GB∕T 41672-2022 外科植入物 骨诱导磷酸钙生物陶瓷.pdf

ICS 11.040.40CCS C 35KK i1s -rS_；、.t r-中华人民共和国国家标涯GB/T 416722022外科植入物 骨诱导磷酸钙生物陶瓷Implants for surgeryOsteoinductive calcium phosphate bioceramics2022-07-11 发布2023-08-01 实施国家市场监督管理总局 国家标准化管理委员会GB/T 416722022目 次前言.m引言.IV1范围.12 规范性弓I用文件 .*.*. 13术语和定义.14 技术要求.25试验方法.4附录A资料性）骨诱导磷酸钙生物陶瓷的宏孔和连通孔结构 .7参考文献. 8IGB/T 416722022一 刖 百本文件按照GB/T 1.12020标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则的规定 起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由国家药品监督管理局提出。本文件由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会(SAC/TC 110)归口。本文件起草单位：四川大学、四川医疗器械生物材料和制品检验中心有限公司、天津市医疗器械质 量监督检验中心、四川拜阿蒙生物活性材料有限责任公司。本文件主要起草人：朱向东、李向锋、袁敞、梁洁、邓翔、张凯、张兴栋、陈和仲、张丽、邹文、李雪峰、 马春宝、李立宾。GB/T 416722022引 言组织诱导性生物材料是我国科学家提出的原创新学说，作为首个中国定义被列入二十一世纪世界 生物材料定义，其核心是无生命的生物材料通过自身优化设计，而不是外加活体细胞和/或生长因 子，可诱导有生命的组织或器官形成。生物材料骨诱导理论是支掾组织诱导性生物材料体系形成的核 心和基石，我国科学家于国际上率先开发出新一代可诱导骨形成的人工合成材料，即骨诱导磷酸钙生物 陶瓷。大量不同种属动物的体内实验结果，以及临床应用的长期随访结果都确证了骨诱导磷酸钙生物 陶瓷产品的安全和有效。骨诱导磷酸钙生物陶荒，特指具有骨诱导性的磷酸钙生物陶瓷，即不需要外加活体细胞和/或生长 因子，可直接通过与机体的相互作用，募集并诱导间充质干细胞向成骨细胞分化,进而诱导新骨形成的 一类新型生物活性陶隹.GB/T 416722022外科植入物骨诱导磷酸钙生物陶瓷1范围本文件规定了骨诱导磷酸钙生物陶瓷的技术要求和试验方法， 本文件适用于外科植入用骨诱导磷酸钙生物陶瓷。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文 件，仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T 1480金属粉末GB/T 9724化学试剂GB/T 16886（所有部分）GB/T 19077粒度分析干筛分法测定粒度pH值测定通则医疗器械生物学评价 激光衍射法GB/T 21650.1压汞法和气体吸附法测定固体材料孔径分布和孔隙度 第1部分:压汞法GB/T 23101.3外科植入物羟基磷灰石 第3部分:结晶度和相纯度的化学分析和表征YY/T 1447外科植入物植入材料磷灰石形成能力的体外评估中华人民共和国药典（四部2020年版）ISO 13383-1 : 2016精细陶瓷（高级陶瓷、高级工业陶奇）微观结构特性 第1部分:粒度和粒度 分布的测定Fine cera mics （a dva nced cera mics, a dva nced tech nica l cera mics）一Microstructura l ch a ra cteriza tion-Pa rt 1 s Determina tion of gra in size a nd size distribution 3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1骨诱导 osteoind activity可向多种组织细胞分化的间充质细胞被诱导分化为成骨细胞或成软骨细胞，最后形成骨组织的 现象。注：材料是否具有骨透导性通常通过其植入动物非骨部位（皮下或肌内）是否有新骨组织形成来判断.3.2骨传导 osteoconductivity骨组织从植入体-骨界面沿植人体表面或其内部孔隙、通道或管道攀附延生的现象。注：骨传导描述了生物医学材料在骨环境中引起的一种积极的、长期的宿主反应，有利于加速骨缺损的愈合，促进 植人体和原骨间的结合.3.3生物陶瓷 bioceramics用来达到特定的生物或生理功能的、可用于制造体内修复器件和人工器官的陶瓷材料。GB/T 4167220223.4磷酸钙生物陶空 calcium phosphate bioceramics由磷酸钙盐构成的、具有骨传导性的一类生物活性陶究。注:通常指羟基磷灰石（HA）陶登/硝酸三钙（TCP陶瓷或者二者的复合物.3.5骨诱导磷汤钙生物陶瓷 osteoinductive calcium phosphate bioceramics由磷酸钙盐构成的、同时具有骨传导性和骨诱导性的一类生物活性陶瓷。注：通常指外基磷灰石（HA）与什磷酸三钙（所TCP）（HA/p TCP）构成的多孔复相陶瓷，以及其他可诱导新骨形成 的单相或交相磷酸钙盐陶交。3.6宏孔 nmci-opore陶姿块体内部或颗粒堆积形成的孔径不小于100 的孔。注：附尿A给出了骨诱导磷酸钙生物陶瓷宏孔结构的示意图（见图A.D及扫描电镜（SEM）照片（见图A.2）.3.7连通孑L interconnected pore与一个或多个宏孔相连通、孔径为10 p, m150 pm的孔。注：附录A给出了骨诱导璘酸钙生物陶费连通孔结构的示意图见图A.D及SEM照片（见图A.2）.3.8微孔 rnicropore陶竟骨架上孔径小于10 的孔。3.9总孔隙率 total porosity孔隙总髭占陶瓷块体或颗粒体积的比例。3.10微孔隙率 microporosity孔径小于10 pm的孔隙总量占陶裳骨架体积的比例。4技术要求4.1 外观及尺寸4.1.1 外观陶瓷为白色（经福照灭菌后呈微黄色或浅棕色），无肉眼可见杂色物.块状型产品的表面应无明显 的缺损和裂纹。4.1.2 形状尺寸应标明骨诱等磷酸钙生物陶梵的物理形状，如颗粒或块状。产品尺寸规格应按照下列方式确定： 一块体产品，对于块状定型产品，公差为1.0 mm。颗粒产品，应标明颗粒最小和最大尺寸a4.2 理化性能4.2.1 钙磷原子比（Ca /P）Ca /P 应为 1.50-1.67.2GB/T 416722022422相成分及相含身由HA和付TCP的两相或单相组成,其他杂相允许的最大含量为5.0%.4.2.3 孔结构4.2.3.1 总孔隙率应不小于50%。423.2 宏孔孔径应为 100 800 fima423.3 连通孔径应为10日111150 pm,4.2.3 .4微孔隙率应不小于10%。4.2.4 平均晶粒尺寸应不大于2.0425 pH 值pH值变化不应超过初始值的0.3.4.2.6 微量元素含量重金属杂质元素的极限含量见表lo表1重金属杂质元素的极限含量元索最大含量/（mg/kg）珅（As）3镉(Cd)5jR(Hg)5铅(Pb)30重金属总量（以Pb计）50对已确定的所有未以铅计的金届或氧化物，当其含量不小于1 000 mg/kg时，应在材料描述中予以 注明。4.3 类骨磷灰石形成能力评价材料浸泡于模拟体液3 d后，扫描电镜应观察到材料表面类骨磷灰石的形成。4.4 生物相容性评价应按照GB/T 16886.1的原则并结合产品特性进行生物相容性评价。3GB/T 4167220224.5 骨诱导性评价植入狗、猪、羊或猴等动物的非骨部位（皮下或肌内）3个月后，组织切片上应观察到新骨组织的 形成。5试验方法5.1 外观及尺寸5.1.1 外观将试样放在白色瓷盘中，在自然光下或明亮处（照度300 lx）以正常或矫正视力观察。5.1.2 形状尺寸5.1.2.1 形状：目测。5.1.2.2 块状产品尺寸:用游标卡尺测定。游标卡尺精度：0.02 mm。5.1.2.3 颗粒产品尺寸：按照GB/T 1480的干筛分法（仲裁法）或GB/T 19077的激光衍射法确定颗粒 尺寸，应标明筛选法的颗粒最小和最大尺寸或激光衍射法的参数D1O、D5O、D9O.5.2 理化性能5.2.1 钙磷原子比（Ca/P）按GB/T 23101.3的规定进行。522相成分及相含量5.2.2.1相成分：按照GB/T 23101.3的规定进行。5.222相含量：按照GB/T 23101.3的规定进行。5.2.3孔结构5.2.3.1总孔隙率材料的孔隙率按照式（D计算。P =100%-伊 X 100%） .（ 1 ）式中：P孔隙率，%;d,生物陶瓷的密度,单位为克每立方厘米（g/cm）；d, h生物陶笼的理论密度，单位为克每立方厘米（g/cn?）。计算4时,选用最小体积2 cn?的长方体骨替代物，测定其尺寸和质量。测定质量的天平精确度 为0.02 g,测量尺寸的游标卡尺精确度至少为602 mm。陶瓷的体积根据测量尺寸结果计算而来。计 克公式见式（2） .式中：m 陶瓷的质量，单位为克（g）；4GB/T 416722022V -陶梵的体积，单位为立方厘米（cn?）。计算以h的公式见式（3）。MF ha MF.tcpj _ HA j ! QqTCP j3-MFha-MF-p 一 + MFha , MF-p dkTb-3-r - -r 5-HA a 尸TCP a HA Ofl-TCP.（3 ）式中：MFha HA的含最（质量分数），;MFprcv - jS-TCP的含量（质量分数）,%;Ma 致密HA的理论密度，取值3.15 g/m3。/tcp 致密f-TCP的理论密度，取值3.07 g/m如颗粒由块状粉碎制成，颗粒的孔隙率应在块状粉碎之前用上述方法检测。如颗粒不由块状粉碎制成,颗粒的孔隙率应采用GB/T 21650.1中压汞法检测。5.232 宏孔孔径按照GB/T 21650.1中压汞法测定（仲裁法），或采用ISO 13383-1 ：2016描述的用于宏孔的方法，即 在材料某一截而的扫描电镜照片中测量孔的直径。当孔相互接触时,应画一虚构孔边界再测量其尺寸.523.3 连通孔径按照GB/T 21650.1中压汞法测定（仲裁法），或使用其他公认的测试方法，如扫描电镜（SEM） 等，但其相应的连通孔径范围应根据相应方法的特点进行确认。5.2.3 .4微孔隙率用切割机将试样任意切出一个薄的切片，将切片放在去离子水中超声清洗干净、烘干，待测量.确定微孔径时，应采用ISO 13383-1：2016描述的仅用于微孔的方法之一，即用扫描电镜或光学显 微镜观察切片，在放大倍数为30倍50倍时，调节图像清晰后选定一个大于100 的宏孔壁,再将此 视野放大至3 000倍10 000倍，分别观察和测量此孔壁上小于10 的微孔的尺寸和分布情况，选定 视场并调节图像清晰后进行拍摄。在同一切片上重新调换一个视场，用同样的方法再次拍摄.按照GB/T 21650.1中压汞法测定微孔隙率。5.2.4 平均晶粒尺寸按ISO 13383-1:2016的规定进行，5.2.5 pH 值将3份陶瓷试样放置于（37士DC和pH = 7.30.1的三羟甲基氨基甲烷（TRIS）缓冲液中，载于转 速200 r/min的摇床，时间分别为24 h , 48 h和72 h。在浸泡0 h、24 h、48 h和72 h后，按照GB/T 9724 测最pH值。5.2.6 微量元素含量5.2.6 J 碑按中华人民共和国药典（四部2020年版）中0822础盐检杳法进行.5GB/T 4167220225.2 .6.2锦、汞、铅按 GB/T 23101.3 进行“5.2 .6.3重金属元素总按中华人民共和国药典（四部2020年版）中0821重金属检查法进行。526.4 其他微元素其他微量元素的测定应按照GB/T 23101.3的规定进行。5.3类骨 磷灰石形成能力评价按YY/T 1447的规定进行.5.4生物 相容性评价按GB/T 16886（所有部分）进行。5.5骨诱 导性评价按照GB/T 16886.6中推荐的肌肉植人实验方式，植入狗、猪、羊或猴等动物的非骨部位（皮下或肌 内）3个月后，以切片的苏木精-伊红染色（H&E）染色或特殊染色结果进行观察评价。6GB/T 416722022附录 A(资料性)骨诱导磷酸钙生物陶瓷的宏孔和连通孔结构图A.1给出了陶竟内部的宏孔和连通孔示意图，图A.2给出了陶瓷内部的宏孔和连通孔的扫描电 镜(SEM)照片。I连通孔I图A.1陶瓷内部的宏孔和连通孔示意图孔 宏孔 宏图A.2陶瓷内部的宏孔和连通孔的扫描电镜(SEM)照片7GB/T 416722022参考文献L1J GB 16383-2014医疗卫生用品辐射灭菌消毒质量控制2 GB 23101.1-2008外科植入物羟基磷灰石第1部分:羟基磷灰石陶瓷3 YY/T 06832008外科植入物用生磷酸三钙们YY/T 1558.3-2017外科植入物磷酸钙羟基磷灰石和斤磷酸三钙骨替代物5石力升.材料辞典M.北京:化学工业出版社，2006.6 1 ISO 13485 Medica l devices-Qua lity ma na gement systems-Requirements for regula tory purposes7 ISO 23317 Impla nts for surgeryIn vitro eva lua tion for a pa tite-forming a bility of impla nt ma teria ls8j ASTM F1088-04a Sta nda rd specifica tion for BetaTrica lcium ph osph a te for surgica l impla nta tion9 ASTM F1185 ： 2003 Sta nda rd specifica tion for composition of h ydroxyla pa tite lor surgica l impla nts10 ICDD ca rds 9-432, 9-348, 9-169, 25-1137, 37-1497, 9-80, 9-77, 14-1475, 5-586 X-ra y diffra ction sta nda rds for h ydroxya pa tite, a -tri-ca lcium orth oph osph a te, p-tri-ca lcium orth oph osph a te tctra -ca lcium ph osph a tet ca lcium oxide, monetite brush iteT a ra gonite, ca lcite.11 Zh a ng X, Zou P, Wu C, et a l. A study of porous block HA cera mics a nd its osteogenesis J_. Biocera mics a nd th e h uma n body. Amsterda m, eds： A Rova gioli a nd A Kra jewskit Elsevier, 1991： 408-415.12 Ya ng 工、Yua n H, Tong W, et a l. Osteogenesis in extra skeleta lly impla nted porous ca lcium ph osph a te cera mics ： Va ria bility a mong different kinds of a nima ls. Bioma teria ls. 1996, 17 ： 2131-7.13 Hong Y, Fa n H, Li B, et a l. Fa brica tion, biologica l effects, a nd medica l a pplica tions of ca lcium ph osph a te na nocera mics. Ma teria ls Science a nd Engineering： R： Reports, 2010, 70 (3-6)： 225-42.14 Yua n H, Ferna ndes H, Ha bibovic P, et a l. Osteoinductive cera mics a s a synth etic a lternative to a utologous bone gra fting. Proceedings of th e Na tiona l Aca demy of Sciences, 2010, 107(31)： 13614-9.15 Ta ng Z, Li X, Ta n Y et a l. Th e ma teria l a nd biologica l ch a ra cteristics of osteoinductive ca lcium ph osph a te cera mics. 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