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了解了解验证与确与确认冯鹏一、引言 世界上第一个GMP(药品生产质量管理规范)1962年在美国诞生。由于其在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年WHO(世界卫生组织)GMP的公布标志着GMP的理论和实践已成为全世界范围内药品生产的基础和保障。在此后许多国家为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求，以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP。我国于1982年由中国医药工业公司制定了药品生产管理规范(试行稿)，1984年国家医药管理局正式颁布药品生产管理规范并在医药行业推行，1988年3月17日卫生部公布了我国的GMP，并于1992年发布了修订版。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。而验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。人人们们的的认识总认识总是随着是随着实实践不断深化的，践不断深化的，GMPGMP的理的理论论和和实实践也同践也同样样遵循遵循“形形成、成、发发展和不断完善展和不断完善”的的规则规则。对对GMPGMP发发展展产产生深生深远远影响的影响的验证验证概念，是美国概念，是美国FDAFDA对污对污染染输输液所致触目惊心的液所致触目惊心的药难药难事件事件调查调查、后采取的重要、后采取的重要举举措。要理解措。要理解验验证证的内涵并切的内涵并切实实做好做好药药品生品生产验证产验证工作，工作，对验证对验证由来的由来的历历史作一个史作一个简简要的回要的回顾顾是十分有必要的。是十分有必要的。20 20世世纪纪5050至至6060年代，年代，污污染的染的输输液曾液曾导导致致过过各种各种败败血症病例的血症病例的发发生。生。19701970至至19761976年，爆年，爆发发了一系列的了一系列的败败血症病例。血症病例。19711971年年3 3月第一周内，美国月第一周内，美国7 7个州的个州的8 8所所医院医院发发生了生了150150起起败败血症病例；一周后，血症病例；一周后，败败血症病例激增至血症病例激增至350350人；人；19711971年年3 3月月2727日止，日止，总总数达到数达到405405个病例。个病例。污污染菌染菌为为欧文氏菌或阴沟欧文氏菌或阴沟肠肠杆菌。杆菌。19721972年，英年，英国德旺波特医院国德旺波特医院污污染的葡萄糖染的葡萄糖输输液液导导致致6 6起起败败血症死亡病例。血症死亡病例。19761976年据美国会年据美国会计总计总局的局的统计统计：19651965年年7 7月月1 1日至日至19751975年年1111月月1010日期日期间间，从市，从市场场撤回撤回LVPLVP（LargeVolumeParemteralLargeVolumeParemteral，大容量注射，大容量注射剂剂）产产品的事件超品的事件超过过600600起，起，410410名病人受到名病人受到伤伤害，害，5454人死亡；人死亡；19721972年至年至19861986年的年的1515年年间间，从市，从市场场撤回撤回输输液液产产品的事件高达品的事件高达700700多起，其中多起，其中19731973年年为为225225起。起。药品生产为什么要进行验证？频频频频出出现现的的败败血症案例及民众的血症案例及民众的强强烈呼声使美国政府受到了烈呼声使美国政府受到了强强大大压压力，力，以致以致FDAFDA成立了特成立了特别别工作工作组组，对对美国的美国的输输液生液生产产厂着手厂着手进进行全面的行全面的调查调查。考。考虑虑到到输输液液污污染的原因比染的原因比较较复复杂杂，工作，工作组组除政府除政府药药品品监监管官管官员员外，外，还还特邀微生物特邀微生物专专家及工程家及工程师师参加。他参加。他们们先从美国先从美国4 4个主要的个主要的输输液生液生产产厂厂查查起，之后将起，之后将调查调查范范围扩围扩大到所有的大到所有的输输液厂及小容量注射液厂及小容量注射剂剂生生产产厂。厂。调查调查的内容的内容药药品生品生产产的各个的各个方面，例如水系方面，例如水系统统包括水源、水的包括水源、水的预处预处理、理、纯纯化水及注射用水的生化水及注射用水的生产产及分配及分配系系统统、灭灭菌冷却水系菌冷却水系统统、厂房及空、厂房及空调净调净化系化系统统、灭灭菌柜的菌柜的设计设计、结结构及运行构及运行管理、管理、产产品的最品的最终灭终灭菌、氮气、菌、氮气、压缩压缩空气的生空气的生产产、分配及使用、与、分配及使用、与产产品品质质量量相关的公用相关的公用设备设备、仪仪表、表、仪仪器及器及实验实验室管理、注射室管理、注射剂剂生生产产作作业业及及质质量控制的量控制的全全过过程。程。调查经历调查经历了几年了几年时间时间。调查调查的的结结果表明，与果表明，与败败血症案例相关的批并不是血症案例相关的批并不是由于企由于企业业没做无菌没做无菌检查检查或或违违反反药药事法事法规规的条款将无菌的条款将无菌检查检查不合格的批号投放不合格的批号投放了市了市场场，而在于无菌，而在于无菌检查检查本身的局限性、本身的局限性、设备设备或系或系统设计统设计建造的缺陷以及生建造的缺陷以及生产过产过程中的各种偏差及程中的各种偏差及问题问题。FDAFDA从从调查调查的事的事实实清楚地看出，清楚地看出，输输液液产产品的品的污污染染与各种因素有关，如厂房、空与各种因素有关，如厂房、空调净调净化系化系统统、水系、水系统统、生、生产设备产设备、工、工艺艺等，关等，关键键在工在工艺过艺过程。程。例如，例如，调查调查中中FDAFDA发现发现箱式箱式灭灭菌柜菌柜设计设计不合理，安装在不合理，安装在灭灭菌柜上部的菌柜上部的压压力力表及温度表及温度显显示示仪仪并不能反映出并不能反映出灭灭菌柜不同部位被菌柜不同部位被灭灭菌菌产产品的品的实际实际温度；温度；产产品品密封的完好性存在缺陷，以致已密封的完好性存在缺陷，以致已灭灭菌的菌的产产品在冷却品在冷却阶阶段被再次段被再次污污染；管理不染；管理不善，已善，已灭灭菌及待菌及待灭灭菌的菌的产产品品发发生了混淆；操作人生了混淆；操作人员员缺乏必要的培缺乏必要的培训训等。等。FDAFDA将将这类问题归结为这类问题归结为“过过程失控程失控”，企，企业业在投入生在投入生产产运行运行时时，没有建立明确的控，没有建立明确的控制生制生产产全全过过程的运行程的运行标标准，或是在准，或是在实际实际生生产产运行中缺乏必要的运行中缺乏必要的监监控，以致工控，以致工艺艺运行状运行状态态出出现现了危及了危及产产品品质质量的偏差，而企量的偏差，而企业业并没并没觉觉察，更察，更谈谈不上及不上及时时采采取必要的取必要的纠纠偏措施。偏措施。FDAFDA从从败败血症案例的血症案例的调查调查分析中深切地体会到分析中深切地体会到产产品需要品需要检验检验，然而，然而检验检验并不能确保并不能确保药药品的品的质质量。从量。从质质量管理是系量管理是系统统工程的工程的观观念出念出发发，FDAFDA当当时认为时认为有必要制有必要制订订一个新的文件，以一个新的文件，以“通通过验证过验证确立控制生确立控制生产过产过程的运程的运行行标标准，通准，通过对过对已已验证验证状状态态的的监监控，控制整个工控，控制整个工艺过艺过程，确保程，确保质质量量 为为指指导导思思想，想，强强化生化生产产的全的全过过程控制，程控制，进进一步一步规规范企范企业业的生的生产产及及质质量管理量管理实实践。践。这这个个文件即是文件即是19761976年年6 6月月1 1日日发发布的布的大容量注射大容量注射剂剂GMPGMP规规程（草案）程（草案），它首次将，它首次将验证验证以文件的形式以文件的形式载载入入GMPGMP史册。史册。实实践践证证明，明，验证验证使使GMPGMP的的实实施水平施水平跃跃上了一上了一个新的台个新的台阶阶，因此，因此专专家家认为该规认为该规程是程是GMPGMP发发展史上新的里程碑展史上新的里程碑 无无论论从哪个方面来从哪个方面来讲讲，验证验证在都是在都是质质量管理体系或量管理体系或GMPGMP认证认证中不可或缺的中不可或缺的一一环环，在保，在保证药证药品生品生产质产质量方面来看，其作用极其重要。在量方面来看，其作用极其重要。在GMPGMP实实施之前，人施之前，人们们普遍普遍认为认为“药药品的品的质质量是量是检验检验出来的出来的”，随着，随着GMPGMP的的强强制制实实施及施及药药品生品生产质产质量管理的不断深入，又提出了量管理的不断深入，又提出了“药药品的品的质质量是生量是生产产出来的出来的”。近几年来，随。近几年来，随着着药药品生品生产实产实践践经验经验及及对药对药品品质质量量监监管要求的不断提高管要求的不断提高,以及在美国食品以及在美国食品药药品品监监督管理局（督管理局（FDAFDA）和人用）和人用药药品注册技品注册技术术要求国要求国际协调际协调会（会（ICHICH）的有关）的有关质质量控制文件不断出台的推量控制文件不断出台的推动动下，下，“药药品的品的质质量是量是设计设计出来的出来的”即即“质质量源于量源于设计设计”（QualitybyDesignQualitybyDesign，QbDQbD）的理念）的理念渐渐已成已成为为制制药药界的共界的共识识，业业界界还还有有一种一种观观点，点，认为认为“药药品是品是设计设计和生和生产产出来的出来的”。无。无论论是哪种是哪种观观点，点，验证验证的重的重要性都不言而要性都不言而喻喻，随着，随着验证验证涵盖的范涵盖的范围围越来越广、越来越广、验证验证方法越来越多以及方法越来越多以及验验证证深度不断深入具体，其深度不断深入具体，其对药对药品生品生产产每个工每个工艺环节艺环节及涉及及涉及设备设备用具、用具、检验检验方方法、厂房法、厂房设备设备与清与清洁洁、人、人员员操作等各个方面的可行性、可控性、安全性、重操作等各个方面的可行性、可控性、安全性、重复性都提供了复性都提供了证证明和保障。明和保障。二、二、验证验证与确与确认认的概念的概念关于关于验证验证的定的定义义一直以来都不一直以来都不统统一，或者一，或者说说是是没有一种明确的定没有一种明确的定义义，观观点比点比较较多，但近年来大多，但近年来大多数从多数从业业者普遍者普遍认认同以下两种概念：同以下两种概念：在在ISO9000ISO9000标标准中，将准中，将验证验证定定义为义为“通通过过提供客提供客观证观证据据对规对规定要求已得到定要求已得到满满足的足的认认定定”在在药药品生品生产质产质量管理量管理规规范范中，将中，将验证验证定定义义为为：证证明任何程序、生明任何程序、生产过产过程、程、设备设备、物料、活、物料、活动动或系或系统统确确实实能达到能达到预预期期结结果的有文件果的有文件证证明的一明的一系列活系列活动动。说说到到“验证验证”，还还有一个名有一个名词值词值得我得我们们注意，注意，那就是那就是“确确认认”。20102010年新版年新版GMPGMP首次提出首次提出“确确认认”的概念。在的概念。在实际实际操作的很多操作的很多时时候或很多候或很多过过程中程中这这两者界定都不是很明确，互有交叉，又有些区两者界定都不是很明确，互有交叉，又有些区别别。那么什么是确。那么什么是确认认？“确确认认”就是指就是指证证明厂房、明厂房、设设施、施、设备设备能正确运能正确运行并可达到行并可达到预预期期结结果的一系列活果的一系列活动动。三、三、验证验证与确与确认认的关系的关系“确确认认”是是说说要用文件和要用文件和记录记录的形式的形式证证明厂房、明厂房、设设施、施、设备设备得到得到满满足的足的认认定。确定。确认认可以在可以在实际实际或模或模拟拟的使用条件下的使用条件下进进行。它行。它强调强调的是的是结结果的正确性。比如十万果的正确性。比如十万级洁净级洁净度的度的环环境是否能境是否能满满足生足生产产的需要是要的需要是要对对生生产过产过程来确程来确认认的。新版的。新版GMPGMP规规定企定企业业的厂房、的厂房、设设施、施、设备设备和和检验检验仪仪器器应经过应经过确确认认。“验证验证”证证明任何操作明任何操作规规程或方法、生程或方法、生产产工工艺艺或系或系统统能能够够达到达到预预期期结结果的一系列活果的一系列活动动。就是。就是说说要用文件和要用文件和记录记录的形式的形式证证明操作明操作规规程程(或方法或方法)、生、生产产工工艺艺或系或系统统已达到要求的已达到要求的认认定。定。验证验证的的认认定方式可以定方式可以包括如包括如变换变换方法方法计计算、将新算、将新设计规设计规范与已范与已经证实经证实的的类类似老似老设计规设计规范范进进行比行比较进较进行行试验试验和演示、文件和演示、文件发发布前布前进进行行评审评审它它强调强调的是的是过过程的正确程的正确性。比如性。比如洁净洁净厂房的厂房的洁净洁净度是否达到十万度是否达到十万级级是需要是需要验证验证的，它可以用的，它可以用测试测试的方法来的方法来验证验证。新版。新版GMPGMP规规定定应应采用采用经过验证经过验证的生的生产产工工艺艺、操作、操作规规程和程和检验检验方法方法进进行生行生产产、操作和、操作和检验检验。简简要要归纳验证归纳验证和确和确认认的区的区别别如下：如下：验证验证(Verification)(Verification)的涵的涵义义指通指通过过提供客提供客观证观证据据对规对规定要求已得到定要求已得到满满足的足的认认定。确定。确认认（ValidationValidation）的涵）的涵义义是指通是指通过过提供客提供客观证观证据据对对特定的特定的预预期用途或期用途或应应用要求已得到用要求已得到满满足的足的认认定。定。验证验证和确和确认认都是都是认认定。但是，定。但是，验证验证表明的是表明的是满满足足规规定要求，而确定要求，而确认认表明的表明的是是满满足足预预定用途或定用途或应应用要求，就是用要求，就是检查检查最最终产终产品是否达到控制目品是否达到控制目标标或或顾顾客使客使用要求。确用要求。确认认是要是要证证明所提供的（或将要提供的）明所提供的（或将要提供的）产产品或方法适合其品或方法适合其预计预计的的用途，而用途，而验证则验证则是要是要查查明工作明工作产产品或方法是否恰当地反映了品或方法是否恰当地反映了规规定的要求。也定的要求。也就是就是说验证说验证要保要保证证做得正确，确做得正确，确认则认则要保要保证证做的做的东东西正确。西正确。验证验证注重注重“过过程程”，就是要用数据，就是要用数据证证明我明我们们是不是在正确的制造是不是在正确的制造产产品，注品，注意意这这里里强调强调的是的是过过程的正确性。而确程的正确性。而确认认注重注重“结结果果”，就是要用数据，就是要用数据证证明我明我们们是不是制造了正确的是不是制造了正确的产产品。注意品。注意这这里里强调强调的是的是结结果的正确性。果的正确性。新版新版新版新版GMPGMPGMPGMP第七章第七章第七章第七章“确确确确认认与与与与验证验证”中第一百三十九条也明中第一百三十九条也明中第一百三十九条也明中第一百三十九条也明确了确了确了确了“企企企企业业的厂房、的厂房、的厂房、的厂房、设设施、施、施、施、设备设备和和和和检验仪检验仪器器器器应应当当当当经过经过确确确确认认，应应当采用当采用当采用当采用经过验证经过验证的生的生的生的生产产工工工工艺艺、操作、操作、操作、操作规规程和程和程和程和检验检验方法方法方法方法进进行行行行生生生生产产、操作和、操作和、操作和、操作和检验检验并保持持并保持持并保持持并保持持续续的的的的验证验证状状状状态态。”通俗点通俗点通俗点通俗点讲讲确确确确认认多采用核多采用核多采用核多采用核实实性操作性操作性操作性操作证证明与明与明与明与设设定的指定的指定的指定的指标标的符的符的符的符合程度，而合程度，而合程度，而合程度，而验证则验证则多半要通多半要通多半要通多半要通过实验过实验来来来来证证明明明明这这种符合程度，种符合程度，种符合程度，种符合程度，且往往需要且往往需要且往往需要且往往需要设设定可接受定可接受定可接受定可接受标标准范准范准范准范围围及指及指及指及指标标并通并通并通并通过实验过实验所所所所获获得得得得的一的一的一的一组组或多或多或多或多组组数据的数据的数据的数据的统计结统计结果来果来果来果来证证明是否符合明是否符合明是否符合明是否符合设设定的指定的指定的指定的指标标要求。要求。要求。要求。验证验证和确和确和确和确认虽认虽有区有区有区有区别别，但是在，但是在，但是在，但是在药药品生品生品生品生产产中是中是中是中是紧紧密密密密结结合在合在合在合在一起的，都是一起的，都是一起的，都是一起的，都是对产对产品生品生品生品生产产各个各个各个各个环节环节的一种的一种的一种的一种认认定。定。定。定。四四、新版新版GMPGMP第七章确第七章确认认与与验证验证的法的法规规要求及解要求及解读读 第一百三十八条第一百三十八条第一百三十八条第一百三十八条 企企企企业应业应当确定需要当确定需要当确定需要当确定需要进进行的确行的确行的确行的确认认或或或或验证验证工作，以工作，以工作，以工作，以证证明有关操作的明有关操作的明有关操作的明有关操作的关关关关键键要素要素要素要素能能能能够够得到有效控制。确得到有效控制。确得到有效控制。确得到有效控制。确认认或或或或验证验证的范的范的范的范围围和程和程和程和程度度度度应应当当当当经过经过风险评风险评估估估估来确定。来确定。来确定。来确定。完善条款完善条款 提出确提出确认认与与验证验证的概念。的概念。增加增加验证验证的目的的目的阐阐述，确定述，确定验证验证范范围围和程度的确定方法。和程度的确定方法。第一百三十九条第一百三十九条第一百三十九条第一百三十九条 企企企企业业的厂房、的厂房、的厂房、的厂房、设设施、施、施、施、设备设备和和和和检验仪检验仪器器器器应应当当当当经过经过确确确确认认，应应当采用当采用当采用当采用经过验证经过验证的生的生的生的生产产工工工工艺艺、操作、操作、操作、操作规规程和程和程和程和检验检验方法方法方法方法进进行生行生行生行生产产、操作和操作和操作和操作和检验检验，并保持，并保持，并保持，并保持持持持持续续的的的的验证验证状状状状态态。完善条款完善条款 根据根据9898版版规规范第五十八条有关范第五十八条有关验证实验证实施的要求，施的要求，进进一步提出一步提出验证验证状状态态保持的理念。保持的理念。验证验证状状态态保持的保持的主要手段主要手段主要手段主要手段有：有：一一预预防性防性维护维护保养（保养（设备设备）一校一校验验（设备设备）一生一生产过产过程控制（物料采程控制（物料采购购、生、生产产管理、管理、质质量量检验检验）一一变变更控制（更控制（质质量保量保证证）一一产产品年度回品年度回顾顾（质质量保量保证证）一再一再验证验证管理（管理（质质量保量保证证、验证验证管理）管理）第一百四十条第一百四十条第一百四十条第一百四十条 应应当建立确当建立确当建立确当建立确认认与与与与验证验证的文件和的文件和的文件和的文件和记录记录，并能以文件，并能以文件，并能以文件，并能以文件和和和和记录证记录证明达到以下明达到以下明达到以下明达到以下预预定的目定的目定的目定的目标标：（一）（一）（一）（一）设计设计确确确确认应认应当当当当证证明厂房、明厂房、明厂房、明厂房、设设施、施、施、施、设备设备的的的的设计设计符合符合符合符合预预定用途和本定用途和本定用途和本定用途和本规规范要求；范要求；范要求；范要求；（二）安装确（二）安装确（二）安装确（二）安装确认应认应当当当当证证明厂房、明厂房、明厂房、明厂房、设设施、施、施、施、设备设备的建造和安的建造和安的建造和安的建造和安装符合装符合装符合装符合设计标设计标准；准；准；准；（三）运行确（三）运行确（三）运行确（三）运行确认应认应当当当当证证明厂房、明厂房、明厂房、明厂房、设设施、施、施、施、设备设备的运行符合的运行符合的运行符合的运行符合设计标设计标准；准；准；准；（四）性能确（四）性能确（四）性能确（四）性能确认应认应当当当当证证明厂房、明厂房、明厂房、明厂房、设设施、施、施、施、设备设备在正常操作在正常操作在正常操作在正常操作方法和工方法和工方法和工方法和工艺艺条件下能条件下能条件下能条件下能够够持持持持续续符合符合符合符合标标准；准；准；准；（五）（五）（五）（五）工工工工艺验证艺验证应应当当当当证证明一个生明一个生明一个生明一个生产产工工工工艺艺按照按照按照按照规规定的工定的工定的工定的工艺艺参数能参数能参数能参数能够够持持持持续续生生生生产产出符合出符合出符合出符合预预定用途和注册要求的定用途和注册要求的定用途和注册要求的定用途和注册要求的产产品。品。品。品。完善条款完善条款 在在9898版版规规范第五十七条款的基范第五十七条款的基础础上上进进行了行了细细化，化，突出突出验证验证生命周期生命周期生命周期生命周期的的概念与要求。概念与要求。第一百四十一条第一百四十一条第一百四十一条第一百四十一条 采用新的生采用新的生采用新的生采用新的生产处产处方或生方或生方或生方或生产产工工工工艺艺前，前，前，前，应应当当当当验证验证其常其常其常其常规规生生生生产产的适用性。生的适用性。生的适用性。生的适用性。生产产工工工工艺艺在使用在使用在使用在使用规规定的原定的原定的原定的原辅辅料和料和料和料和设备设备条件下，条件下，条件下，条件下，应应当当当当能能能能够够始始始始终终生生生生产产出符合出符合出符合出符合预预定用途和注册要求的定用途和注册要求的定用途和注册要求的定用途和注册要求的产产品。品。品。品。新增条款新增条款 强调强调前前验证验证的的发发起的起的时时机，机，一采用新的一采用新的产产品品处处方方 一采用新生一采用新生产产工工工工艺艺 并提出工并提出工艺验证艺验证的目的目标标：生：生产产的适用性。的适用性。第一百四十二条第一百四十二条第一百四十二条第一百四十二条 当影响当影响当影响当影响产产品品品品质质量的主要因素，如量的主要因素，如量的主要因素，如量的主要因素，如原原原原辅辅料、与料、与料、与料、与药药品直接接触的包装材料、生品直接接触的包装材料、生品直接接触的包装材料、生品直接接触的包装材料、生产设备产设备、生、生、生、生产环产环境（或境（或境（或境（或厂房厂房厂房厂房）、）、）、）、生生生生产产工工工工艺艺、检验检验方法等方法等方法等方法等发发生生生生变变更更更更时时，应应当当当当进进行确行确行确行确认认或或或或验证验证。必要。必要。必要。必要时时，还应还应当当当当经药经药品品品品监监督管理部督管理部督管理部督管理部门门批准。批准。批准。批准。完善条款完善条款 依据依据维护验证维护验证状状态态的管理原的管理原则则，完善，完善当当发发生生变变更更时时需要需要进进行确行确认认或或验验证证的要求；的要求；提出必要提出必要时时经过药经过药品品监监督管理部督管理部门门批准批准的要求。的要求。第一百四十三条第一百四十三条第一百四十三条第一百四十三条 清清清清洁洁方法方法方法方法应应当当当当经过验证经过验证，证实证实其清其清其清其清洁洁的效果，以的效果，以的效果，以的效果，以有效防止有效防止有效防止有效防止污污染和交叉染和交叉染和交叉染和交叉污污染。清染。清染。清染。清洁验证应洁验证应当当当当综综合考合考合考合考虑设备虑设备使用情况、所使用情况、所使用情况、所使用情况、所使用的清使用的清使用的清使用的清洁剂洁剂和消毒和消毒和消毒和消毒剂剂、取、取、取、取样样方法和位置以及相方法和位置以及相方法和位置以及相方法和位置以及相应应的取的取的取的取样样回收率、残回收率、残回收率、残回收率、残留物的性留物的性留物的性留物的性质质和限度、残留物和限度、残留物和限度、残留物和限度、残留物检验检验方法的灵敏度等因素。方法的灵敏度等因素。方法的灵敏度等因素。方法的灵敏度等因素。完善条款完善条款 对对清清洁洁程序提出明确的程序提出明确的验证验证要求要求；详细规详细规定了定了清清洁验证洁验证的的要点和技要点和技术术要求要求。第一百四十四条第一百四十四条第一百四十四条第一百四十四条 确确确确认认和和和和验证验证不是一次性的行不是一次性的行不是一次性的行不是一次性的行为为。首次确。首次确。首次确。首次确认认或或或或验验证证后，后，后，后，应应当根据当根据当根据当根据产产品品品品质质量回量回量回量回顾顾分析情况分析情况分析情况分析情况进进行再确行再确行再确行再确认认或再或再或再或再验证验证。关。关。关。关键键的的的的生生生生产产工工工工艺艺和操作和操作和操作和操作规规程程程程应应当当当当定期定期定期定期进进行再行再行再行再验证验证，确保其能，确保其能，确保其能，确保其能够够达到达到达到达到预预期期期期结结果。果。果。果。完善条款完善条款 根据原根据原规规范第五十八条款再范第五十八条款再验证验证的要求的要求进进一步一步强调强调定期定期进进行再行再验证验证。结结合合验证验证状状态维护态维护的理念，的理念，强调强调通通过过产产品品质质量回量回顾顾分析分析作作为为工工艺艺再再验验证证的的发发起起时时机机。对对于于产产品有品有风险风险的生的生产设备产设备、工、工艺应艺应定期定期进进行再行再验证验证。第一百四十五条第一百四十五条 企企业应当制定当制定验证总计划划，以文件形式，以文件形式说明确明确认与与验证工作的关工作的关键信息。信息。新增条款新增条款提出提出验证总计划的概念。划的概念。总计划是划是验证主主计划划为公司的整个公司的整个验证工作的工作的实施提供政策、施提供政策、导向以及公司生向以及公司生产、设施、系施、系统和和质量量计划的划的总体情况。体情况。其目的包括：其目的包括：保保证验证方法的一致性和合理性。方法的一致性和合理性。界定工界定工艺、设备，使其，使其处于受控状于受控状态。是制定是制定验证程序、草案及程序、草案及报告的基告的基础。为验证的有效的有效实施提供保施提供保证。作作为相关人相关人员的培的培训工具。工具。第一百四十六条第一百四十六条第一百四十六条第一百四十六条 验证总计验证总计划或其他相关文件中划或其他相关文件中划或其他相关文件中划或其他相关文件中应应当作出当作出当作出当作出规规定，定，定，定，确保厂房、确保厂房、确保厂房、确保厂房、设设施、施、施、施、设备设备、检验仪检验仪器、生器、生器、生器、生产产工工工工艺艺、操作、操作、操作、操作规规程和程和程和程和检验检验方法方法方法方法等能等能等能等能够够保持持保持持保持持保持持续稳续稳定。定。定。定。新增条款新增条款 规规定定验证总计验证总计划文件的划文件的主要内容主要内容。验证总计验证总计划划适用于适用于公司内所有与生公司内所有与生产产有关的公共有关的公共设设施、施、设备设备、生、生产产工工艺艺、实验实验室室设备设备、清、清洁洁方法和方法和检验检验方法的方法的验证验证。第一百四十七条第一百四十七条第一百四十七条第一百四十七条 应应当确当确当确当确认认或或或或验证验证的的的的对对象制定确象制定确象制定确象制定确认认或或或或验证验证方案方案方案方案，并，并，并，并经审经审核、核、核、核、批准。确批准。确批准。确批准。确认认或或或或验证验证方案方案方案方案应应当明确当明确当明确当明确责责任。任。任。任。完善条款完善条款 对对9898版版规规范第五十九条款的范第五十九条款的内容内容补补充充，在，在验证验证前增加前增加审审核批准核批准的要求；的要求；强调强调规规定各部定各部门门在在验证验证工作中工作中具体的具体的职责职责。第一百四十八条第一百四十八条第一百四十八条第一百四十八条 确确确确认认或或或或验证应验证应当按照当按照当按照当按照预预先确定和先确定和先确定和先确定和批准的方案批准的方案批准的方案批准的方案实实施，并有施，并有施，并有施，并有记录记录。确。确。确。确认认或或或或验证验证工作完成后，工作完成后，工作完成后，工作完成后，应应当写出当写出当写出当写出报报告，并告，并告，并告，并经审经审核、批准核、批准核、批准核、批准。确。确。确。确认认或或或或验验证证的的的的结结果和果和果和果和结论结论（包括（包括（包括（包括评评价和建价和建价和建价和建议议）应应当有当有当有当有记录记录并存档。并存档。并存档。并存档。完善条款完善条款 对对9898版版规规范第六十条款范第六十条款进进行行补补充，增加要求充，增加要求验证应验证应按照按照预预先确定和批准的方先确定和批准的方案案实实施施的控制要求。的控制要求。第一百四十九条第一百四十九条第一百四十九条第一百四十九条 应应当根据当根据当根据当根据验证验证的的的的结结果确果确果确果确认认工工工工艺规艺规程和操作程和操作程和操作程和操作规规程。程。程。程。新增条款新增条款新增条款新增条款 强调强调工工艺验证报艺验证报告告与工与工艺规艺规程和相关操作程和相关操作规规程一致性，程一致性，确保工确保工确保工确保工艺验证艺验证的状的状的状的状态态的有效控制的有效控制的有效控制的有效控制。五、验证的分类按照药品生产和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。前前验证验证系指一系指一项项工工艺艺、一个、一个过过程、一个程、一个单单位、一个位、一个设备设备或一种材料在或一种材料在正式投入使用前正式投入使用前进进行的，按照行的，按照设设定的定的验证验证方案方案进进行的行的试验试验。前。前验证验证又又包括包括设计设计确确认认、安装确、安装确认认、运行确、运行确认认、性能确、性能确认认。前。前验证验证是正式投放是正式投放前的前的质质量活量活动动，系指在，系指在该该工工艺艺正式投入使用前必正式投入使用前必须须完成并达到完成并达到设设定要定要求的求的验证验证。同步同步验证为验证为生生产产中在某中在某项项工工艺艺运行的同运行的同时进时进行的行的验证验证，即从工，即从工艺实艺实际际运行运行过过程中程中获获得的数据来确立文件的依据，以得的数据来确立文件的依据，以证证明某明某项项工工艺艺达到达到预预定要求的活定要求的活动动。采用。采用这这种种验证验证方式的先决条件是：有完美的取方式的先决条件是：有完美的取样样计计划，即生划，即生产产及工及工艺艺的的监监控比控比较较充分；有充分；有经过验证经过验证的的检验检验方法，灵方法，灵敏度及敏度及选择选择性等比性等比较较好；好；对对所有所有验证验证的的产产品或工品或工艺艺已有相当的已有相当的经验经验和把握。在和把握。在这这种条件下，工种条件下，工艺验证艺验证的的实际实际概念即是特殊概念即是特殊监监控条件下控条件下的的试试生生产产，而在，而在试试生生产产性的工性的工艺验证过艺验证过程中，可以同程中，可以同时获时获得两得两样东样东西：一是合格的西：一是合格的产产品，二是品，二是验证验证的的结结果即果即“工工艺艺的重的重现现性及可靠性性及可靠性”证证据。据。验证验证的客的客观结观结果往往能果往往能证实证实工工艺艺条件的控制达到了条件的控制达到了预计预计的的要求。但要求。但应应当注意到当注意到这这种种验证验证方式可能方式可能带带来的来的产产品品质质量上的量上的风险风险，不可不可滥滥用用这这种种验证验证方式。方式。回回顾顾性性验证验证指以指以历历史数据的史数据的统计统计分析分析为为基基础础的旨在的旨在证实证实正式生正式生产产的工的工艺艺条件适用性的条件适用性的验证验证。当有充分的。当有充分的历历史数据可以利用史数据可以利用时时，可以采用此，可以采用此种种验证验证方式方式进进行行验证验证，从，从对对大量大量历历史数据的回史数据的回顾顾分析更可以看出工分析更可以看出工艺艺控制状况的全貌，因而控制状况的全貌，因而 其可靠性更好。回其可靠性更好。回顾顾性性验证应验证应具具备备必要的条件必要的条件是：有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，是：有至少批符合要求的数据，有批以上的数据更好，这这些批些批次次应应当是当是连续连续的；的；检验经过验证检验经过验证，检验结检验结果可以用数果可以用数值值表示，可以表示，可以进进行行统计统计分析；批分析；批记录记录符合的要求，符合的要求，记录记录中有明确的工中有明确的工艺艺条件条件（如最（如最终终混合，如果没有混合，如果没有设设定的定的转转速和最速和最终终混合混合时间时间的的记录记录，那么相，那么相应应批的批的检验结检验结果就不能用于果就不能用于统计统计分析，又如成品的分析，又如成品的结结果出果出现现了明了明显显的的偏差，但批偏差，但批记录记录中没有任何的偏差的中没有任何的偏差的说说明，明，这类结这类结果也不能用作回果也不能用作回顾顾性性验证验证）。有关的工）。有关的工艺艺量是量是标标准化的，并一直准化的，并一直处处于控制状于控制状态态，如原料，如原料标标准，准，净净区的区的级别级别，分析方法，生物控制等。同步，分析方法，生物控制等。同步验证验证、回、回顾顾性性验证验证可用于非无菌工可用于非无菌工艺艺的的验证验证，而二者相，而二者相结结合的合的验证验证方式更好。方式更好。再再验证验证系指一系指一项项工工艺艺、一个、一个过过程、一个系程、一个系统统、一台、一台设备设备或一种材料或一种材料经经过验证过验证并在使用一个并在使用一个阶阶段以后段以后进进行的，旨在行的，旨在证实证实已已验证验证状状态态没有没有发发生生飘飘移而移而进进行行验证验证。在下列情况下需。在下列情况下需进进行再行再验证验证；关；关键设备键设备大修或更大修或更换换；批次量数量批次量数量级级的的变变更；更；趋势趋势分析中分析中发现发现有系有系统统性偏差；生性偏差；生产产作作业业有关有关的的变变更；程控更；程控设备经过设备经过一定一定时间时间的运行。主要生的运行。主要生产设备产设备及关及关键键工工艺对艺对产产品的安全性起着决定性的作用，在没有品的安全性起着决定性的作用，在没有变变化或化或变变更的前提下也要求更的前提下也要求定期再定期再验证验证，一般，一般设备设备再再验证验证周期周期为为一年，正常情况下一年，正常情况下须须每年作一次每年作一次再再验证验证。但是一些关。但是一些关键键工工艺则艺则要求更短的再要求更短的再验证验证周期，比如培养基模周期，比如培养基模拟拟灌装每年至少作两次灌装每年至少作两次验证验证。以上只是以上只是对验证对验证种种类类一个普遍的大的划分，如果一个普遍的大的划分，如果针对针对具体具体对对象象验证验证分分类则类则更多更更多更细细，比如，比如设备验证设备验证、工、工艺艺气体气体验证验证、水系、水系统验证统验证、空、空调净调净化系化系统验证统验证、工、工艺验证艺验证、清、清洁洁消毒方法及效果消毒方法及效果验证验证、洁净洁净室室环环境境监测监测验证验证、检验检验分析方法分析方法验证验证等等。等等。六、六、风险评风险评估在估在验证验证中的中的应应用用验证验证范范围围及程度的确定及程度的确定 个人个人认为认为就就药药品生品生产产而言，而言，风险评风险评估是指在估是指在药药品的某一关品的某一关键阶键阶段或整个生段或整个生产过产过程中在程中在风险风险事件事件发发生之前（具有潜在危害因素）或之后（但生之前（具有潜在危害因素）或之后（但还还没有没有结结束），束），该该事件通事件通过对过对生生产环产环境、生境、生产产工工艺艺、设备设备运行等各个方面造成影响运行等各个方面造成影响或或损损失最失最终终危害危害产产品品质质量的可能性量的可能性进进行量化行量化评评估的工作。估的工作。简单说简单说就是量化就是量化测评测评某一事件或因素某一事件或因素给药给药品品质质量量带带来的影响或来的影响或损损失的可能程度失的可能程度 。质质量量风险风险评评估管理最早起源于估管理最早起源于ICH Q9ICH Q9，如今已，如今已经经越来越被重越来越被重视视并广泛并广泛应应用。新版用。新版GMPGMP明确要求明确要求验证验证的范的范围围及程度需要通及程度需要通过风险评过风险评估来估来进进行确定。行确定。验证验证与确与确认认范范围围及程度的确定的及程度的确定的过过程其程其实实就是一个就是一个风险评