0.50.51nm1nm。扫扫描隧道描隧道描隧道描隧道显显微微微微镜镜能能能能够实时够实时地地地地观观察察察察单单个原子在物个原子在物个原子在物个原子在物质质表表表表面面面面实实三三三三维维表面表面表面表面结结构，以及与表面构，以及与表面构，以及与表面构，以及与表面电电子行子行子行子行为为有关的物有关的物有关的物有关的物理化学性理化学性理化学性理化学性质质。4).计算机分子模型技算机分子模型技术利用利用计算机算机图形学能形学能够在在计算机屏幕上建算机屏幕上建立分子的三立分子的三维化学模型，根据化学模型，根据这些形象的些形象的分子分子图形，可直形，可直观地研究分子特性和分子地研究分子特性和分子键的相互作用。的相互作用。这种利用种利用计算机算机图形技形技术进行分子模行分子模拟的技的技术称称为计算机分子模型算机分子模型技技术。计算机模型的表示方式有算机模型的表示方式有线型（型（stick）模型）模型棒型（棒型（tube）模型）模型球棍（球棍（balls and stick）模型）模型网格填充（网格填充（spacefill）模型）模型实体填充模型（又称体填充模型（又称CPK模型）模型）归纳起来起来计算机分子模型技算机分子模型技术主要能提主要能提供以下信息：供以下信息：分子的三分子的三分子的三分子的三维结维结构构构构分子的物理和化学特性分子的物理和化学特性分子的物理和化学特性分子的物理和化学特性一分子与其他不相同的分子之一分子与其他不相同的分子之一分子与其他不相同的分子之一分子与其他不相同的分子之间间的的的的结结构比构比构比构比较较药药物分子与受体形成的复合物的三物分子与受体形成的复合物的三物分子与受体形成的复合物的三物分子与受体形成的复合物的三维结维结构构构构预测预测相关的新化合物的相关的新化合物的相关的新化合物的相关的新化合物的结结构特征构特征构特征构特征各种分子的构象各种分子的构象各种分子的构象各种分子的构象变变化、柔化、柔化、柔化、柔韧韧性以及性以及性以及性以及动动力学性力学性力学性力学性质质测测定定定定结结构活性关系和构活性关系和构活性关系和构活性关系和设计设计特异功能的分子。特异功能的分子。特异功能的分子。特异功能的分子。3.计算机硬件和算机硬件和软件件计算机算机强大的大的计算功能和分子算功能和分子图形模形模拟功能功能硬件和工作站硬件和工作站常常见的的计算机算机图形工作站有形工作站有Silicon Graphics IRIS(SGI)Sun GraphicsApollo软件和件和专家系家系统基本基本软件：数据件：数据库系系统、参数运算系、参数运算系统、数据数据转换系系统、解析系、解析系统、预测系系统、显示系示系统和操作系和操作系统专家系家系统：用：用计算机模算机模拟专家家处理理专业问题的思的思维、推理方法、作出判断和、推理方法、作出判断和决策，用决策，用计算机代替算机代替专家工作的家工作的软件件系系统四、四、计算机算机辅助助药物物设计的意的意义1.合理合理合理合理药药物物物物设计设计的概念的概念的概念的概念 基于基于基于基于对对疾病疾病疾病疾病过过程的分子病理生理学的理程的分子病理生理学的理程的分子病理生理学的理程的分子病理生理学的理解，根据靶点的分子解，根据靶点的分子解，根据靶点的分子解，根据靶点的分子结结构，并参考效构，并参考效构，并参考效构，并参考效应应子的子的子的子的化学化学化学化学结结构特征构特征构特征构特征设计设计出出出出对该对该疾病的疾病的疾病的疾病的药药物分子，物分子，物分子，物分子，从而引从而引从而引从而引导设计导设计走向合理化。走向合理化。走向合理化。走向合理化。特点：活性特点：活性特点：活性特点：活性强强、作用、作用、作用、作用专专一、副作用低一、副作用低一、副作用低一、副作用低基于基于基于基于结结构的构的构的构的药药物物物物设计设计（对药对药物和受体的物和受体的物和受体的物和受体的结结构构构构在分子水平上的全面、准确地了解）在分子水平上的全面、准确地了解）在分子水平上的全面、准确地了解）在分子水平上的全面、准确地了解）基于机理的基于机理的基于机理的基于机理的药药物物物物设计设计（药药物物物物设计设计的目的目的目的目标标和方和方和方和方向）向）向）向）2.计算机算机辅助助药物物设计的特征的特征多学科交叉的前沿多学科交叉的前沿领域。其基域。其基础包括：数、包括：数、理、化以及生命科学等基理、化以及生命科学等基础学科；理化学科；理化测试先先进技技术；计算机科学算机科学大量化学信息的大量化学信息的计算机算机计算算处理理大量高技大量高技术软件件产品的品的产生生五、五、计算机算机辅助助药物物设计的方法学的方法学直接药物设计直接药物设计直接药物设计直接药物设计 全新药物设计全新药物设计全新药物设计全新药物设计 模板定位法模板定位法模板定位法模板定位法 原子生长法原子生长法原子生长法原子生长法 分子碎片法分子碎片法分子碎片法分子碎片法 动力学算法动力学算法动力学算法动力学算法 基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻间接药物设计间接药物设计间接药物设计间接药物设计 3D3DQSAR QSAR 假想受点点阵（假想受点点阵（假想受点点阵（假想受点点阵（HASLHASL）分子形状分析（分子形状分析（分子形状分析（分子形状分析（MSAMSA）比较分子场分析（比较分子场分析（比较分子场分析（比较分子场分析（CoMFACoMFA）药效基团模型的建立药效基团模型的建立药效基团模型的建立药效基团模型的建立 活性类似物法（活性类似物法（活性类似物法（活性类似物法（AAAAAA）药效基团模型法药效基团模型法药效基团模型法药效基团模型法 基于药效基团模型的三维结构搜寻基于药效基团模型的三维结构搜寻基于药效基团模型的三维结构搜寻基于药效基团模型的三维结构搜寻 距离几何法距离几何法距离几何法距离几何法（DG)DG)1.三三维结构搜构搜寻 利用利用计算机人工智能的模式算机人工智能的模式识别技技术，把三把三维结构数据构数据库中的小分子数据逐一中的小分子数据逐一地与搜索地与搜索标准准进行匹配行匹配计算，算，寻找符合找符合特定性特定性质和三和三维结构形状的分子，从而构形状的分子，从而发现合适的合适的药物分子。物分子。三三维结构数据构数据库:剑桥结构数据构数据库、Brookhaven国家国家实验室蛋白室蛋白质数据数据库 搜搜寻标准（准（询问条件）条件）3点点药效基效基团2.全新全新药物物设计（直接（直接药物物设计）全新全新全新全新药药物物物物设计设计（从（从（从（从头设计头设计）它根据受体受点的形）它根据受体受点的形）它根据受体受点的形）它根据受体受点的形状和性状和性状和性状和性质质要求，直接借助要求，直接借助要求，直接借助要求，直接借助计计算机自算机自算机自算机自动动构造出形状构造出形状构造出形状构造出形状和性和性和性和性质质互互互互补补的新的配基分子三的新的配基分子三的新的配基分子三的新的配基分子三维结维结构。由于它能构。由于它能构。由于它能构。由于它能提出提出提出提出结结构全新的具有启构全新的具有启构全新的具有启构全新的具有启发发性的先性的先性的先性的先导导化合物，故化合物，故化合物，故化合物，故谓谓之全新或从之全新或从之全新或从之全新或从头设计头设计。条件：条件：条件：条件：必必必必须须知道蛋白知道蛋白知道蛋白知道蛋白质质的三的三的三的三维结维结构构构构 主要方法：主要方法：模板定位法：在受体的受点用模板构建出模板定位法：在受体的受点用模板构建出一个形状互一个形状互补的三的三维分子骨架（一分子骨架（一级结构构生成），再根据受体的性生成），再根据受体的性质把分子骨架把分子骨架转化化为具体的分子具体的分子结构（二构（二级结构生成）。构生成）。原子生原子生长法：根据靶点的性法：根据靶点的性质，