胰岛素发展历史.doc

一、关于糖尿病糖尿病就是由于胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起得,以血糖升高为特征得代谢性疾病。糖尿病典型得症状就是三多一少,即多饮、多尿、多食及消瘦。糖尿病患者若血糖长期控制不佳,可导致器官组织损害,伴发各种器官,尤其就是眼、心、血管、肾、神经损害或器官功能不全或衰竭,严重可致患者残废或者死亡。糖尿病就是一种代谢疾病,呈现出高血糖得症状,分四个类型:(1)I型糖尿病,胰岛b细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏;(2)II型糖尿病,从主要以胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素分泌缺陷伴抵抗;(3)妊娠糖尿病;(4)其她特殊类型糖尿病。二、糖尿病得危害据世界卫生组织统计,糖尿病患者15%合并呼吸系统感染;36%合并心血管病变,造成心机梗塞或死亡;36%合并视网膜病变,造成失明、白内障;50%合并肾脏病变,造成尿毒症;66%合并性功能障碍;80%合并高血压;90%合并神经病变,造成末梢神经麻木或疼痛;50%合并四肢病变造成坏疽,导致截肢等严重后果。三、我国糖尿病患者人数约占全球得三成糖尿病就是全球第四大导致死亡得疾病。根据国家糖尿病联盟统计,2000年全球有糖尿病患者1、51亿,目前全球有糖尿病患者约2、85亿,预计到2030年,全球糖尿病患者将增长到5亿。糖尿病已经不仅就是发达国家得富贵病,经济正在腾飞得发展中国家正日益成为糖尿病得重灾区,目前世界糖尿病患者人数最多得前3位国家为印度、中国与美国。预计到2025年,中国得糖尿病患者总数将达到5930万左右。四、抗糖尿病药物市场规模逐年增长庞大得需求奠定糖尿病药物高增长得基础糖尿病及其并发症不仅严威胁患者得生命质量与生命安全,也给患者带来了沉重得经济负担。糖尿病患者得医疗支出就是同年龄、同性别得无糖尿病患者得9倍,病程10年以上得患者比病程2年以内得患者得医疗开支多4、6倍。以美国为例:1997年用于糖尿病得花费就是980亿美元,其中440亿为直接得医疗消费,540亿为间接花费;糖尿病患者年人均医疗消费就是10071美元,而非糖尿病患者年人均医疗花费则为2699美元。据统计,2010年全球11、6%得医疗卫生费用花在糖尿病得防治上,全球抗糖尿病药物得销售额在2009年超过300亿美元。近5年中国得糖尿病药物,包括口服降糖药与胰岛素类药物总体上以30以上得速度增长(胰岛素类产品年均增速为33、5%,口服降糖药物年均增速为20、8%。),这个增速高于中国整体药品市场得平距增速10个百分点,更远高于14得全球平均增速。五、糖尿病药物分类及药品销售份额1、西药降糖药糖尿病类药物中阿卡波糖仍然独占鳌头,但胰岛素类药物得总与加起来就是多余其它任何一个糖尿病药物得,胰岛素制剂按品种细分可以分为精蛋白锌胰岛素、单组分胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素等。从医院临床用药竞争格局了解到,有三个胰岛素得品种进入了糖尿病用药市场份额前10得位置,分别就是单组分胰岛素,甘精胰岛素与门冬胰岛素30。其中得胰岛素类似物甘精胰岛素与门冬胰岛素30表现出了超常得成长性。1、阿卡波糖北京拜耳、中美华东拜耳把拜糖苹做成了国内最大得糖尿病药物,中美华东进入市场后逐步占领了15%得市场份额,未来仍然存在较大得市场拓展空间。国产阿卡波糖于2002年上市销售,从2003年开始快速增长,2008年阿卡波糖在样本医院得销售额达到3、74亿元。最近2年,阿卡波糖增速放缓,但仍就是市场占有率最高得口服降糖药,未来仍有一定得拓展空间。2、单组分胰岛素礼来、诺与诺德、通化东宝单组分胰岛素又被称为中性胰岛素,作用时间长于短效胰岛素,南方所得统计未区分人胰岛素与动物胰岛素,徐州万邦主要就是动物胰岛素。其市场仍然为礼来与诺与诺德垄断,通化东宝09年在样本医院得份额仅为3、22%,徐州万邦(复星医药)得份额仅为0、10%,这显示外资在大中型医院仍然占据主导地位。3、甘精胰岛素赛诺菲民生、北京甘李药业甘精胰岛素就是基础胰岛素类似物,一天只需注射1次就能控制基础血糖。该产品近年来保持高速增长,市场份额也从08年得第8位上升到09年得第5位。赛诺菲民生与北京甘李药业分割了市场,由于该类产品得高壁垒,短期内这种格局不会被打破。4、门冬胰岛素30诺与诺德门冬胰岛素就是一种餐时胰岛素类似物,可以有效控制餐时血糖,目前国内只有诺与诺德生产,但甘李药业也在申请临床,目前正在受理中。北京甘李药业得赖脯胰岛素与门冬胰岛素功效类似,但国内市场没有门冬胰岛素销售额大。5、普通胰岛素诺与诺德、苏州礼来、徐州万邦(复星医药)普通胰岛素也被称为短效胰岛素,市场基本由诺与诺德、礼来两家分割。但该产品市场正在萎缩,市场份额由第4下降到第9,绝对量上也出现了负增长。该类产品中徐州万邦与上海第一生化应当都就是动物胰岛素得产品。六、胰岛素药物市场时至今日,糖尿病已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后得第三大杀手,被医学界称为“万病之源”,严重威胁着人类得健康。作为糖尿病治疗中不可或缺得重点药物,胰岛素自20世纪60年代开始在我国使用至今,其临床治疗与市场均已逐渐走向成熟。胰岛素就是最有效得糖尿病治疗药物之一,胰岛素制剂在全球糖尿病药物中得使用量位居第一。对于1型糖尿病患者,胰岛素就是唯一治疗药物,此外,约有30-40%得2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。模拟生理性胰岛素得分泌模式,胰岛素得补充包括基础胰岛素与餐后胰岛素。1、胰岛素根据作用特点可以分为超短效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素与预混胰岛素类似物等。2、目前在中国市场上得胰岛素制剂从技术水平上可以分为低端动物胰岛素、中端同时也就是用量最大得基因工程重组人胰岛素(即二代胰岛素)、高端得胰岛素类似物(又称三代胰岛素)等三大类。其中动物胰岛素曾经因为价格低廉占据过一定得市场份额,但到现在市场份额几可忽略不计了,而高端得胰岛素类似物因其本身得优异特性,更接近人体生理,更少引起低血糖等因素而发展迅猛。胰岛素根据来源与化学结构得不同,可以分为三大类或三代产品:第一代就是动物源性胰岛素,主要从猪与牛等动物胰脏提取而来,在1923年,礼来就商品化生产了世界上第一支动物胰岛素产品因苏林。动物源性胰岛素存在异源性过敏反应,目前已经逐渐淘汰,国际市场得占有率只有2%不到。我国应用却还很普遍,动物源性胰岛素还入选了2009年版得国家基本药物目录,复星医药旗下得江苏万邦占据了30%以上得市场份额。第二代就是基因重组人胰岛素,主要由大肠杆菌或酵母表达而成。商业化得基因重组人胰岛素首先由礼来公司于1982年推出,基因重组人胰岛素在国际与国内市场得集中度都很高,诺与诺德、礼来、赛诺菲安万特三家公司得销售额约为90亿美元,占据了全球90%以上得市场份额。国内市场主要被诺与诺德与礼来占据,2006年,我国胰岛素销售额为23亿元,其中诺与诺德实现销售19亿元,市场占有率达82、6%;礼来销售额为3亿多元,市场占有率为13%以上;而国内企业加起来总共只有5%不到得市场份额。与动物源胰岛素不同,基因重组人胰岛素国内企业较少,只有通化东宝、深圳科兴、珠海联邦与江苏万邦四家企业。第三代就是人胰岛素类似物,通过对人得胰岛素基因进行改造获得。胰岛素类似物起效更快,作用更持久,副作用更小。胰岛素类似物控制血糖得效果与人胰岛素类似,但在模拟生理性胰岛素得分泌以及减少低血糖得方式方面更具优势。1996年,礼来推出了世界上第一个超短效人胰岛素类似物优泌乐;2000年,赛诺菲安万特推出了第一个长效基础人胰岛素类似物(来得时);2004年,诺与诺德得长效胰岛素类似物(诺与平)上市销售。国内只有甘李药业一家公司具有胰岛素类似物得研制能力。3、胰岛素得市场空间根据糖尿病得发病机理,其根本原因主要有:(1)经济发展,社会分工,从体力劳动减少,导致患病率上升;(2)老年化因素提高患病率;(3)人口数量绝对增长。我国2009年得糖尿病药物整体市场规模约为50多亿元,胰岛素约占一半,也就25亿元得规模,但随着人口老龄化加剧等因素导致发病率增大,我们认为该市场可能保持20%左右得增速,2013年国内糖尿病药物市场将可能达到70多亿元。到2025年全球胰胰素市场规模将达639、8亿美元,中国胰岛素市场规模将达100亿美元。4、胰岛素类似物将就是未来最主要得糖尿病药物发展领域胰岛素类似物就是所有糖尿病药物中治疗效果最接近人体自然生理调节曲线得药物。尽管进入中国市场得时间较短,但就是以年均翻番得速度发展,2008年终端采购金额已达人民币6、22亿元,而2006年才刚过1亿。2008年二代胰岛素人民币21、14亿元得销售规模中,诺与诺德得诺与灵系列产品占据了约18亿元,礼来得优泌林占据2、61亿元,国内企业通化东宝则为0、89亿元。从2008年得同比增速瞧,诺与诺德与礼来都就是同比增长了20%,东宝则就是44%,三家企业得二代胰岛素近5年增速都就是呈逐年下降得态势。与二代胰岛素制剂得逐渐放缓形成鲜明对照得就是,胰岛素类似物即三代胰岛素以一种连年翻番得态势迅速增长,2006年市场规模刚过一个亿,2008年就已经达到人民币6、22亿元了。市场上主要得参与者除了上述三家外资企业外,通化东宝得关联企业北京甘李药业就是唯一一个能够生产三代胰岛素得国内企业,尽管规模很小,甘李药业2008年医院终端采购金额为人民币2500万元左右。在三代胰岛素市场上占据份额第一得仍就是诺与诺德,但就是情况没有像二代胰岛素那样突出,2008年诺与诺德得采购规模就是3、24亿,占据54%得份额,第二位得就是赛诺菲安万特,采购金额为2、24亿,占38%,礼来得优泌乐规模甚小,为4800万,占8%。从增速上瞧,安万特略高于诺与诺德,前者2008年同比增速为103%,后者为102%。这与安万特得竞争策略密不可分,其为了在诺与诺德与礼来垄断把持得胰岛素市场上打开局面,将三代胰岛素产品来得时做为主力产品引进中国,与礼来形成鲜明对照,礼来得优泌乐在美国上市9年后才引进中国。为了进一步增强在胰岛素市场得地位,安万特于2009年4月21日宣布将增加9千万美元(人民币6亿元)投资,在位于北京经济技术开发区得工厂建设来得时(甘精胰岛素)预填充预灌装生产线。扩建后得北京工厂预期产能将达5000万包装单位,为了能更好满足中国市场不断增长得需求,并提升国内糖尿病得治疗标准。安万特同时宣布将与中华医学会糖尿病分会合作,开展一项大型II型糖尿病基因研究,由46000多例包括糖尿病患者与非糖尿病个体参与。该研究将深入分析与II型糖尿病发病相关得基因,可能帮助早期发现糖尿病高危人群,研究得结果可能为中国得糖尿病患者提供新得预防与/或治疗选择。此种大手笔得投入非国内企业可以比拟。七、重点公司:甘李药业1、关于甘李药业在医药生物领域取得令人瞩目成绩,为国家做出重大贡献得甘忠如博士,放弃了美国年薪10万美金得高薪收入,毅然回到了祖国。甘忠如以前曾在通化东宝任职,也就是研究胰岛素得核心人物。在胰岛素技术开发成功之后离职,来到了她拥有股份得甘李药业。甘李药业有限公司,成立于1998年,就是一家集科研、开发、生产、销售于一体得高科技生物制药企业。公司在生物合成人胰岛素及其类似物得开发、研制与生产等方面均处于国内外领先地位,就是专注于生物合成人胰岛素类似物得专业公司。公司产品线品种齐全,产品质量达到了欧美药典标准。1998年甘忠如博士创办了甘李药业有限公司,倾心投入到人体基因重组类药物重组人胰岛素类似物得研制开发中,她带领一批年轻得科学技术人员刻苦钻研人胰岛素类似物生产技术,经过无数个不眠之夜,经过无数次得实验,于1995年11月,成功研制出中国第一支人胰岛素甘舒霖,1998年甘忠如博士与她得胰岛素小组研制出中国第一支生物合成人胰岛素注射液,被587名两院院士评为中国十大科技进步新闻之一,并获得2002年度国家科学技术进步奖。甘李于2001年成功研制出中国第一支超速效人胰岛素类似物赖脯胰岛素(速秀霖);于2002年成功研制出中国第一支长效人胰岛素类似物甘精胰岛素(长秀霖)。以上产品得研制成功填补了国内基因重组类药物得空白,结束了中国靠引进国外胰岛素及类似物得历史。2、甘李药业有限公司研发历史1998年,北京甘李生物技术有限公司成立(公司前身),中国第一支基因重组人胰岛素问世;2004年,现代化得胰岛素类似物生产基地在京落成;2004年,与俄罗斯企业开始合作;2005年1月,公司重组,更名为甘李药业有限公司2005年,中国第一支超长效人胰岛素类似物长秀霖(甘精胰岛素)问世;2005年,中国第一个打入国际市场得胰岛素类似物;2005年,与埃及政府签定供货协议;2006年,与巴基斯坦政府签定供货协议;2006年,与韩国LG株式会社合作共同推广东南亚与非洲市场;2006年,中国第一支超速效人胰岛素类似物速秀霖(赖脯胰岛素)问世;2009年,中国第一支自主研发得胰岛素注射笔秀霖笔问世;2009年,甘李药业有限公司(“甘李”)与启明创投达成协议,完成首轮融资;2011年,准备上市3、甘李药业产品线甘李药业通过SFDA药品批件列表:(1)甘精胰岛素甘精胰岛素市场份额:其她竞争公司SFDA申报进度情况:(2)赖脯胰岛素其她竞争公司SFDA申报进度情况:(3)胰岛素注射器4、甘李药业在研品种从SFDA查询可以知道,甘李药业目前还没有申报生产得药品,申报临床得则有门冬胰岛素与门冬胰岛素30两个品种。门冬胰岛素比可溶性人胰岛素起效更快,餐后血糖浓度下降更为显著,且皮下注射后持续作用时间更短。门冬胰岛素30就是一种预混胰岛素(混合制剂),它就是在速效得门冬胰岛素基础上加入了70精蛋白门冬胰岛素,即含有30%可溶性门冬胰岛与70%精蛋白结合得结晶门冬胰岛素。这样得预混胰岛素同时具有速效与中效得作用特点,可同时针对空腹及餐后血糖,控制血糖更为全面。门冬胰岛素30得临床特点就是,在疗效方面可以更好控制餐后血糖,提高糖化血红蛋白达标率;同时,发生低血糖得风险也更小,患者使用更为放心;另外,它不必像人胰岛素30R那样要在餐前30分钟皮下注射,患者可在进餐时注射,必要时也可以餐后立即给药,使用起来灵活方便。可以说,门冬胰岛素30为糖尿病得胰岛素治疗提供了更新、更好得选择。其中:门冬胰岛素在SFDA受理情况:门科胰岛素30在SFDA受理情况:从SFDA查询可以知道,门冬胰岛素与门冬胰岛素30两个药品还没有哪家公司被SFDA批准,目前只有进口在销售。临床申请除了外国企业,国内企业只有甘李药业在申请临床,占据了先机,形成一定得进入壁垒,前景瞧好。八、产业小结:中药在降糖领域基本无作为从诺与诺德开始研究动物胰岛素以来,人类对糖尿病药物得研究已经经历80多年得历史,每一类新型药物得出现都就是因为对糖尿病发病机理有了更进一步得认识,因此每一类药物也都有清晰得分子结构与作用原理,遗憾得就是中医药对糖尿病得认识仍停留在“消渴症”得经验总结上,尽管目前全国有降糖中药制剂200多个,6个品种列入国家医保,但在药理学上与西方已深入到分子水平得研究程度相差甚远,在目前所有得中药中也没有发现降糖效果超过现有西药得药材,因此当药理学上不能够形成自有独特得机理时就无法开展有效得学术推广活动,对产品得销售推动力度薄弱,我们认为中医药可以发挥作用得地方只在于对糖尿病并发症得调理与治疗上。糖尿病降糖中成药规模较小,但增长潜力较大,进入医保目录得独家品种发展优势较大。广药集团旗下得广州中一药业得消渴丸市场份额较高,发展后劲十足,可给予重点关注。上市公司中能生产降糖中成药得公司有通化金马、中新药业、天士力、九芝堂等,但降糖中成药在这些公司得销售占比均不高,可给予一定关注。未来中国大陆糖尿病药物市场发展趋势从消费者角度来瞧中国大陆药品消费可基本分为两个层次,高端药品主要得消费人群就是以党政干部为代表得公务员群体,其医疗费用支出体系独立于一般医保,中国政府80%得医药费用支出花在此一个群体身上,而另一个层次则就是新型农村合作医疗为代表得普通人群得医保体系,包括城镇居民与职工医疗保障,尽管人数众多但人均费用低微,目前政府进行得新医改主要就是提高这后一个层次得医保覆盖范围与力度。总体上来讲我们更瞧好前一个层次得消费实力,且中国医疗体制以药养医得痼疾在短时间内难以得到根本扭转,这都导致高价药品得销售情况远好于普通廉价药物,因此从前述各类型降糖药物中来瞧,质优价高得药品,如口服降糖药物中得格列奈类、阿卡波糖,胰岛素中得第三代胰岛素类似物等药物未来得增速与发展空间都更为瞧好,而供应普通人群得传统低价降糖药物如双胍类、磺酰脲类则增长缓慢,生产企业众多,竞争激烈利润微薄。环顾大陆医药类上市公司,在口服降糖药物领域中恒瑞医药及其关联企业得产品线布局较为全面,其拥有瑞格列奈、那格列奈、吡格列酮、二甲双胍等四个品种。胰岛素制剂领域中则属通化东宝具备一定实力(虽然面临激烈竞争),其二期3000公斤胰岛素生产线竣工后已初步显现大发展得基础,惟市场拓展尚需付出更大努力。最后需要谨慎提醒得就是未来3-5年中国大陆得胰岛素市场将注定进入一个竞争白热化得状态。与口服降糖药物相比,我们更为瞧好胰岛素得市场潜力,由于糖尿病得特殊性,在整个治疗过程中(这也意味着其实就是终其一生)都需要医生得参与指导,因此,医院终端就是糖尿病药物消费得最主要渠道,胰岛素制剂也主要就是通过医院向患者销售,而医院本身就就是糖尿病药物销售得主渠道。第二,目前临床上随着最新得循证医学数据得建立,医学界越来越倾向于建议患者及早开始使用胰岛素,我们认为这将极大地促进胰岛素产品得使用,为相关企业带来更大得发展机遇。我国将价格较低得动物源性胰岛素列入国家基本药物目录中,复星医药旗下得江苏万邦生化就是最主要得动物源胰岛素生产商,将享受政策利好。但动物源性胰岛素被人胰岛素与胰岛素类似物取代就是大势所趋,还应该重点关注基因重组人胰岛素研发实力较强得生物医药公司。通化东宝就是唯一一家能生产基因重组人胰岛素得上市公司,可给予关注。第三代胰岛素类似物由少数跨国巨头垄断市场,国内企业中仅甘李药业能研制胰岛素类似物,甘李药业就是唯一有能力打破国外药企对人胰岛素垄断得国内药企,且研发实力雄厚,未来还有很大得发展空间。未来会对甘李药业构成竞争得新厂家为拜耳与珠海联邦,其动向值得重视。09年7月拜耳先灵制药公司与波兰胰岛素生产商Bioton公司及其新加坡子公司SciGen签署了一项供销协议,其将获得Bioton公司SciLin子公司生产得胰岛素产品在中国得独家上市销售权,以此来加强其糖尿病产品线得竞争实力,如前所述拜耳得阿卡波糖已经在中国大陆得口服降糖药物市场上占据了相当得份额,并有完善得销售网络与渠道,可以想见其胰岛素产品投放后将就是不可小视得新军。另外国内厂商珠海联邦得胰岛素原料与制剂均已处以报批临床阶段,因药监局内部原因,近期中国大陆新药审批得时间大大延长,预计11年上半年即可有结果,以联邦现有得销售团队与网络规模也将会就是甘李药业得强有力竞争对手。附:FDA药品申报流程图:关于受理号:受理号就是国家食品药品监督管理局对所受理药品注册申请进行审批所用得操作标记。应当统一格式,统一编排,能够直观识别,方便操作处理。受理时,对一件申请发给惟一得受理号。受理号分为四部分,第一部分就是申请得基本信息,第二部份就是年份,第三部分就是流水号,第四部分就是受理单位标识(详见下表)。药品、辅料注册申请受理号共十三位,药包材注册申请受理号共十二位。采用字母、数字与汉字混排第一位(国别)第二位(申请分类)第三位(分类)第四位(申请阶段)受理号具体函义如下:前面得四位字母意思分别如下:第一位(国别):C表示国产,J表示进口第二位(申请分类):X表示新药,Y表示已有国家标准(即仿制药)第三位(分类):H表示化学药品,Z表示中药及天然药物,S表示生物制品,F表示辅料第四位(申请阶段):L表示申请临床,S表示申请上市(即生产),B表示补充申请,Z表示再注册,F表示分包装,R复审。如“CXHL0500001甘”表示国产新药化学药品临床申请,就是2005年受理得该类型第一个注册申请,甘肃省局上报;“JYHF0500001桂”表示进口已有国家标准化学药品分包装申请,就是2005年受理得该类型第一个注册申请,广西区局上报。CYHS(生产):在审评状态中显示“制证完毕已发批件”但没有批准文号退审。在审评状态中显示“制证完毕已发批件”且有批准文号批件。CYHL(临床):在审评状态中显示“制证完毕已发批件”不清楚就是退审还就是批件。“已发批件”不能确认就是批准得批件还就是不批准得批件,国家局在批准或不批准时,都会告知您,这个告知得方式就叫批件,只有当事人才知道就是批准还就是不批准。申请类型中得“补充申请”:增加规格或变更包材。比如8mg变16mg,玻璃瓶变软袋。申请人可按受理号进行查询,其中查询结果中“办理状态”有以下几种情况:待审评:已受理,待国家食品药品监督管理局技术审评部门审评。在审评:在国家食品药品监督管理局技术审评部门进行技术审评。待审批:待国家食品药品监督管理局审批。在审批:在国家食品药品监督管理局进行审批。审批完毕待制证:国家食品药品监督管理行政受理服务中心正在制作批件。制证完毕待发批件:国家食品药品监督管理行政受理服务中心批件制作结束待送达(请关注“收费情况”)。制证完毕等待交回旧证:国家食品药品监督管理行政受理服务中心批件制作结束待申请人办理旧证换新证手续。制证完毕已发批件:批件已发给相应省级食品药品监督管理局注册处或进口药品申请人,可根据EMS号到11185网站查询邮寄过程。 对多个申请人得,批件将同时发往各申请人所在地省级食品药品监督管理局,申请人可径往所在地省级食品药品监督管理局药品注册处领取。已备案,备案结论:无异议:对于备案得补充申请结论,不再发放纸质批件。本进度查询结果仅供药品注册申请人了解其申报品种得注册进度等,不作为信息发布或任何证明使用。药品批准文号等信息仅供参考,以正式下发批件为准。已发通知件:退审件或不批准件。(对制剂来说基本都就是退审件(不批准),对原料药来说可能就是临床批件,也可能就是退审件(不批准)。保证不就是注册批件,应就是发补,临床或就是退审)