乳腺癌的化学治疗概要.ppt

复发和转移性乳腺癌的化疗进展复发和转移性乳腺癌的化疗进展中山医科大学肿瘤医院内科中山医科大学肿瘤医院内科 刘冬耕刘冬耕1文档之家-http:/ 50%的乳腺癌会复发或出现转移，中位生存时间2年左右。几乎所有病人都需要化学治疗，通常需要2-4线方案，直至肿瘤无法控制。治疗主要包括化疗和内分泌治疗和生物靶向治疗等。化学治疗是激素受体阴性或激素耐药乳癌，以及快速进展肿瘤的主要治疗方法。2文档之家-http:/ 自自自自7070年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效蒽环类单药疗效40%40%左右左右左右左右 （CAF/FAC/FEC/AC/ECCAF/FAC/FEC/AC/EC）蒽环类药物特有的心脏毒性蒽环类药物特有的心脏毒性蒽环类药物特有的心脏毒性蒽环类药物特有的心脏毒性-CHF-CHF是这类药物的剂量限是这类药物的剂量限是这类药物的剂量限是这类药物的剂量限制性毒性。尽管制性毒性。尽管制性毒性。尽管制性毒性。尽管EPIEPI和和和和THPTHP的心脏毒性更低。的心脏毒性更低。的心脏毒性更低。的心脏毒性更低。近几年来脂质体阿霉素（近几年来脂质体阿霉素（近几年来脂质体阿霉素（近几年来脂质体阿霉素（PLDPLD，DoxilDoxil ）因其心脏方面）因其心脏方面）因其心脏方面）因其心脏方面的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。3文档之家-http:/ III 临床研究临床研究N=509 MBC，心脏功能正心脏功能正常常16%ADRRPLD 50mg/m2 q4wADR 60mg/m2 q3w心脏事件：心脏事件：LVEF下降与药物剂量的关系下降与药物剂量的关系4文档之家-http:/ 一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环类联合一线疗效：55-63%，中位TTF 7.8月。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。紫杉类尤其是紫杉特尔已经成为新的药物临床研究和新药开发的参考药物。常用方案：AT/ET/TAC等研究进展：紫杉类与非蒽环类联合（DX/D；GT/T）两个紫杉对照研究（TAX311）每周方案与3周方案对照（CALGB 9840）单药序贯与联合对照（GEICAM-9903）11文档之家-http:/ 泰索帝泰索帝PriorMedianOverallnCT,%ORRTTPsurvivalOShaughnessy(JCO 2003)511 100泰索帝 100 mg/m2 30%4.2 mo11.5 mo泰索帝 75 mg/m2+卡培他滨 2500 mg/m2 D11442%6.1 mo14.5 mop0.0060.00010.0126Months泰索帝+卡培他滨 vs 泰索帝单药(III期期)卡培他滨卡培他滨/泰索帝泰索帝 泰索帝泰索帝13文档之家-http:/ 与与Taxotere比较明显改善比较明显改善 RR(42%与与 30%),TTP(6.1 与与 4.2月月)。XT较较 Taxotere 延长生存（延长生存（14.5与与11.5月月），），是蒽环类治疗过是蒽环类治疗过MBC患者的标准治疗。患者的标准治疗。XT 不损害不损害QoL。方便的剂量调整可以用于方便的剂量调整可以用于XT副作用的处理副作用的处理。XT与与Taxotere对照研究结论对照研究结论 OShaughnessy J et al.J Clin Oncol 2002;20:28122314文档之家-http:/ vs.Paclitaxel in Patients as frontline therapy for MBCTreat until documented PDAll sites of disease assessed every 8 weeks GT arm Q3W T arm Q3W Day 1:Paclitaxel 175 mg/m 2(3 hr)Gemcitabine 1250 mg/m2Day 8:Gemcitabine 1250 mg/m2 Day 1:Paclitaxel 175 mg/m2(3 hr)RANDOM KS.Albain et al.ASCO 200415文档之家-http:/ analysisEndopoint GT T P-valueRR(95%C.I.)40.8%22.1%.0001 (34.9,46.7)(17.2,27.2)M-TTP(95%C.I.)5.2 2.9 .0001 (4.2,8.6)(2.6,3.7)6-month 37%23%.0027(progression free)KS.Albain et al.ASCO 200416文档之家-http:/ 75 mg/m2 d 1卡培他滨卡培他滨 1250 mg/m2 bid d 114泰索帝泰索帝 75 mg/m2 d 1 吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2d 1,d 8蒽环类失败后一线或二线主要终点:PFS,ORR,TtTF 治疗至治疗失败或出现不可接受的毒性研究在2004年3月结束n=305S.Chan etc.ASCO 2005 Abs.581泰索帝泰索帝+吉西他滨吉西他滨 vs 泰索帝泰索帝+卡培他滨卡培他滨(III期临床期临床)18文档之家-http:/ etc.ASCO 2005 Abs.581泰索帝泰索帝+吉西他滨吉西他滨 vs 泰索帝泰索帝+卡培他滨卡培他滨(III期临床期临床)GD CDn=150 n=145 ORR27%31%(P=0.4537)治疗周期数治疗周期数754cycles642cycles手足综合症手足综合症0%24%腹泻腹泻7%17%粘膜炎粘膜炎4%16%PFS,ORR,TtTF all efficacy parameters are similar患者特征：预后较差，患者特征：预后较差，50%器官患者有器官患者有3个以上发生转移个以上发生转移19文档之家-http:/ and Paclitaxel 直接比较直接比较治疗转移性乳腺癌治疗转移性乳腺癌-Phase III (TAX 311)RavdinP,EurJCancer2003;1(Suppl5):s201.Abstract670Docetaxel 100mg/m2（1h）q3wPaclitaxel 175mg/m2（3h）q3wR至肿瘤至肿瘤进展进展蒽环类治疗过的MBCN=449N=225N=22420文档之家-http:/ Response in ITT population Docetaxel Paclitaxel P value-ORR(CR+PR)32%25%0.10SD 38.2%39.7%M-TTP(m)5.7 3.6 .0001 95%C.I.4.6-6.9 3.1-4.2OS(m)15.4 12.7 0.03 95%C.I.13.3-18.6 10.6-14.8 Objective Response in Evaluable Population Doce Pacli P valueORR 37.0%25.9%0.02SD 42.9%42.9%21文档之家-http:/ Paclitaxel Superior to Standard Every-Three-Week Schedule for MBC CALGB 9840 MBC根据一线或二线治疗以及HER2状态，随机分4组standard paclitaxel (q3w)weekly paclitaxelstandard paclitaxel+H q3wBweekly paclitaxel+HCALGB9840(CALGB9840(ascoasco2004abstract#512).2004abstract#512).AndrewD.AndrewD.SeidmanSeidman,MD,thestudysprincipalinvestigator,ofMemorial,MD,thestudysprincipalinvestigator,ofMemorialSloanSloan-KetteringCancerCenter-KetteringCancerCenter23文档之家-http:/ paclitaxel 优于3weekly,分别为40%和28%(p=0.017;odds ratio,1.61)。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。Weekly paclitaxel TTP更长，(p=0.0008;adjusted hazard ratio,1.45).trastuzumab 同样对HER2-negative没有明显作用。患者对患者对Weekly Paclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。性高。24文档之家-http:/ Paclitaxel 没有改善没有改善转移性乳腺癌治疗效果转移性乳腺癌治疗效果 CALGB trial 9342Eric P.JCO V22 N11 June 1 2004确定确定Paclitaxel 3小时输注的最佳剂量。小时输注的最佳剂量。474例例MBC,过去接受过过去接受过0-1个方案化疗。个方案化疗。随机分随机分3个剂量组：个剂量组：175/210/250/mg/m2 3h q3w。25文档之家-http:/ 23%,26%,和21%for the three regimens。剂量与疗效没有显示明显相关。剂量与TTP相关性有统计学意义，(P=.04)但是多因素分析差异不显著。生存分析没有统计学意义。高剂量组神经毒和血液毒性更多见，3组生存质量没有明显区别。n n更高剂量更高剂量PaclitaxelPaclitaxel3 3小时输注没有改善小时输注没有改善OR,SROR,SR和和QOLQOL。TTPTTP略有改善，但是高剂量有更多毒性。所以略有改善，但是高剂量有更多毒性。所以PaclitaxelPaclitaxel3 3小时输注，小时输注，3 3周给药时，周给药时，175mg/m2175mg/m2应考虑为最佳剂量。应考虑为最佳剂量。26文档之家-http:/ of 44;95%CI 17.5-46.1),no CR.7/14 docetaxel抗药抗药者有效。者有效。M-DR 6.1 months(2.1-12.7).M-TTP 5.0 months临床SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-sensory(13.6%),febrile neutropenia(6.8%),anemia(2.2%),constipation(2.2%),and edema(2.2%).WeeklyWeeklypaclitaxelpaclitaxel 对对 docetaxeldocetaxel-resistant-resistant转移性乳腺癌是有效的，转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。Weekly Paclitaxel治疗治疗 docetaxel抗药抗药MBC:a single-center study.研究设计研究设计:PaclitaxelPaclitaxel(80mg/m2)(80mg/m2)每周方案，每周方案，4444例例docetaxeldocetaxel治疗进展的转治疗进展的转移性乳腺癌。移性乳腺癌。Japan Japan SawakiSawaki M M.TumoriTumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9 2004 Jan-Feb;90(1):36-9 27文档之家-http:/ 两个两个Phase II TrialOShaughnessy JA凯素是纳米白蛋白紫杉醇,是第一个通过受体介导通道(gp60),使肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药MBCMBC，n=106n=106凯素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凯素125mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药MBCMBC，n=75n=75安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎28文档之家-http:/ mg/m2）Epirubicin(90 mg/m2)every 3 weeks 8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel(175 mg/m2）no further chemotherapyevery 3 weeks 8cycle*HR+HTStudy FindingsMaintenance PaclitaxelNo MaintenanceNumber109106Median TTP8.0 months8.9 monthsMedian OS28 months29 monthsTable:Results of Maintenance Therapy29文档之家-http:/ MBC:(GEICAM-9903)Phase III Study AT：ADR 50 mg/m2+Docetaxel 75 mg/m2,每 21 天.EmilioEmilio AlbaAlba,SpainSpain2003ASCO(Abstract27).A-TA-T：ADR75mg/m23ADR75mg/m23DocetaxelDocetaxel100mg/m23q21d100mg/m23q21dN=144N=144例例 MBCMBC 过去用过过去用过ADR:2ADR:2疗程疗程ADR,ADR,再给再给4 4疗程疗程docetaxeldocetaxel(A-T),(A-T),或或3 3程程 AT,AT,再用再用 docetaxeldocetaxel100mg/m2.100mg/m2.R31文档之家-http:/ 中粒减少中粒减少：A-T arm AT arm P 29.3%47.8%=.02 （Asthenia,diarrhea,and fever more in the AT arm）ORR:61%51%M-DR 8.7 m 7.6 mM-TTPs 10.5 m 9.2 mM-OS 22.3 m 21.8 m NS 结论：序贯结论：序贯结论：序贯结论：序贯A T A T 较同时较同时较同时较同时ATAT减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为减少中粒下降，可作为MBCMBC治疗选择。治疗选择。治疗选择。治疗选择。32文档之家-http:/ Phase IIIJCOG 9802AC 40/500mg/m2 6Doce60mg/m26AC/Doce 交替交替6RMBCN=441AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗,AC/D组PD后继续原方案再次治疗.33文档之家-http:/ 9802临床研究结果NRR%Cro RR%M-TTP（m）M-OS（m）AC14630246.422.4Doce14741196.425.7AC/D14835226.725.0P=NSNSNSNSNS2005ASCOUpdatedOS,初始Doce优于初始AC组,P=.0434文档之家-http:/ 过表达的过表达的MBC的治疗的治疗36文档之家-http:/ 的最佳剂量和给药方法？单药Herceptin（H0650）与细胞毒药物联合（HO648g）联合1个还是2个药物？(BCIRG101/102)Herceptin治疗进展后还能再用吗？每3周还是每周给药？什么患者获益最大？可用于辅助治疗吗？37文档之家-http:/ First Line Monotherapy Study H0650 Response Rate N=114 patients 2mg/kg Vs 4mg/kg Complete responses7ptPartial responses 23 ptOverall response rate30 pt(26%)Time to response 1.8moResponse duration 11-22mo38文档之家-http:/ Study HO648gOverall Objective Response RateP-value 0.1038 0.000139文档之家-http:/ Study HO648gTime-to-Disease ProgressionH+P(n=92)median=6.9 moP(n=96)median=3.0 moH+AC(n=143)median=8.1 moAC(n=138)median=6.1 mop=0.0003p=0.000140文档之家-http:/ survivalCT patients treated withHerceptin after disease24%62%65%progression1.00.80.60.40.200515253545H+CTCTProbability of survival25.4 months(25%)20.3 monthsRR=0.76p=0.025Time(months)41文档之家-http:/ II trials of Herceptin plus docetaxelHerceptin was administered as a 4mg/kg initial dose followed by 2mg/kg weekly until progression42文档之家-http:/ in combination with vinorelbine1Burstein H,et al.J Clin Oncol 2001;19:2722302Jahanzeb M,et al.Breast Cancer Res Treat 2001;69:284(Abstract 429)43文档之家-http:/ plus gemcitabinePhase II study(n=59)of Herceptin plus gemcitabine(1,200mg/m2 day 1 and 8 q3-weekly)RR=33%(22/59)In patients with IHC 3+disease,RR=45%(17/38)OShaughnessy JA,et al.Breast Cancer Res Treat 2001;69:302(Abstract 523)44文档之家-http:/ in metastatic breast cancerSumaryEvidence supports Herceptin therapy in HER-2overexpressing metastatic breast cancer1.Herceptin with chemotherapy in first lineimproved time to treatment failureincreased response ratesimproved survival2.Herceptin monotherapy active in first line and in second/third linefavourable safety profilesurvival data in first line not inferior to combination therapy45文档之家-http:/ et al.ASCO 2005.Oral presentation during symposium,Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer.Bevacizumab 10 mg/kg Days 1,15+Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1,8,15(n=365)Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1,8,15(n=350)Patients with locally recurrent or metastatic breast cancer,ECOG performance status score 0-1(N=715)Stratified by disease-free interval,number of metastatic sites,adjuvant chemotherapy,andestrogen receptor statusBevacizumab Paclitaxel 1st linefor Locally Recurrent or Metastatic DiseaseEastern Cooperative Oncology Group(ECOG)2100 trialFirst planned interim analysis of randomized,first-line,phase 3 trial46文档之家-http:/ et al.ASCO 2005.Oral presentation during symposium,Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer.Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic DiseasePFS significantly longer with combination therapy10.97 months vs 6.11 months HR=0.498(95%CI,0.401-0.618),P .001Overall survival significantly higher for patients receiving bevacizumab+paclitaxel vs paclitaxel aloneHR=0.674(95%CI,0.495-0.917),P=.01Overall response significantly better for patients treated with bevacizumab+paclitaxel28.2%vs 14.2%for paclitaxel alone cohort(P .0001)47文档之家-http:/ 3/4 EventBevacizumab+Paclitaxel,%(n=342)Paclitaxel,%(n=330)P ValueHypertension13.30.0001Thromboembolism1.21.2NSBleeding0.90NSProteinuria2.40.0004Neuropathy20.514.2.01Fatigue5.0 2.7NSNeutropenia5.33.0 NSDecreased LVEF0.30.0NSMiller et al.ASCO 2005.Oral presentation during symposium,Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer.Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic DiseaseBevacizumab+paclitaxel regimen associated with more grade 3/4 adverse events vs paclitaxel alone48文档之家-http:/ improves PFS when added to paclitaxel for treatment of locally recurrent or metastatic diseaseImproved overall survival and overall responseIncreased hypertension,proteinuria,neuropathy with bevacizumab49文档之家-http:/ Tyrosine Kinase Inhibitor SU11248 for Heavily Treated MBCPhase II trial，N=64，重度复治的MBC SU11248 6周方案：50 mg/d28 d,休2周。PR 14%，SD 2%。近一半患者由于毒副作用需要调整剂量 Dose reduction,17%Dose interruption,31%Neutropenia(39%)是最常见3级毒性。最常见1-2级非血液毒性Diarrhea,56%Mouth pain,49%Fatigue,47%Nausea,44%Miller et al.ASCO 2005.Abstract 563.50文档之家-http:/ 等效，但是心脏毒性更轻。紫杉类每周用药比3周方案疗效更好，而且具有更好的耐受性。新型紫杉类显示对紫杉类难治性MBC具有长的肿瘤控制期，值得进一步确定其意义。提高紫杉醇剂量或维持化疗没有改善临床疗效。单药序贯与联合化疗清楚证明具有同等疗效，但是患者的耐受性更好。51文档之家-http:/ 单药和联合方案具有十分显著的疗效，是Her2+MBC的首选治疗。针对VEGF受体的人源化单抗-Bevacizumab，联合Paclitaxel，对Her2阴性MBC一线治疗改善PFS和OS。是首个在乳癌显示显著疗效的这类药物，特别是对Her2 患者，具有及其重要的意义。MBC的治疗仍然是肿瘤医师面临的最大挑战,开发新药和新的治疗方法是目前主要方向.CCI-779(雷帕霉素类似物)Ixabepilone(Epothilone类似物)52文档之家-http:/ 53文档之家-http:/