前脑无裂畸形(HPE)的影像学表现.ppt

Holoprosencephaly:A Survey of the Entity,with Embryology and Fetal Imaging陆照璇2背景背景nHPE疾病谱中的胎儿影像表现(focus)，大脑胚胎学，影像学特征，流行病学和HPE胚胎学，常见的相关畸形，尤其是面部畸形(“the face predicts the brain”)n大脑结构畸形是导致婴幼儿死亡率和发病率死亡率和发病率增高的重要原因n鉴于此类疾病预后差但并非都是致命的，对此类疾病的认知对遗传咨询具有重要意义n有轻度畸形的儿童可以生存至青春期，但伴随严重的发育迟缓、内分泌功能障碍和稳态紊乱3What Is Holoprosencephaly?n前脑无裂畸形（前脑无裂畸形（HPE）是发生在妊娠5w，胚胎前脑中线分裂障碍为基本特征的一种严重大脑畸形n包括端脑（AT）和前脑（AP）的异常n半球中央变异型(MIH)/端脑融合畸形,属于前脑无裂畸形的一种变异类型n视隔发育不全（SOD）：视神经和视交叉发育不全，无透明隔，大脑半球分裂完全，临床上可表现视力受损，内分泌功能障碍（下丘脑-垂体轴）nMinimal HPE：轻度颅面部畸形，轻度发育迟缓，融合部位局限于视前区，隔区/胼胝体下区nMicroform HPE：更轻的面部畸形，不累及大脑，神经系统成像正常n菱脑融合（RES）：一种罕见的以小脑蚓部发育不全、双侧小脑半球融合及齿状核联合或融合为特征的先天异常nMinimal+microform HPE这些在胎儿时期不能诊断，一级亲属存在此类畸形（包括父母）提示潜在的基因遗传因素和更高的发病风险4n1882，Kundrat首次描述了HPE的神经病理学改变，以无嗅脑畸形(arhinencePhaly)命名这类疾病（无嗅脑畸形：HPE旧时称法，仅用于提示嗅叶缺失，嗅球，嗅束缺失，前穿质未融合），而实际上本病几乎累及幕上所有结构。n1960s早期，DeMyer等人使用了前脑无裂畸形（holoprosencephaly）这个名词，并提出了最常使用的分类方法（无脑叶型、半脑叶型、脑叶无脑叶型、半脑叶型、脑叶型型）(彼此之间没有明确分界)nProbst提出更复杂的分类方法，考虑背囊的有无及基底结构的分裂，以便评价疾病进展程度，这种分类方法需要更加细致的脑部结构评估，胎儿成像无法提供n2010，Marcorelles和Laquerriere指出HPE代表前脑融合畸形，各亚分类界限不清 图5What Is Holoprosencephaly?a HPE全疾病谱，经典的DeMyer分类+SOD+minimal+microform AT是AP的一个亚型b MIH，形态学上不介于semibolar和lobar，但大多作者从严重程度上将其归于此范围，MIH在功能评估上可能更接近于脑叶型/SOD6介绍介绍n独眼畸形（Cyclopia）是HPE的极端变异型n为正中单眼，眼内结构部分缺失，与无鼻畸形和皮管形成合并出现n巴比伦神话中描述了一个单眼怪兽，会为国家带来灾难n西方传统神话，荷马史诗中奥德休斯(Odysseus)戳瞎独眼巨人波吕斐摩斯（Polyphemus)n1641，因为一只独眼猪出生，一个白内障患者被处死（bestiality）7胚胎学胚胎学n神经胚形成后，神经管的头部形成3个初级脑泡：前脑泡、中脑泡、后脑泡n整个脑组织都是由神经管的3个脑泡发育而来n典型的HPE基本病理特点为侧脑室分离不全而呈单脑室，无大脑镰、胼胝体、透明隔及半球间裂n前脑泡继续分化出两个次级脑泡（端脑泡和间脑泡）。端脑泡发育成两个大脑半球、壳和尾状核，间脑后发育成丘脑、下丘脑、苍白球和视泡n脊椎动物视区开始作为单一的中线结构，后在脊索前板的信号作用下分裂成单独的左眼和右眼。如果这个发育过程没有正确完成，会造成独眼畸形APAT8n前脑无裂畸形nMR冠状位 前脑无法正常分裂为端脑（大脑）和间脑（丘脑）n颅顶和头皮完整n幕上没有脑组织n大脑镰消失（*）9na.端脑无裂畸形，US横断位扫查示妊娠21w，胎儿无明显大脑结构特点nb.标本证实端脑无裂畸形的诊断，间脑正常（黑箭），小脑正常（箭头）脑干正常（白箭）10n阴超冠状位扫查显示胎儿SODn胼胝体可见（箭头），透明隔消失，产后证实了SOD的诊断11nT2WI横断位RARE序列胎儿MR成像显示SOD，两侧脑室前角交通，透明隔消失（箭头），其他正常12流行病学流行病学nHPE：最常见的成人颅面部畸形nOrioli 和Castilla 回顾了21项流行病学调查研究：患病率基于数据是否包含活产、死产、流产n患病率在活产和死产中发病率较低（少于1），考虑流产案例患病率提高，流产胚胎为50，没有明确的种族倾向n男性HPE致命性更高n出生患病率增高可能与产前诊断水平提高相关，美国的一项研究（119）妊娠11w-13w+6d，前脑无裂畸形患病率1/129813流行病学流行病学n除了颅面部畸形，HPE可有其他异常，包括生殖系统缺陷（24%），轴后多指（趾）（8%），脊柱缺陷（5%），肢体短缺畸形（4%），大动脉转位（4%）n这些畸形不一定提示非整倍体(aneuploidy)，整倍体发生率1/3n还有很多其他相关疾病，包括不常见的HPE伴致死性发育不良和HPE伴先天性缺指（趾）（Hartsfield Syndrome）n因为多因素多因素的发病机制，无法精准的预测HPE的发病风险，但非整倍体的风险较低14病因学病因学n多因素：染色体基因异常，致畸因素和或相关综合征n标准的核型分析可以发现染色体异常，典型的13三体（占所有HPE的24-45%）n用更先进的技术可以检测出至少10%核型“正常”的案例有少量染色体缺失或异常复制n已知至少13种HPE相关基因，但没有绝对的基因型表型相关性n检测到HPE特异性变异可能增加20%的发病风险（SHH基因），近75%的案例染色体正常,没有可识别的变异15病因学病因学nHPE还受很多其他非特异性因素和环境因素影响-Muenke的“multiple-hit hypothesis”n非染色体性、非综合征相关的HPE是常染色体控制的，不完全外显且表现型多变n多种常染色体隐性遗传疾病与HPE相关，包括Smith-Lemli-Opitz 综合征，Meckel 综合征和hydrolethalus 综合征nSmith-Lemli-Opitz脑肝肾综合征：主要特征为智力迟钝，小头畸形及上睑下垂等，胎儿期即发病。病因不明，常染色体隐性遗传，病理解剖见脑小、肝大、肝内胆管发育不全和肾小。n水致死综合征(hydrolethalus syndrome)以羊水过多、脑积水和致死为三大特征。此病是常染色体隐性遗传病,致病基因定位于染色体11q23-25。nMeckel-Gruber综合征为常染色体隐性遗传病，主要与M KS(M KSI、M KS3)基因异常有关。畸形特征为枕部脑膜脑膨出、双侧多囊肾、轴后多指趾，也可合并其他畸形。n母系遗传糖尿病（潜在患病风险提高200倍）n酒精、香烟、维甲酸可能导致HPE（2012一项研究提出质疑）n近半患者有相关综合征或单个基因缺陷，但对非综合征型HPE的危险因素知之甚少16要点要点n典型的典型的HPE是原始前脑分化发育过程中发生障碍，使前脑完全不能或部分不能形成两侧半球和各个脑叶（融合未分裂）n因此病是多因素多因素导致发病，无法精准的预测HPE的发病风险，但非整倍体(aneuploidy)的风险较低n在无脑叶型无脑叶型HPE，前脑分裂障碍，导致大脑呈球状，体积小，没有分隔两侧半球的纵裂，仅有一层菲薄的原始皮质围单一扩大的脑室，引流入一个大的背囊背囊n从无脑叶型到脑叶型，分裂障碍最严重的区域是基底前脑基底前脑(basal forebrain)nMIH：额叶后部及顶叶分裂障碍n不是所有的HPE都是致命的，生存状况取决于大脑及面部畸形严重程度，染色体是否异常，其他器官是否受累，是否有多种异常综合征17HPE形态学形态学n无脑叶型：无脑叶型：前脑分裂障碍，导致中线上一个前脑和一个原始脑室，常伴一个大的背囊(Figs 713)n矢状位上大脑呈球状，杯状或煎饼状（ball-,cup-,or pancake-like），球状最常见球状最常见球状最常见球状最常见，有相对较大的空间包绕单脑室单脑室单脑室单脑室，未完全包绕则呈杯状，馅饼状皮质较少仅贴于颅骨n无嗅球和嗅束、胼胝体和前联合、透明隔、大脑纵裂n视神经可能正常，融合或消失n基底节、下丘脑、丘脑丘脑丘脑丘脑在中线位置融合，第三脑室消失n单个或不成对的大脑前动脉可能出现在各型HPE，但无脑叶型大脑中动脉及大脑前动脉可由颈内动脉及基底动脉发出的血管网取代n n最严重的面部畸形最严重的面部畸形最严重的面部畸形最严重的面部畸形见于无脑叶型HPEn n单个原始脑室和丘脑融合单个原始脑室和丘脑融合单个原始脑室和丘脑融合单个原始脑室和丘脑融合可能是US诊断HPE最有价值的两个征象n重要的鉴别诊断：积水性无脑畸形和严重的脑积水，可见正常的丘脑分裂和大脑镰的存在18图7n无脑叶型HPE，US斜断面示18w胎儿的丘脑融合（白箭头）和单脑室（*）nUS斜断面：更高水平显示帽状的未分裂的大脑半球（白箭），覆盖在单脑室上19n图8 无脑叶型nMR冠状位n单脑室（箭头）n眶距过窄（黑箭）n中线面部裂（白箭）20n图9 无脑叶型nMR矢状位n大的背囊（箭头）n杯状脑组织（白箭）n胎儿外形正常n无脑叶型HPE并非总伴面部畸形21n图10无脑叶型HPEn胎儿标本示杯状大脑未分裂n背囊nAq,aqueduct of Sylvius中脑导水管nH=hippocampus 海马nT：thalami哑铃型丘脑22n图11无脑叶型nMR横断位n单一原始脑室（*）n周围包绕异常脑组织n球状23图12 无脑叶型a MR冠状位单脑室（*）丘脑融合（白箭）少许脑组织（箭头）B T2WI矢状位RARE序列示中面部扁平（黑箭），球状残余脑皮质（箭头）包绕单脑室（*）C 婴儿US冠状位示单脑室（*）丘脑融合（箭）少量脑组织（箭头）24n图13 无脑叶型n多普勒US图示胎儿头部血流信号“snake under the skull”：大脑前动脉直接紧贴额骨下走行，被融合的异常额叶组织推压移位所致n单个大脑前动脉（箭头）向前移位至额骨下，而不是在额叶间25形态学形态学n半脑叶型半脑叶型n无脑叶型的产前诊断相当明确，半脑叶型和脑叶型的识别有一定挑战n部分案例，透明隔消失透明隔消失透明隔消失透明隔消失可能是18-20w US检查的唯一征象n半脑叶型HPE：大脑镰小脑幕可在后方显示，胼胝体部分可在后方大脑半球间显示，前部分则与大脑纵裂结构改变一致 图14-17n产后成像诊断标准：额叶融合超过50%n产后成像显示深部核团分裂程度各异，但丘脑和下丘脑可保持融合状态n当半脑叶型出现丘脑融合，常伴背囊，可引起巨颅症26图 14 半脑叶型nA US斜断面 大脑前部融合（箭头）后部分裂为半球（箭）nB 下方层面显示幕下后颅窝结构正常（箭）但前部幕上脑组织融合（箭头）27n图 15 半脑叶型na US冠状位显示单脑室（*）和丘脑部分融合（T）nb T2WI RARE MR冠状位前部脑实质连续（箭），单脑室（*）丘脑融合（T）nC 同b 较后方的图示大脑镰分开两个枕叶28n半脑叶型n图16 T2WI RARE示枕叶正常，面部畸形包括眶距过窄（黑箭）和管状鼻管状鼻管状鼻管状鼻（白箭）n图17 矢状位示球状脑组织（箭）包绕脑室（*）面部畸形（箭头）n n管状鼻管状鼻管状鼻管状鼻：1609 英国首次，来源拉丁语proboscis，proboskV 希腊语，似象鼻29形态学形态学n脑叶型脑叶型n近乎整个中线都有大脑纵裂，图18、19n丘脑完全或近全分裂，胼胝体可以正常或不完全，透明隔通常不见n n额角发育不全额角发育不全额角发育不全额角发育不全是典型征象，额叶仅最下部融合n n半脑叶型和脑叶型的界定半脑叶型和脑叶型的界定半脑叶型和脑叶型的界定半脑叶型和脑叶型的界定有争议：若第三脑室形成，部分额角形成，胼胝体压部或后体部形成，则考虑为脑叶型n有人提出穹窿融合穹窿融合穹窿融合穹窿融合应作为脑叶型的特殊表现（第三脑室内前后方向上的线性结构回声）。更多近期研究指出这种表现并非脑叶型HPE特征性表现（至少一个脑回跨中线融合）还见于其他大脑中线结构畸形包括胼胝体发育不良和SODn n“snake under the skull”“snake under the skull”可见于各型HPE；可用于脑叶型HPE与SOD产前诊断30n脑叶型na US横断位显示中线前部回声连续，任何平面都找不到透明隔nb MR横断位示两侧大脑半球完全分开nC MR冠状位示两侧额叶前下脑回连续，这个发现不能证明透明隔正常31n脑叶型na MR成像显示额叶连接跨大脑中线，胼胝体可见（箭头），透明隔未见nb 产后US冠状位是额叶前部融合（*）和沟回间指状突起32MIHn1993,Barkovich和Quint，HPE的临床神经影像学亚型，可进行胎儿成像诊断nMIH：额叶后部及顶叶额叶后部及顶叶额叶后部及顶叶额叶后部及顶叶分裂障碍n影像显示额叶后部及顶叶中线分裂障碍，额极、枕极分裂良好，同样的，胼胝体压部及膝部正常，胼胝体体部消失n外侧裂常呈垂直走行，跨中线异常连接n2/3的患者有皮质发育不良或皮质下灰质异位,40%有背囊n n鉴别脑叶型鉴别脑叶型鉴别脑叶型鉴别脑叶型HPEHPE和和和和MIHMIH：胼胝体发育不良部位，前者膝部及压部，MIH体部；大脑半球分裂障碍部位，MIH：额叶后部及顶叶；皮质下异位见于4%的典型HPE，MIH更常见33nMIH T2WI RARE MR横断位是孕33w，额叶后部与顶叶分裂障碍（*）眼眶正常，大脑前部及后部组织分裂正常，垂直走形的大脑外侧裂（箭）横跨顶部34nMIHnT2WI 产前诊断MIH的婴儿，额叶后部分裂障碍（黑箭头），外侧裂异常（白箭）nC 皮质发育不良（白箭头）灰质异位（黑箭）35背囊背囊n背囊几乎都见于无脑叶型无脑叶型无脑叶型无脑叶型HPE，半脑叶型和脑叶型HPE较少见（92%，28%和9%）n背囊的出现与丘脑融合丘脑融合密切相关，因此常见于无脑叶型n丘脑融合引起三脑室脑脊液阻塞，在松果体上窝三脑室向后膨胀n背囊以往与大脑半球间囊肿混淆：后者由胼胝体发育不全引起，鉴别点是后者大脑半球正常分裂n罕见案例，背囊从前囟疝出，形成顶部脑膨出36面部畸形面部畸形nDeMyer 等人最早提出“the face predicts the brain”the face predicts the brain”，提出了中面部畸形面部畸形面部畸形面部畸形的分级的分级的分级的分级，从独眼到筛骨发育不良到猴头畸形到正中唇裂到颌骨发育不良，此分型与大脑畸形密切相关nDeMyer的分型标准也有例外，10-39%的案例面部与大脑畸形分型缺乏明确的相关性n无脑叶型HPE可能15-20%被证实仅有轻度的面部畸形nZIC2基因变异与HPE相关，受影响的案例有特殊的面部畸形：眼睑上斜，小头畸形，人中深长，大耳，短鼻，鼻孔前倾37面部畸形的分级面部畸形的分级n面部畸形（最严重最轻）n n独眼畸形独眼畸形独眼畸形独眼畸形（独眼或并眼）：误以为眼眶融合所致，实际是原始前体未分裂，眼球可能消失，管状鼻（在单眶上方），面颅骨发育不良，耳低，人中常消失，独眼畸形与HPE最严重最严重最严重最严重的类型相关，发生在近2%的案例n n筛骨发育不良筛骨发育不良筛骨发育不良筛骨发育不良：眶距过短，伴管状鼻（在眼眶间）n n猴头畸形猴头畸形猴头畸形猴头畸形：眶距过短，程度较上者低，单鼻孔畸形，不常伴唇裂 Greek kebos(monkey)and kephale(head).n n正中唇裂正中唇裂正中唇裂正中唇裂：人中消失，上腭发育不全，可并或不并眶距过短或腭裂，与人中两边单侧唇裂鉴别n n颌骨发育不良颌骨发育不良颌骨发育不良颌骨发育不良：两侧唇裂，扁平鼻38n管状鼻和独眼na US产前矢状位 无脑叶型HPE+13三体，前额突出的附属物（箭）单眶（未显示）nB 另一胎儿，独眼畸形，染色体核型正常，管状鼻（箭），在单眶（箭头）上方39n筛骨发育不良na 三维US示管状鼻（黑箭）眶距短（白箭）nB MR横断位示面部管状鼻（箭）眶距过短（白箭头）40n筛骨发育不良+无脑叶型HPE+Patau 综合征（13三体）US示面部畸形n产后MR证实短眶距间管状鼻（箭）n嘴唇正常41n正中唇裂na 三维US证实正中唇裂，人中消失，上腭畸形n产后照片与US发现一致42n两侧唇裂+无脑叶型HPEn冠状位三维US唇裂（箭）轻度眶距短（箭头）43When Can the Diagnosis Be Established?n组织学上，可在末次月经后末次月经后末次月经后末次月经后6w6w或产前发育Carnegie 分期13时诊断n无脑叶型HPE可由US辅助诊断，至少有两个病例报告孕10w之前的产前诊断，无数个10-14w之间的案例报告基于面部畸形和“蝴蝶征”的消失n n“butterfly”signbutterfly”sign：前前前前3M3M正常大脑的可靠征象，脉络丛中间较狭小，两侧较厚，水平横断面上双侧脉络丛呈蝴蝶样。蝴蝶征消失，而颅顶结构正常，常常提示HPEnHarris Birthright Centre(London,England)研究组证实，HPE前脑异常发育导致额缝提早闭合，额骨额缝较高，缝隙较窄n随着三维US技术发展，三维反转容积再现技术的应用，可以进行脑室系统的直接评估，有助于对高危患者进行早期诊断44When Can the Diagnosis Be Established?n n3-6M3-6M扫描（second-trimester），无脑叶型HPE的诊断在前述态学特征的基础上n各型HPE的标志征象是透明隔的消失透明隔的消失透明隔的消失透明隔的消失，这个征象有利于发现较轻度的畸形，也可能是面部正常脑部畸形患者的唯一可见征象，若产科产科产科产科USUS图像未见正常透明隔，需阴超密切随访，三维现象，胎儿MR成像有助于诊断n nMRMR成像成像成像成像在胎儿神经系统方面有多个优势：高组织分辨率，脑组织两侧同时显示（无超声反响伪影），较大的视野，图像受胎儿体位不佳、羊水减少、颅骨固化、母体体质影像较小，MR成像是US结构显示不清时的有效工具nStashinko等（104）的关于HPE存活儿童的研究，仅22%得到产前诊断n另一作者提出产前US可以较早（头3M）显示严重HPE的面部及中枢神经系统异常，但对于轻度畸形的敏感性较低n n分子学诊断新技术分子学诊断新技术分子学诊断新技术分子学诊断新技术可能有助于完善产前诊断45How Accurate Is the Diagnosis?nCarter Centers for Brain Research in Holoprosencephaly and Related Malformations（一个HPE研究中心）19%19%的儿童图像显示假阴性结果n另一项研究发现近半数近半数近半数近半数HPE患者未得到神经影像学方面的准确诊断nHahn and Barnes报道20-33%20-33%的图像未达到HPE诊断标准，这些案例最终被诊断为SOD，脑裂，胼胝体发育不良伴或不伴半球间囊肿n除了这些疾病，脑积水也需与HPE鉴别诊断n n产前检出率低产前检出率低产前检出率低产前检出率低可能提示长期生存率与较轻度的HPE畸形类型相关n其他研究显示18-20w18-20w的常规排畸检出率可达86%86%46Prognosis nHPE并非都是致命的n生存情况取决于大脑及面部畸形的严重程度，染色体异常的存在，以大脑及面部畸形的严重程度，染色体异常的存在，以大脑及面部畸形的严重程度，染色体异常的存在，以大脑及面部畸形的严重程度，染色体异常的存在，以及是否累及其他器官，多种畸形综合征及是否累及其他器官，多种畸形综合征及是否累及其他器官，多种畸形综合征及是否累及其他器官，多种畸形综合征nHPE整倍体患者中，面部畸形程度越重，生存期越短nStashinko等一项104个儿童的研究（平均年龄，4yo）n仅9%有染色体组型异常，非整倍体率较其他研究为低（38-55%），有可能是选择偏倚所致，该研究未包括宫内胎儿死亡及终止妊娠的案例n15%的儿童年龄10-19yo，没有无脑叶型HPE的患儿可以自主坐位或说话n约50%的无脑叶型HPE儿童在5M内死亡n超过50%的半脑叶型或脑叶型儿童可存活至1yon约50%脑叶型HPE可以走路（部分需要辅助），手部功能正常或轻度受损，可以说单个词语（部分可说多词语句子）nMIH的儿童在辅助下能走动，能说话，运动功能轻度受损，预后似脑叶型HPE47Prognosisn脑积水很常见，特别是当背囊存在时，约17%的存活患儿有脑脊液阻塞n半数患儿至少有一次癫痫，约40%需要抗惊厥药n大多数患儿有脑瘫n严重类型常见吞咽困难，这些患儿容易因误吸导致反复呼吸问题以及慢性肺疾病n胃排空障碍，胃食管返流、便秘常见n下丘脑功能障碍常导致稳态失衡，包括睡眠问题，体温调节障碍，口渴，胃口不佳，严重程度与下丘脑融合程度相关n内分泌紊乱包括中枢糖尿病尿崩症，腺垂体功能障碍（较少见），糖尿病尿崩症未见于MIH患者48Prenatal Management nHPE的患儿，通过进一步解剖学检查，包括胎儿MR成像，染色体分析，来进行产前处理措施的选择，包括终止妊娠，选择接生时间及模式避免因巨头畸形而进行扩大切口剖宫产术，选择舒适护理，避免侵入性急救措施n n病理与病理与病理与病理与MRMR成像成像成像成像是妊娠终止及宫内死亡案例的必要检查n存活的患儿需经儿科神经病学医师、内分泌医师、临床遗传病学医师评估，并经过高质量的影像学分析来确定大脑的畸形情况n将患儿纳入数据库方便进一步研究49Conclusion nHPE代表一系列的面部畸形n最严重的常常是致死的，但轻度畸形的患儿可以存活至青春期（伴一定程度的发育延缓，内分泌障碍，稳态失衡）n无脑叶型HPE前3M可以很好地显示n提高注意+先进的影像学技术有助于诊断3-6M的非致死HPE亚型n早期明确诊断对遗传咨询生育管理有重要意义n处理方法的选择遵循各地法律n有患儿的家庭需考虑存活患儿的进一步需求以及未来复发的风险谢谢！谢谢！THANK YOUTHANK YOU！51