抗肿瘤治疗后骨髓抑制的处理.ppt

抗肿瘤治疗后骨髓抑制的处理抗肿瘤治疗后骨髓抑制的处理江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院 内科内科 吴剑秋吴剑秋骨髓抑制是化疗最常见的毒副反应之一。临床上绝大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，并且为剂量限制性毒性。骨髓抑制的后果常常严重影响到患者治疗的顺利进行；伴发感染、出血和贫血；严重时可危及生命。大多数骨髓抑制发生的时间见于用药后的第1-3周，第2-4周恢复。少数药物例外：HN2抑制淋巴细胞发生在用药后24小时；亚硝脲类的骨髓抑制出现在第3-4周，第6-8周恢复。措措 施施一般的升白细胞药物激素类升白细胞药物造血生长因子（如：集落刺激因子，CSF）物理治疗成份输血造血干细胞支持保护性隔离抗生素（抗病毒、细菌和霉菌）造血集落刺激因子造血集落刺激因子应用原用原则“造血集落刺激因子（CSFs,Colony-Stimulating Factors）的应用原则概要”首先发表在1994年9月的BLOOD上，并在次年ASCO会议（31st Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology，May20-23，95，LA)。主要是基于CSFs在美国的应用经验而推荐给肿瘤科医生的。该原则对于我国的临床化疗有一定的借鉴作用。造血集落刺激因子造血集落刺激因子应用原用原则在下列情况下推荐使用在下列情况下推荐使用1.伴发热的中性粒细胞减少症的可能性40；2.先前化疗时曾出现发热性粒细胞减少的患者；3.须接受与先前化疗强度相同的方案而需同时使用CSFs的患者；4.自体骨髓移植后。造血集落刺激因子造血集落刺激因子应用原用原则已经取得肯定疗效1.PBSC采集和造血重建；2.与抗生素联合应用患败血症的高危患者；3.MDS伴中性粒细胞（ANC）减少时的感染；4.接受诱导治疗后的AML患者。造血集落刺激因子造血集落刺激因子应用原用原则下列情况下不推荐使用1.与化疗和放疗同时应用；2.临床试验之外的提高剂量强度的治疗。首次首次给予予CSFs的原的原则一般情况：当患者发生发热性ANC减少的可能性40时推荐首次给予CSFs。对于先前未经治疗的患者，在接受大多数化疗方案时，CSFs不常规使用。首次首次给予予CSFs的原的原则特殊情况：特殊情况：临床医生有时会遇到骨髓脆弱的患者，虽然应用骨髓抑制较轻的化疗仍然发生发热性ANC减少症或感染的危险。对于化疗可能导致感染并发症的高危患者，首次应用CSFs是合理的。CSFs应用的用的时机和机和疗程原程原则化疗后24-72小时开始使用；用至ANC经过最低值后绝对数达到10109/L停药；成人推荐剂量：G-CSF：5g/kg/d；GM-CSF：250g/m2/d；在取得足够的临床ANC恢复的情况下可缩短疗程。临床上常用造血集落刺激因子床上常用造血集落刺激因子G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11造血集落刺激因子的造血集落刺激因子的产生及作用生及作用造血因子主要由造血基质细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞产生，也有些来自血管内皮细胞、肾皮质等。这些因子中有些作用于细胞分化的早期，有些作用于分化的晚期或修饰其功能。其他对造血有影响的因子：TNF、IFN(,)等。粒粒-巨噬巨噬细胞集落刺激因子胞集落刺激因子（GM-CSF）采用基因重组技术，由细菌、酵母菌或哺乳动物细胞表达；血浆半衰期2-3小时；人对GM-CSF可产生抗体；体内分布广泛，代谢很快，主要从尿中排出。对粒系及单核系细胞功能均有增强作用。刺激其增殖、分化和功能活化，提高效应细胞吞噬细菌的免疫活动。粒粒细胞集落刺激因子（胞集落刺激因子（G-CSF）Filfrastim采用基因重组技术，大肠杆菌分泌；血浆半衰期2.15小时；Lenograstim采用基因重组技术，中华仓鼠卵巢细胞分泌；含糖链；血浆半衰期3.5-4.5小时。人对G-CSF不产生抗体。rhG-CSF作用于骨髓中粒系造血干细胞，促进其分化和增殖，加速成熟中性粒细胞的生成，并促使从骨髓向外周血释放，增强成熟中性粒细胞的功能，游走能力和吞噬杀菌能力。从而使外周血中性粒细胞增加。促促红细胞生成素（胞生成素（EPO）EPO在体内成人由肾脏分泌，胎儿由肝脏分泌，作用于骨髓干细胞，促使红细胞生成。采用基因重组技术，由哺乳动物细胞培养产生。直接作用于红系祖细胞。促血小板生成素促血小板生成素(TPO)TPO从人红白细胞病细胞中被克隆。特异性地作用于巨核细胞血小板系的分化和成熟。感感 染染容易伴发感染的原因主要为免疫功能低下和粘膜屏障破坏。通常腋温38度以上或连续2次（间隔2小时）超过37.5度，排除输血、药物以及疾病本身因素的影响，应立即给予抗感染治疗。临床上，40的感染有明确的病原菌；20存在明确的感染但病原菌未被证实；40发热无明确的原因。细菌感染：菌感染：传统上G菌被认为是最常见的感染原因。G菌的主要病原菌：绿脓假单胞杆菌，大肠杆菌，克雷伯杆菌及其他肠杆菌科等。最近研究发现PUO(pyrexias of unknown origin)患者体内的内毒素水平很高，提示G菌仍然是感染的主要因素。警惕结核病的复燃。近年来近年来G+菌感染的菌感染的发生率有所升高。生率有所升高。原因可能为早期针对G菌预防性抗生素使用；药物治疗方案的改变；全环境保护等。G+菌感染最常菌感染最常见的的为表皮葡萄球菌。表皮葡萄球菌。原因主要为长期的静脉导管使用，患者皮肤破损处和皮下通道提供细菌入侵的门户；同时由于表皮葡萄球菌对硅胶表面有较强的吸附性，并可在其表面形成一层薄的多糖蛋白质复合物或粘质层，抗生素对此很难奏效。严重时可引起：上腔静脉梗阻；细菌性心内膜炎或导管处皮下蜂窝组织炎。霉菌感染：霉菌感染：随着支持治疗的加强，新的广谱抗生素的应用，霉菌感染的发生率明显增加。最常见的霉菌感染为念珠菌和曲霉菌。霉菌感染发生的高危因素是WBC减低，特别是存在重度免疫缺陷的患者（再障，白血病等）。由于缺少有效的检测手段（通常尸检后证实），死亡率很高。目前主要的检测方法有两种：1.检测霉菌抗体，阳性率低；2.检测霉菌抗原，诊断率虽高但临床上未广泛使用。念珠菌感染：念珠菌感染：机会性霉菌感染，白色念珠菌最常见，主要来自消化道。原因：WBC低下；激素或广谱抗生素的应用；医疗器械的使用；过度营养状态。表现为严重的口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身，肝脾肿大可能是深部霉菌感染的征象，但非特异，一般是尸检后证实。检测：正常消化道和呼吸道存在，培养的意义不大；但泌尿道和血液中阳性培养结果有意义。曲霉菌感染曲霉菌感染：常见于污染环境中的丝状霉菌，传播途径为空气。WBC低下为主要诱因；激素应用也会增加感染机会（干扰了能杀伤曲霉菌孢子的肺泡吞噬细胞）。最常见的靶器官为肺，也可播散全身。胸部X光片常常为阴性；开放肺活检和支气管灌洗，霉菌培养可以诊断。病毒感染：病毒感染：口咽部粘膜炎常常被认为放化疗造成的，目前越来越多的研究表明，早期的口咽部粘膜炎与单纯疱疹病毒（HSV）、型感染密切相关。主要原因为潜在体内的病毒激活。单纯疱疹病毒（HSV）型：口腔溃疡性粘膜炎单纯疱疹病毒（HSV）型：生殖器溃疡，广泛性生殖器水疱。病毒培养为主要的诊断和鉴别方法。HSV感染常常合并-链球菌的感染。其他病毒感染其他病毒感染：腺病毒、巨细胞包涵体病毒CMV、带状疱疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出现在WBC恢复后的一段时间。原因：1.辅助性T细胞/抑制性T细胞比值异常；2.免疫球蛋白水平虽正常但免疫球蛋白亚群异常。感染的感染的预防和治防和治疗抗生素抗生素应用原用原则：静脉：静脉：由于长期的放化疗使肠道粘膜受损，肠道吸收功能存在一定程度的障碍。足量：足量：为达到有效的治疗目的，抗生素应用1小时内其血清浓度应达到最低杀菌浓度的8-16倍。协同：同：联合应用抗生素最好有协同作用且无交叉耐药。细菌感染的治菌感染的治疗预防防细菌感染的方法：菌感染的方法：1、细菌性病灶的清除；菌性病灶的清除；2、预防性抗生素防性抗生素应用；用；3、强抗生素冲抗生素冲击的的预防性防性应用；用；4、全、全环境保境保护。G菌感染的治菌感染的治疗喹诺酮类抗生素：抗生素：耐受性耐受性较好；好；对厌氧菌和氧菌和G+菌效差。菌效差。复达欣：复达欣：单独用独用药与与联合用合用药疗效无异；在效无异；在WBC恢复后恢复后G+菌感菌感染增加，染增加，联合合组霉菌感染增加。霉菌感染增加。泰能：泰能：单独用独用药疗效好；效好；对明确感染者明确感染者疗效效显著；胆汁和著；胆汁和肠道道浓度相度相对较低，低，对厌氧菌、衣原体、氧菌、衣原体、军团菌、菌、对甲甲氧西林耐氧西林耐药的葡萄球菌、的葡萄球菌、肠球菌无效。但在其足量球菌无效。但在其足量应用用3天内体温不降者，天内体温不降者，应考考虑霉菌感染可能。霉菌感染可能。G+菌感染的治菌感染的治疗PG仍然仍然为首首选，但耐，但耐药菌群极菌群极为多多见，明确病原菌后，明确病原菌后一般需要一般需要应用半合成用半合成PG；G+球菌球菌对喹诺酮类抗生素易抗生素易产生耐生耐药，近年来已达，近年来已达74%；万古霉素万古霉素对G+球菌的作用比球菌的作用比较广泛且效力广泛且效力强，临床上床上常常常常顾虑其其肾脏毒性，但毒性，但应用用纯度度较高的万古霉素或高的万古霉素或去甲万古霉素，此点去甲万古霉素，此点为多多虑；G+菌感染的治菌感染的治疗通常是作通常是作为对G菌感染治菌感染治疗失失败的的继续，多，多为耐耐药的金黄色葡萄球菌，的金黄色葡萄球菌，庆大霉素大霉素50%有效，有效，并很少并很少对万古霉素耐万古霉素耐药，但嗜血葡萄球菌，但嗜血葡萄球菌对万古霉素万古霉素耐耐药，替考拉宁，替考拉宁优于万古霉素。于万古霉素。霉菌感染的治霉菌感染的治疗霉菌感染的治霉菌感染的治疗大多大多为经验性治性治疗；发热38以上以上 半合成半合成PG+PG+氨基糖氨基糖甙类 48小小时有效有效继续治治疗 48小小时无效据无效据细菌培养菌培养结果果 或或调整抗生素整抗生素 培养阴性培养阴性 培养阳性培养阳性调整抗生素整抗生素 C C反反应蛋白蛋白测定定 病毒感染或非感染性因素病毒感染或非感染性因素阴性阴性 阳性阳性复达欣万古复达欣万古 4848小小时仍然无效仍然无效两性霉素两性霉素B B治治疗目前目前认为：两性霉素两性霉素B仍然仍然为目前治目前治疗深部霉菌感染最有效的深部霉菌感染最有效的药物，物，对各种侵各种侵袭性霉菌感染均有效果，两性霉素性霉菌感染均有效果，两性霉素B脂脂质体毒体毒副反副反应明明显较轻；酮康康唑对念珠菌效果念珠菌效果较好，但好，但对曲霉菌无效；曲霉菌无效；氟康氟康唑对念珠菌和念珠菌和隐球菌有效，球菌有效，肠道吸收好，通透性道吸收好，通透性强，但，但对曲霉菌无效；曲霉菌无效；伊曲康伊曲康唑对大多数机会性霉菌感染有效。大多数机会性霉菌感染有效。病毒感染的治病毒感染的治疗目前目前认为病毒感染多病毒感染多为体内激活或体内激活或输血所致；血所致；无无环鸟苷苷对HSV和和VZV感染有肯定的感染有肯定的疗效，效，约90%，极少极少产生耐生耐药性；性；缩短短WBC下降下降时间可明可明显减少感染的减少感染的发生率和死亡生率和死亡率；率；CMV为DNA的疱疹病毒，国内感染率的疱疹病毒，国内感染率约70-80%，但，但发病是不一致的，在免疫功能极度低下状况下（骨髓病是不一致的，在免疫功能极度低下状况下（骨髓移植或移植或长期放化期放化疗）容易激活，治）容易激活，治疗主要主要为大大剂量丙量丙球丙氧球丙氧鸟苷苷GCV。感染并感染并发症的高危因素症的高危因素1.疾病本身所致疾病本身所致ANC减少；减少；2.强效化效化疗后；后；3.骨盆或其他富含骨髓造血部位的放骨盆或其他富含骨髓造血部位的放疗；4.使用相同使用相同剂量或量或较小小剂量化量化疗后反复后反复发生生发热性性ANC减少的患者；减少的患者；5.存在可能存在可能导致致严重感染的因素：如：免疫力低下、重感染的因素：如：免疫力低下、开放性开放性创伤、已、已经存在的活存在的活动性感染等等。性感染等等。注意：上述并非包含了所有的情况，注意：上述并非包含了所有的情况，应根据根据临床不同的床不同的状况，状况，对某些未概括的疾病使用某些未概括的疾病使用CSFs也是合理的。也是合理的。成份成份输血血最大的最大的优点：点：针对性强，获取高浓度的血液成分；避免不必要的血液成分所致的输血反应；减少输血全程，减少心血管负荷，对老人、儿童和存在心脏疾患的患者有益；节约血源，减轻社会、个人的经济负担，对供血员的健康有利。人体内生人体内生长的血的血细胞寿命：胞寿命：RBC寿命120天；WBC寿命10-15天，其中颗粒白细胞少于10天；PLT寿命10-12天，平均10天左右。输入人体内的血入人体内的血细胞寿命（半寿期）：胞寿命（半寿期）：红细胞为25-30天；粒细胞为68小时；血小板为57天。RBC的支持治的支持治疗：凡是血容量正常的贫血，药物治疗无效者，原则上应输RBC；应使Hb维持在80-100g/L以上；PLT的支持治的支持治疗：PLT减少并存在严重出血倾向者；PLT为20109/L以下应考虑输注；原发或继发性PLT功能异常，若存在出血倾向者。粒粒细胞的支持治胞的支持治疗：不推荐。需要注意的需要注意的问题：RBC输注后注后Hb持持续不升，不升，应考考虑自体免疫性溶血性；自体免疫性溶血性；多次多次输注无关供者注无关供者PLT后可后可产生抗体，一般出生抗体，一般出现于于输注后注后3-4周；推荐周；推荐输注注单采采PLT，必要，必要时血小板配型，血小板配型，发生率生率可明可明显减少；减少；密切注意密切注意输血后的感染，去除血后的感染，去除WBC的的虑器可以减少器可以减少CMV感染的感染的发生率，但并不减少生率，但并不减少HBV和和HCV的的发生率；生率；在免疫功能极度低下的患者在免疫功能极度低下的患者输血后，可以血后，可以发生生GVHD，即，即输血后血后GVHD；预防防GVHD的国的国际通用方法是通用方法是进行行 线照射，照射，灭活血液中活血液中的淋巴的淋巴细胞，胞，剂量量为15-30GY。骨髓抑制等不良事件的骨髓抑制等不良事件的预期判断期判断临床上床上对此此类不良事件不良事件发生的生的预判非常重要，与患者将接判非常重要，与患者将接受的治受的治疗方式的耐受程度密切相关；也是避免方式的耐受程度密切相关；也是避免过度治度治疗的的必要措施。必要措施。临床上以往常常根据床上以往常常根据临床床经验来判断，但缺乏科学性和可来判断，但缺乏科学性和可靠性。靠性。参照以往多个国参照以往多个国际临床床试验的的资料，推荐以下不良料，推荐以下不良预后因后因素的种素的种类以助于以助于临床医床医师判断。判断。不良不良预后因素后因素一般情况下，具有一般情况下，具有3或或3个以上的不良个以上的不良预后因素后因素的患者，不能耐受全量（足量）全身化的患者，不能耐受全量（足量）全身化疗，治，治疗剂量推荐减少量推荐减少15-25%。除非医。除非医师认为必要。必要。不良不良预后因素后因素受累器官数受累器官数3个个存在二种以上的存在二种以上的肿瘤相关症状瘤相关症状治治疗前前3个月体重下降个月体重下降5年年龄65岁TBIL1.0且且1.5N正常上限正常上限ALT2.5且且5.0N正常上限正常上限贫血血WBC增多症增多症曾行腹部或盆腔放曾行腹部或盆腔放疗正常人体内骨髓造血容正常人体内骨髓造血容积部位（造血部位）部位（造血部位）骨髓容骨髓容积（）（）颅骨（不含下骨（不含下颌骨）骨）12上肢上肢带骨（骨（单-双双侧，肱骨，肱骨头，肩胛骨，肩胛骨，锁骨）骨）4-8胸骨胸骨 2肋骨（肋骨（单-双双侧）4-8颈椎椎 3胸椎胸椎 14腰椎腰椎 11骶骨骶骨 14骨盆骨盆 26其他造血部位其他造血部位 2合合计：100常常见标准放射野放准放射野放疗部位部位 处于危于危险状状态的骨髓容的骨髓容积（）（）斗篷野斗篷野 25（乳突以下至（乳突以下至T10以上，含双以上，含双侧腋腋窝，锁骨区，骨区，纵隔和胸骨）隔和胸骨）纵隔隔 11（T10以上）以上）倒倒Y野野 45（T11以下腹腔骨盆，不含骶骨及股骨）以下腹腔骨盆，不含骶骨及股骨）临床上累及床上累及10%以上造血骨髓部位，需要考以上造血骨髓部位，需要考虑剂量的减低或化量的减低或化疗的延的延迟；累及累及20%以上者，化以上者，化疗需需暂停或延期停或延期进行，必要行，必要时考考虑应用用G-CSF制制剂；累及累及30%以上者，一般需以上者，一般需应用用G-CSF制制剂，需要，需要休息休息4周以上，或待骨髓功能恢复后方可化周以上，或待骨髓功能恢复后方可化疗。总 结肿瘤化学治瘤化学治疗的毒副反的毒副反应多种多多种多样，随着各种新，随着各种新药的不断出的不断出现，伴随其出，伴随其出现的不同副作用也各不的不同副作用也各不相同。相同。临床上既要避免床上既要避免过度治度治疗也要避免治也要避免治疗不足。只不足。只有充分地了解有充分地了解药物或方案的特性，方可使患者得物或方案的特性，方可使患者得到充分、安全、有效的治到充分、安全、有效的治疗。谢谢大家！大家！